Индинавира сульфат (Indinavir sulfate) - инструкция по применению, описание, фармакологическое действие, показания к применению, дозировка и способ применения, противопоказания.

Противовирусное средство, ингибитор протеазы. Активен в отношении ВИЧ-1. Ингибирует вирусную протеиназу за счет связывания со специфическими рецепторами, что препятствует образованию вирусных полипротеинов и приводит к формированию неактивных вирусных частиц.

Фармакокинетика

После приема внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ. C max в плазме крови достигается через 0.5-1.1 ч. Связывание с белками плазмы составляет 60%. Кумуляция выражена незначительно. Метаболизируется путем окисления и связывания с глюкуроновой кислотой с образованием 7 метаболитов. Менее 20% индинавира выделяется с мочой в неизмененном виде. T 1/2 составляет 1.5-2.2 ч.

Показания к применению

Заболевания, вызванные ВИЧ-1 у взрослых пациентов, получавших или не получавших ранее терапию антиретровирусными средствами (в сочетании с антиретровирусными средствами или в качестве монотерапии).

Режим дозирования

При приеме внутрь взрослым — по 600-800 мг каждые 8 ч. Доза индинавира одинакова как при монотерапии, так и при сочетанном применении с другими антиретровирусными средствами.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: боли в животе, изжога, тошнота, рвота, метеоризм, нарушение вкуса, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия.
Со стороны ЦНС: астения, повышенная утомляемость, головокружение, головная боль, гипестезия, нарушения сна.
Со стороны мочевыделительной системы: нефролитиаз, гематурия, протеинурия.
Дерматологические реакции: зуд, сухость кожи.
Со стороны свертывающей системы крови: гемолитическая анемия.
Прочие: лимфаденопатия.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к индинавиру.

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности применение возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

При недостаточности функции печени показано снижение дозы индинавира.

Применение у детей

Особые указания

В период лечения индинавира сульфатом пациентам показана адекватная водная нагрузка для того, чтобы избежать развития нефролитиаза. При недостаточности функции печени показано снижение дозы индинавира.
При возникновении бессимптомной гипербилирубинемии не требуется снижения дозы индинавира, при этом значения билирубина постепенно снижаются до нормальных.
Безопасность и эффективность применения индинавира у детей не установлена.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении индинавира с рифабутином концентрация последнего в плазме крови увеличивается.
При одновременном применении с кетоконазолом концентрация индинавира в плазме крови увеличивается.
Индинавира сульфат не применяют одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом и тиазоламом, т.к. совместное применение с ингибиторами CYP3A4 может привести к подавлению метаболизма этих препаратов и возникновению нарушений сердечного ритма.
Поскольку рифампицин является сильным индуктором изофермента CYP3A4 возможно значительное уменьшение концентрации индинавира в плазме крови (комбинация индинавира и рифампицина не рекомендуется).

Индинавир МНН

Описание действующего вещества (МНН) Индинавир..

Фармакология: Фармакологическое действие - противовирусное . Подавляет репликацию ВИЧ, в т.ч. при резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы.

Показания: ВИЧ-инфекция у больных с противопоказаниями или резистентностью к препаратам - ингибиторам обратной транскриптазы.

Противопоказания: Гиперчувствительность.

Ограничения к применению: Беременность, кормление грудью, детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не определены).

Применение при беременности и кормлении грудью: Возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия: Афтозный стоматит, хейлит, гингивит, фарингит, гингиворрагия, глоссодиния, ксеростомия, нарушение вкуса, анорексия или повышение аппетита, неприятный запах изо рта, гастрит, изжога, отрыжка, метеоризм, инфекционный гастроэнтерит, холецистит (в т.ч. калькулезный), холестатический гепатит, цирроз печени, ажитация, тревога, нервозность, депрессия, сонливость, головокружение, парестезия, периферическая полинейропатия, нарушение аккомодации, боль в глазах, орбитальный отек, тремор, артралгия, миалгии, судороги, ригидность мышц конечностей, боль в груди, сердцебиение, анемия, лимфоаденопатия, асимптоматическая гипербилирубинемия (в основном, за счет непрямого билирубина) с/без возрастания концентрации трансаминаз, кашель, нарушение дыхания, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, дизурия, учащение мочеиспускания, никтурия, протеинурия, нефролитиаз (для профилактики необходима достаточная гидратация - не менее 1,5 л жидкости в сутки), почечная колика (при появлении симптомов необходима отмена препарата на 2-3 дня и назначение соответствующей терапии - анальгетики, спазмолитические средства и др.), предменструальный синдром, инфекции мочевыводящих путей, дерматиты, в т.ч. контактный, себорейный, сухость кожи, простой и опоясывающий лишай, фолликулит и др. инфекционные поражения кожи, зуд, лихорадка, потливость, гриппоподобный синдром.

Взаимодействие: Усиливает (взаимно) эффект ингибиторов обратной транскриптазы. Увеличивает уровень в крови рифабутина, астемизола, цизаприда, триазолама, метамизола. Рифампицин индуцирует активность биотрансформационной системы цитохрома P450 печени и снижает концентрацию в крови (ускоряет метаболизм). Диданозин снижает всасывание (индинавир следует принимать за 1 ч до или после диданозина), поскольку повышает pH желудка, что затрудняет абсорбцию индинавира. Этинилэстрадиол, норэтиндрон, хинидин, флуконазол, кларитромицин увеличивают AUC.

Способ применения и дозы: Внутрь за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи с небольшим количеством воды, молока, кофе или одновременно с приемом легкой пищи (бутерброд и кофе с молоком или кукурузные хлопья с молоком и сахаром) для уменьшения вероятности возникновения диспептических явлений. Рекомендуемая доза - по 800 мг 3 раза в сутки. При комбинировании с кетоконазолом или у больных с нарушениями функции почек доза составляет по 600 мг каждые 8 ч.

Брутто-формула: C36-H47-N5-O4.H2-S-O4

Код CAS: 157810-81-6

Описание

Характеристика: Ингибитор ВИЧ-протеазы. Белый или почти белый гигроскопичный кристаллический порошок. Хорошо растворим в воде и метаноле.

Фармакологическое действие

Фармакология: Фармакологическое действие - противовирусное, ингибирующее протеазу ВИЧ. Ингибирует ВИЧ-протеазу — фермент, необходимый для протеолитического расщепления полипептидов-предшественников и образования функциональных белков вируса. Связываясь с активным участком протеазы, индинавир ингибирует ее ферментативную активность, вследствие чего предотвращает расщепление полипротеинов вируса, что приводит к образованию незрелых вирусных частиц, неспособных инфицировать другие клетки.

Оценка антиретровирусной активности индинавира in vitro показала, что в концентрациях от 25 до 100 нМ он на 95% ингибирует репликацию ВИЧ-1 в культурах клеток лимфоидного и моноцитарного ряда и в культуре лимфоцитов, инфицированных лабораторными штаммами или первичными клиническими изолятами ВИЧ-1, в т.ч. изолятами, устойчивыми к нуклеозидным и ненуклеозидным ингибиторам ВИЧ-1 обратной транскриптазы. В экспериментах на культуре клеток проявлялась синергичная антиретровирусная активность в отношении ВИЧ-1 в комбинации с ингибиторами обратной транскриптазы (зидовудин, диданозин). Взаимосвязь между чувствительностью ВИЧ-1 к индинавиру in vitro и подавлением репликации вируса в организме человека не установлена.

От некоторых больных получены изоляты ВИЧ-1 с пониженной чувствительностью к индинавиру. Вирусная резистентность коррелирует с накоплением мутаций в вирусном геноме, приводящих к экспрессии замещенных аминокислотных остатков в ферменте (вирусной протеазе). Идентифицировано по крайней мере 11 положений аминокислотных остатков в этом ферменте, замещение в которых сопровождается развитием резистентности. Причем устойчивость к ингибитору опосредована не одиночным, а множественными и разнообразными замещениями. В целом более высокий уровень резистентности является результатом коэкспрессии большего числа замещений в 11 идентифицированных положениях.

Отмечена перекрестная устойчивость различной степени выраженности между индинавиром и другими ингибиторами ВИЧ-1 протеазы. В исследованиях с использованием ритонавира, саквинавира и ампренавира выраженность и спектр перекрестной устойчивости варьировали. Показано, что степень перекрестной резистентности увеличивается по мере накопления замещений аминокислотных остатков, ассоциируемых с резистентностью. Исследование 29 изолятов от больных, леченных индинавиром, показало, что все они были резистенты к ритонавиру. Среди индинавир-резистентных ВИЧ-1 изолятов 63% были резистентны к саквинавиру и 81% — к ампренавиру.

После приема внутрь (натощак) быстро всасывается из ЖКТ. Время достижения C_max составляет 0,8±0,3 ч (n=11). В диапазоне доз 200-1000 мг концентрация индинавира в плазме повышается не пропорционально дозе. Прием вместе с высококалорийной пищей, богатой жирами и белками, приводил к снижению абсорбции, при этом AUC и C_max уменьшались примерно на 80% (n=10). Прием легкой пищи (например, подсушенные тосты с желе, яблочный сок, кофе с обезжиренным молоком и сахаром, кукурузные хлопья) практически не вызывал изменения абсорбции. Связывание с белками плазмы крови составляет 60%.

После перорального приема здоровыми добровольцами меченого углеродом (^14С) индинавира в дозе 400 мг 83±1% общей радиоактивности обнаруживалось в фекалиях (n=4), 19±3% — в моче (n=6), из них в неизмененном виде — 19,1% и 9,4%, соответственно. Было идентифицировано 7 метаболитов: один конъюгат с глюкуроновой кислотой и 6 продуктов окисления. В исследованиях in vitro на микросомах печени показано, что главным изоферментом цитохрома Р450, участвующим в окислительном метаболизме индинавира, является CYP3A4. Менее 20% индинавира выводится с мочой в неизмененном виде. Средняя почечная экскреция неизмененного вещества составляет 10,4±4,9% (n=10) и 12,0±4,9% (n=10) после приема однократной дозы 700 мг и 1000 мг, соответственно. Т_1/2 составляет 1,8±0,4 ч (n=10). При приеме многократных доз по 800 мг каждые 8 ч значимой кумуляции не наблюдается.

Проникновение индинавира через плацентарный барьер значительно у крыс и собак, но невелико у кроликов. Индинавир интенсивно выделяется в молоко лактирующих крыс.

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью и клинически установленным циррозом печени отмечалось снижение метаболизма индинавира, проявлявшееся в повышении AUC примерно на 60% после приема однократной дозы 400 мг (n=12), повышении T_1/2 до 2,8±0,5 ч. Фармакокинетика индинавира у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика индинавира у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.

Пол. Клинически значимых различий между фармакокинетическими параметрами (в т.ч. AUC, C_max) в зависимости от пола не выявлено.

Раса. Фармакокинетические параметры индинавира у 42 представителей европеоидной расы (26 ВИЧ-позитивных) и 16 представителей негроидной расы (4 ВИЧ-позитивных) были сравнимы.

В двух клинических испытаниях индинавира в комбинации с антиретровирусными средствами продолжительностью примерно 1 год продемонстрировано снижение риска СПИД-ассоциированных заболеваний или смерти, а также длительная супрессия вирусной РНК.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Оценка канцерогенности индинавира проводилась в исследованиях на мышах и крысах. Не было отмечено увеличения частоты возникновения опухолей у мышей. При наивысших тестируемых дозах у крыс (640 мг/кг/сут) было отмечено статистически значимое увеличение частоты возникновения опухолей щитовидной железы у самцов крыс. Не выявлено мутагенноcти или генотоксичности в ряде тестов in vitro и in vivo, влияния на скрещиваемость, фертильность, эмбриональное выживание потомков у крыс при использовании доз, обеспечивающих системное воздействие, сравнимое или немного большее, чем при использовании терапевтических доз у человека.

Беременность. Изучение токсичности индинавира проводилось у кроликов, собак и крыс при использовании доз, обеспечивающих системное воздействие, сравнимое или незначительно большее, чем у человека. Не было обнаружено внешних или висцеральных нарушений, изменений скелета у кроликов и собак. У крыс выявлено повышение (по сравнению с контролем) частоты образования избыточных ребер (при воздействии равном или меньшем, чем у человека) и шейных ребер (при воздействии сравнимом или большем, чем у человека). Не обнаружено влияния индинавира на эмбрио/фетальное выживание или рост плода у всех трех видов.

Введение индинавира новорожденным обезьянам-резусам (в дозах до 160 мг/кг 2 раза в сутки) вызывало усиление транзиторной физиологической гипербилирубинемии (уровни билирубина в сыворотке примерно в 4 раза превышали контрольные). Введение индинавира обезьянам (в тех же дозах) в матку в III триместре беременности не вызывало таких изменений у новорожденных. При дозах 40, 80 или 160 мг/кг 2 раза в сутки у обезьян уровни индинавира в крови плода составляли примерно 1-2% от уровней в материнском организме.

Показания к применению

Применение: По данным Physicians Desk Reference (2003), индинавира сульфат в комбинации с антиретровирусными средствами показан для лечения ВИЧ-инфекции.

Противопоказания

Противопоказания: Гиперчувствительность; нельзя назначать одновременно с терфенадином, цизапридом, астемизолом, триазоламом, мидазоламом или препаратами на основе экстрактов спорыньи (ингибирование индинавиром изофермента CYP3A4 может привести к повышению концентраций этих ЛС в крови, что может вызывать тяжелые или угрожающие жизни реакции).

Ограничения к применению: Беременность, кормление грудью, детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не определены).

Применение при беременности и кормлении грудью: При беременности возможно, только если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводили).

Способность индинавира экскретироваться в молоко кормящих женщин не определена. В экспериментальных исследованиях показано, что индинавир проникает в грудное молоко у лактирующих крыс. На время лечения следует прекратить кормление грудью (в связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании).

Неизвестно, усиливает ли индинавир, принимаемый матерью в перинатальный период, физиологическую гипербилирубинемию у новорожденных.

Данные постмаркетинговых исследований

Организм в целом: перераспределение/накопление жира в области затылка, грудной клетки, живота и забрюшинной области.

Сердечно-сосудистая система и кровь: сердечно-сосудистые заболевания, в т.ч. инфаркт миокарда, стенокардия, цереброваскулярные нарушения, повышение частоты спонтанных кровотечений у больных гемофилией, острая гемолитическая анемия (см. «Меры предосторожности»).

Желудочно-кишечный тракт: нарушение функции печени, гепатит, печеночная недостаточность (см. «Меры предосторожности»), панкреатит, вздутие живота, желтуха, диспепсия.

Аллергические реакции: анафилактоидные реакции, крапивница, васкулит.

Нервная система и органы чувств: оральная парестезия, депрессия.

Кожа и ее придатки: сыпь, в т.ч. многоформная эритема и синдром Стивенса — Джонсона, гиперпигментация, алопеция, врастание ногтей пальцев стоп и/или паронихия, зуд.

Мочеполовая система: нефролитиаз, в т.ч. с нарушением функции почек, включая острую почечную недостаточность (см. «Меры предосторожности»), пиелонефрит с бактериемией или без нее, кристаллурия; интерстициальный нефрит, иногда с отложением кристаллов индинавира; у некоторых пациентов интерстициальный нефрит не прекращался после окончания приема индинавира сульфата; лейкоцитурия, дизурия.

Прочие: впервые выявленный сахарный диабет, обострение имеющегося сахарного диабета, гипергликемия (см. «Меры предосторожности»), артралгия, повышение триглицеридов сыворотки, повышение холестерина сыворотки.

Взаимодействие: Не следует назначать одновременно с терфенадином, цизапридом, астемизолом, триазоламом, мидазоламом или препаратами на основе экстрактов спорыньи (ингибирование индинавиром CYP3A4 ферментной системы цитохрома Р450 может привести к повышению концентраций этих ЛС в крови и к развитию тяжелых или угрожающих жизни реакций).

Рифампицин является мощным индуктором изофермента CYP3А4 и заметно снижает концентрацию индинавира в плазме (не следует назначать одновременно).

Взаимодействие индинавира с препаратами, которые являются менее мощными индукторами CYP3A4, чем рифампицин, например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин и дексаметазон не изучали; при совместном приеме следует соблюдать осторожность (возможно понижение концентрации индинавира в плазме).

Препараты, содержащие экстракт зверобоя, снижают плазменный уровень индинавира (возможно снижение эффективности лечения).

Одновременное назначение рифабутина и индинавира сопровождается увеличением концентрации рифабутина и снижением концентрации индинавира в плазме (необходимо снижение дозы рифабутина и повышение дозы индинавира).

В связи с увеличением концентрации в плазме индинавира, при одновременном назначении индинавира и кетоконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы индинавира.

Итраконазол является ингибитором CYPЗА4, что повышает концентрации индинавира в плазме (при одновременном назначении требуется снижение дозы индинавира).

При одновременном назначении индинавира и эфавиренза в связи с ферментной индукцией понижается концентрация индинавира в плазме крови (необходимо увеличение дозы индинавира).

По результатам одного опубликованного исследования, у ВИЧ-инфицированных мужчин (n=6) совместное применение индинавира и силденафила цитрата приводило к взаимному повышению концентрации индинавира (в т.ч. AUC в интервале 0-8 ч после приема — на 11%, C_max — на 48%) и силденафила (AUC повышалось на 340%) в крови (следует соблюдать особую осторожность ввиду повышения риска развития неблагоприятных эффектов силденафила).

Одновременное применение индинавира сульфата с ловастатином или симвастатином не рекомендуется. Следует соблюдать осторожность при приеме ингибиторов протеаз (включая индинавира сульфат) одновременно и с другими ингибиторами ГМГ-КoA-редуктазы, метаболизирующимися при участии CYP3A4 (например, аторвастатин кальций или церивастатин натрия), т.к. при таком сочетании лекарственных средств может увеличиваться риск миопатии, включая рабдомиолиз.

В исследованиях не наблюдалось клинически значимых взаимодействий со следующими лекарствами: зидовудин, зидовудин/ламивудин, триметоприм/сульфаметоксазол, флуконазол, изониазид, кларитромицин, метадон, циметидин, хинидин, норэтистерон/этинилэстрадиол-содержащий контрацептив.

Передозировка: Имеется более 60 сообщений об острой или хронической передозировке у человека (в т.ч. при приеме доз до 23 раз превышающих рекомендуемую суточную дозу 2,4 г). В большинстве случаев наблюдались почечные симптомы (нефролитиаз, боль в боку, гематурия) и желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота, диарея).

Неизвестно, эффективен ли перитонеальный или гемодиализ.

Дозировка и способ применения

Способ применения и дозы: Внутрь, за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи с небольшим количеством воды или др. жидкости (обезжиренное молоко, сок, кофе, чай) или одновременно с приемом легкой пищи (кукурузные хлопья с обезжиренным молоком и сахаром и др.). Рекомендуемая доза — 2,4 г/сут (по 800 мг каждые 8 ч).

Меры предосторожности: При терапии индинавиром развивается нефролитиаз. В некоторых случаях нефролитиаз сопровождается нарушением функции почек или острой почечной недостаточностью, пиелонефритом с бактериемией или без нее. При появлении признаков или симптомов нефролитиаза, включая боль в боку с гематурией (в т.ч. микрогематурия) или без нее, следует рассмотреть возможность временной приостановки (например, на 1-3 дня) или прекращения терапии. Всем пациентам во время лечения рекомендуется достаточная гидратация (не менее 1,5 л жидкости в сутки).

Во время постмаркетинговых наблюдений у больных, леченных индинавиром, были отмечены редкие случаи интерстициального нефрита с медуллярной кальцификацией и кортикальной атрофией, наблюдавшиеся у пациентов с тяжелой асимптоматической лейкоцитурией (более 100 клеток/поле зрения). Пациенты с тяжелой асимптоматической лейкоцитурией нуждаются в дальнейшем обследовании.

Имеются сообщения о развитии острой гемолитической анемии, в т.ч. с летальным исходом (после подтверждения диагноза следует начать мероприятия по лечению гемолитической анемии, в число которых может входить и отмена препарата).

Сообщалось о случаях развития во время лечения индинавира сульфатом гепатита, сопровождавшегося печеночной недостаточностью и смертью. Однако у большинства этих пациентов имелись и другие заболевания и/или они получали одновременно и другое лечение, поэтому причинная связь между приемом индинавира сульфата и этими явлениями не установлена.

Имеются сообщения, полученные в постмаркетинговых исследованиях, о первичном выявлении сахарного диабета или гипергликемии, а также об обострении имеющегося сахарного диабета у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших лечение ингибиторами протеаз. Некоторым больным для коррекции этих нарушений требовалось назначение или коррекция доз инсулина или пероральных гипогликемических средств. В некоторых случаях развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых больных после отмены ингибитора протеазы гипергликемия сохранялась. Частота и причинная связь между этими явлениями и терапией ингибитором протеазы не установлена.

Имеются сообщения о спонтанных кровотечениях у больных гемофилией А и В, получающих лечение ингибиторами протеаз. У некоторых больных потребовалось дополнительное введение фактора VIII. Во многих из этих случаев лечение ингибиторами протеаз было продолжено или возобновлено. Причинная связь между лечением ингибитором протеаз и подобными эпизодами не установлена.

У больных с печеночной недостаточностью, обусловленной циррозом, дозировка должна быть уменьшена в связи со сниженным метаболизмом индинавира сульфата.

При необходимости совместного применения индинавира и диданозина следует принимать их на пустой желудок с интервалом не менее 1 ч, т.к. для оптимального всасывания индинавира требуется нормальная (кислая) среда в желудке, а при приеме диданозина pH в желудке повышается.

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Индинавир

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

Характеристика вещества Индинавир

Ингибитор ВИЧ-протеазы. Белый или почти белый гигроскопичный кристаллический порошок. Хорошо растворим в воде и метаноле.

Фармакология

Ингибирует ВИЧ-протеазу — фермент, необходимый для протеолитического расщепления полипептидов-предшественников и образования функциональных белков вируса. Связываясь с активным участком протеазы, индинавир ингибирует ее ферментативную активность, вследствие чего предотвращает расщепление полипротеинов вируса, что приводит к образованию незрелых вирусных частиц, неспособных инфицировать другие клетки.

Оценка антиретровирусной активности индинавира in vitro показала, что в концентрациях от 25 до 100 нМ он на 95% ингибирует репликацию ВИЧ−1 в культурах клеток лимфоидного и моноцитарного ряда и в культуре лимфоцитов, инфицированных лабораторными штаммами или первичными клиническими изолятами ВИЧ−1, в т.ч. изолятами, устойчивыми к нуклеозидным и ненуклеозидным ингибиторам ВИЧ−1 обратной транскриптазы. В экспериментах на культуре клеток проявлялась синергичная антиретровирусная активность в отношении ВИЧ−1 в комбинации с ингибиторами обратной транскриптазы (зидовудин, диданозин). Взаимосвязь между чувствительностью ВИЧ−1 к индинавиру in vitro и подавлением репликации вируса в организме человека не установлена.

От некоторых больных получены изоляты ВИЧ−1 с пониженной чувствительностью к индинавиру. Вирусная резистентность коррелирует с накоплением мутаций в вирусном геноме, приводящих к экспрессии замещенных аминокислотных остатков в ферменте (вирусной протеазе). Идентифицировано по крайней мере 11 положений аминокислотных остатков в этом ферменте, замещение в которых сопровождается развитием резистентности. Причем устойчивость к ингибитору опосредована не одиночным, а множественными и разнообразными замещениями. В целом более высокий уровень резистентности является результатом коэкспрессии большего числа замещений в 11 идентифицированных положениях.

Отмечена перекрестная устойчивость различной степени выраженности между индинавиром и другими ингибиторами ВИЧ−1 протеазы. В исследованиях с использованием ритонавира, саквинавира и ампренавира выраженность и спектр перекрестной устойчивости варьировали. Показано, что степень перекрестной резистентности увеличивается по мере накопления замещений аминокислотных остатков, ассоциируемых с резистентностью. Исследование 29 изолятов от больных, леченных индинавиром, показало, что все они были резистенты к ритонавиру. Среди индинавиррезистентных ВИЧ−1 изолятов 63% были резистентны к саквинавиру и 81% — к ампренавиру.

После приема внутрь (натощак) быстро всасывается из ЖКТ . Время достижения C max составляет 0,8±0,3 ч (n=11). В диапазоне доз 200-1000 мг концентрация индинавира в плазме повышается не пропорционально дозе. Прием вместе с высококалорийной пищей, богатой жирами и белками, приводил к снижению абсорбции, при этом AUC и C max уменьшались примерно на 80% (n=10). Прием легкой пищи (например, подсушенные тосты с желе, яблочный сок, кофе с обезжиренным молоком и сахаром, кукурузные хлопья) практически не вызывал изменения абсорбции. Связывание с белками плазмы крови составляет 60%.

После перорального приема здоровыми добровольцами меченого углеродом (14 С) индинавира в дозе 400 мг 83±1% общей радиоактивности обнаруживалось в фекалиях (n=4), 19±3% — в моче (n=6), из них в неизмененном виде — 19,1% и 9,4%, соответственно. Было идентифицировано 7 метаболитов: один конъюгат с глюкуроновой кислотой и 6 продуктов окисления. В исследованиях in vitro на микросомах печени показано, что главным изоферментом цитохрома Р450, участвующим в окислительном метаболизме индинавира, является CYP3A4 . Менее 20% индинавира выводится с мочой в неизмененном виде. Средняя почечная экскреция неизмененного вещества составляет 10,4±4,9% (n=10) и 12,0±4,9% (n=10) после приема однократной дозы 700 мг и 1000 мг, соответственно. Т 1/2 составляет 1,8±0,4 ч (n=10). При приеме многократных доз по 800 мг каждые 8 ч значимой кумуляции не наблюдается.

Проникновение индинавира через плацентарный барьер значительно у крыс и собак, но невелико у кроликов. Индинавир интенсивно выделяется в молоко лактирующих крыс.

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью и клинически установленным циррозом печени отмечалось снижение метаболизма индинавира, проявлявшееся в повышении AUC примерно на 60% после приема однократной дозы 400 мг (n=12), повышении T 1/2 до 2,8±0,5 ч. Фармакокинетика индинавира у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика индинавира у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.

Пол. Клинически значимых различий между фармакокинетическими параметрами (в т.ч. AUC , C max ) в зависимости от пола не выявлено.

Раса. Фармакокинетические параметры индинавира у 42 представителей европеоидной расы (26 ВИЧ-позитивных) и 16 представителей негроидной расы (4 ВИЧ-позитивных) были сравнимы.

В двух клинических испытаниях индинавира в комбинации с антиретровирусными средствами продолжительностью примерно 1 год продемонстрировано снижение риска СПИД-ассоциированных заболеваний или смерти, а также длительная супрессия вирусной РНК .

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Оценка канцерогенности индинавира проводилась в исследованиях на мышах и крысах. Не было отмечено увеличения частоты возникновения опухолей у мышей. При наивысших тестируемых дозах у крыс (640 мг/кг/сут) было отмечено статистически значимое увеличение частоты возникновения опухолей щитовидной железы у самцов крыс. Не выявлено мутагенноcти или генотоксичности в ряде тестов in vitro и in vivo , влияния на скрещиваемость, фертильность, эмбриональное выживание потомков у крыс при использовании доз, обеспечивающих системное воздействие, сравнимое или немного большее, чем при использовании терапевтических доз у человека.

Беременность. Изучение токсичности индинавира проводилось у кроликов, собак и крыс при использовании доз, обеспечивающих системное воздействие, сравнимое или незначительно большее, чем у человека. Не было обнаружено внешних или висцеральных нарушений, изменений скелета у кроликов и собак. У крыс выявлено повышение (по сравнению с контролем) частоты образования избыточных ребер (при воздействии равном или меньшем, чем у человека) и шейных ребер (при воздействии сравнимом или большем, чем у человека). Не обнаружено влияния индинавира на эмбрио/фетальное выживание или рост плода у всех трех видов.

Введение индинавира новорожденным обезьянам-резусам (в дозах до 160 мг/кг 2 раза в сутки) вызывало усиление транзиторной физиологической гипербилирубинемии (уровни билирубина в сыворотке примерно в 4 раза превышали контрольные). Введение индинавира обезьянам (в тех же дозах) в матку в III триместре беременности не вызывало таких изменений у новорожденных. При дозах 40, 80 или 160 мг/кг 2 раза в сутки у обезьян уровни индинавира в крови плода составляли примерно 1-2% от уровней в материнском организме.

Применение вещества Индинавир

По данным Physicians Desk Reference (2003) , индинавира сульфат в комбинации с антиретровирусными средствами показан для лечения ВИЧ-инфекции.

Противопоказания

Гиперчувствительность; нельзя назначать одновременно с терфенадином, цизапридом, астемизолом, триазоламом, мидазоламом или препаратами на основе экстрактов спорыньи (ингибирование индинавиром изофермента CYP3A4 может привести к повышению концентраций этих ЛС в крови, что может вызывать тяжелые или угрожающие жизни реакции).

Ограничения к применению

Беременность, кормление грудью, детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не определены).

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности возможно, только если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводили).

Способность индинавира экскретироваться в молоко кормящих женщин не определена. В экспериментальных исследованиях показано, что индинавир проникает в грудное молоко у лактирующих крыс. На время лечения следует прекратить кормление грудью (в связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании).

Неизвестно, усиливает ли индинавир, принимаемый матерью в перинатальный период, физиологическую гипербилирубинемию у новорожденных.

Побочные действия вещества Индинавир

Побочные эффекты, связанные с приемом индинавира сульфата и наблюдавшиеся более чем у 2% пациентов (по результатам двойного слепого, мультицентрового, рандомизированного, оконченного испытания, проведенного в Бразилии — Study 028), представлены в таблице 1.

Таблица 1

Клинически выраженные побочные эффекты средней или тяжелой степени выраженности, встречавшиеся у ≥2% пациентов (Study 028)

В ходе ряда клинических испытаний примерно у 12,4% (301/2429) пациентов, получавших индинавира сульфат в рекомендуемых дозах, был отмечен нефролитиаз, в т.ч. боль в боку с гематурией (включая микрогематурию) или без нее (в диапазоне от 4,7% до 34,4% в различных исследованиях); средний срок клинических испытаний составлял 47 нед (в диапазоне от 1 дня до 242 нед , 2238 пациентов завершили исследование). В ходе клинических испытаний во время двойной слепой фазы при развитии нефролитиаза на фоне лечения индинавира сульфатом у 2,8% (7/246) пациентов развился гидронефроз, у 4,5% (11/246) — установлен стент. После острых приступов у 4,9% (12/246) пациентов лечение было отменено.

При лечении индинавира сульфатом наблюдались случаи бессимптомной гипербилирубинемии (общий билирубин ≥2,5 мг/дл), которая проявлялась главным образом повышением непрямого билирубина (примерно 14%) и менее чем в 1% случаев сопровождалась повышением АЛТ или АСТ .

Гипербилирубинемия и нефролитиаз встречались с большей частотой при приеме доз, превышающих 2,4 г/сут (по сравнению с приемом доз ≤2,4 г/сут).

Некоторые лабораторные параметры представлены в таблице 2.

Таблица 2

Данные некоторых лабораторных анализов тяжелой и угрожающей жизни степени выраженности (Study 028)

* ВГН - верхняя граница нормы

Данные постмаркетинговых исследований

Организм в целом: перераспределение/накопление жира в области затылка, грудной клетки, живота и забрюшинной области.

Сердечно-сосудистая система и кровь: сердечно-сосудистые заболевания, в т.ч. инфаркт миокарда, стенокардия, цереброваскулярные нарушения, повышение частоты спонтанных кровотечений у больных гемофилией, острая гемолитическая анемия (см. «Меры предосторожности»).

Желудочно-кишечный тракт: нарушение функции печени, гепатит, печеночная недостаточность (см. «Меры предосторожности»), панкреатит, вздутие живота, желтуха, диспепсия.

Аллергические реакции: анафилактоидные реакции, крапивница, васкулит.

Нервная система и органы чувств: оральная парестезия, депрессия.

Кожа и ее придатки: сыпь, в т.ч. многоформная эритема и синдром Стивенса — Джонсона, гиперпигментация, алопеция, врастание ногтей пальцев стоп и/или паронихия, зуд.

Мочеполовая система: нефролитиаз, в т.ч. с нарушением функции почек, включая острую почечную недостаточность (см. «Меры предосторожности»), пиелонефрит с бактериемией или без нее, кристаллурия; интерстициальный нефрит, иногда с отложением кристаллов индинавира; у некоторых пациентов интерстициальный нефрит не прекращался после окончания приема индинавира сульфата; лейкоцитурия, дизурия.

Прочие: впервые выявленный сахарный диабет, обострение имеющегося сахарного диабета, гипергликемия (см. «Меры предосторожности»), артралгия, повышение триглицеридов сыворотки, повышение холестерина сыворотки.

Взаимодействие

Не следует назначать одновременно с терфенадином, цизапридом, астемизолом, триазоламом, мидазоламом или препаратами на основе экстрактов спорыньи (ингибирование индинавиром CYP3A4 ферментной системы цитохрома Р450 может привести к повышению концентраций этих ЛС в крови и к развитию тяжелых или угрожающих жизни реакций).

Рифампицин является мощным индуктором изофермента CYP3А 4 и заметно снижает концентрацию индинавира в плазме (не следует назначать одновременно).

Взаимодействие индинавира с препаратами, которые являются менее мощными индукторами CYP3A4 , чем рифампицин, например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин и дексаметазон не изучали; при совместном приеме следует соблюдать осторожность (возможно понижение концентрации индинавира в плазме).

Препараты, содержащие экстракт зверобоя, снижают плазменный уровень индинавира (возможно снижение эффективности лечения).

Одновременное назначение рифабутина и индинавира сопровождается увеличением концентрации рифабутина и снижением концентрации индинавира в плазме (необходимо снижение дозы рифабутина и повышение дозы индинавира).

В связи с увеличением концентрации в плазме индинавира, при одновременном назначении индинавира и кетоконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы индинавира.

Итраконазол является ингибитором CYPЗА4, что повышает концентрации индинавира в плазме (при одновременном назначении требуется снижение дозы индинавира).

При одновременном назначении индинавира и эфавиренза в связи с ферментной индукцией понижается концентрация индинавира в плазме крови (необходимо увеличение дозы индинавира).

По результатам одного опубликованного исследования, у ВИЧ-инфицированных мужчин (n=6) совместное применение индинавира и силденафила цитрата приводило к взаимному повышению концентрации индинавира (в т.ч. AUC в интервале 0-8 ч после приема — на 11%, C max — на 48%) и силденафила (AUC повышалось на 340%) в крови (следует соблюдать особую осторожность ввиду повышения риска развития неблагоприятных эффектов силденафила).

Одновременное применение индинавира сульфата с ловастатином или симвастатином не рекомендуется. Следует соблюдать осторожность при приеме ингибиторов протеаз (включая индинавира сульфат) одновременно и с другими ингибиторами ГМГ-КoA-редуктазы, метаболизирующимися при участии CYP3A4 (например, аторвастатин кальций или церивастатин натрия), т.к. при таком сочетании лекарственных средств может увеличиваться риск миопатии, включая рабдомиолиз.

В исследованиях не наблюдалось клинически значимых взаимодействий со следующими лекарствами: зидовудин, зидовудин/ламивудин, триметоприм/сульфаметоксазол, флуконазол, изониазид, кларитромицин, метадон, циметидин, хинидин, норэтистерон/этинилэстрадиолсодержащий контрацептив.

Передозировка

Имеется более 60 сообщений об острой или хронической передозировке у человека (в т.ч. при приеме доз до 23 раз превышающих рекомендуемую суточную дозу 2,4 г). В большинстве случаев наблюдались почечные симптомы (нефролитиаз, боль в боку, гематурия) и желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота, диарея).

Неизвестно, эффективен ли перитонеальный или гемодиализ.

Пути введения

Внутрь.

Меры предосторожности вещества Индинавир

При терапии индинавиром развивается нефролитиаз. В некоторых случаях нефролитиаз сопровождается нарушением функции почек или острой почечной недостаточностью, пиелонефритом с бактериемией или без нее. При появлении признаков или симптомов нефролитиаза, включая боль в боку с гематурией (в т.ч. микрогематурия) или без нее, следует рассмотреть возможность временной приостановки (например, на 1-3 дня) или прекращения терапии. Всем пациентам во время лечения рекомендуется достаточная гидратация (не менее 1,5 л жидкости в сутки).

Во время постмаркетинговых наблюдений у больных, леченных индинавиром, были отмечены редкие случаи интерстициального нефрита с медуллярной кальцификацией и кортикальной атрофией, наблюдавшиеся у пациентов с тяжелой асимптоматической лейкоцитурией (более 100 клеток/поле зрения). Пациенты с тяжелой асимптоматической лейкоцитурией нуждаются в дальнейшем обследовании.

Имеются сообщения о развитии острой гемолитической анемии, в т.ч. с летальным исходом (после подтверждения диагноза следует начать мероприятия по лечению гемолитической анемии, в число которых может входить и отмена препарата).

Сообщалось о случаях развития во время лечения индинавира сульфатом гепатита, сопровождавшегося печеночной недостаточностью и смертью. Однако у большинства этих пациентов имелись и другие заболевания и/или они получали одновременно и другое лечение, поэтому причинная связь между приемом индинавира сульфата и этими явлениями не установлена.

Имеются сообщения, полученные в постмаркетинговых исследованиях, о первичном выявлении сахарного диабета или гипергликемии, а также об обострении имеющегося сахарного диабета у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших лечение ингибиторами протеаз. Некоторым больным для коррекции этих нарушений требовалось назначение или коррекция доз инсулина или пероральных гипогликемических средств. В некоторых случаях развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых больных после отмены ингибитора протеазы гипергликемия сохранялась. Частота и причинная связь между этими явлениями и терапией ингибитором протеазы не установлена.

Имеются сообщения о спонтанных кровотечениях у больных гемофилией А и В, получающих лечение ингибиторами протеаз. У некоторых больных потребовалось дополнительное введение фактора VIII. Во многих из этих случаев лечение ингибиторами протеаз было продолжено или возобновлено. Причинная связь между лечением ингибитором протеаз и подобными эпизодами не установлена.

У больных с печеночной недостаточностью, обусловленной циррозом, дозировка должна быть уменьшена в связи со сниженным метаболизмом индинавира сульфата.

При необходимости совместного применения индинавира и диданозина следует принимать их на пустой желудок с интервалом не менее 1 ч, т.к. для оптимального всасывания индинавира требуется нормальная (кислая) среда в желудке, а при приеме диданозина pH в желудке повышается.

Противовирусное средство, специфический ингибитор протеазы; активен в отношении ВИЧ-1. Применение индинавира способствует снижению клинических проявлений СПИДа и уровня смертности, увеличению общей выживаемости, длительному снижению содержания вирусной РНК в сыворотке крови, длительному повышению содержания CD4-клеток.

Показания к применению препарата Индинавир

Лечение взрослых пациентов с ВИЧ-1-инфекцией.

Применение препарата Индинавир

Рекомендуемая доза составляет 800 мг каждые 8 ч. Лечение начинают с оптимальной рекомендуемой дозы 2,4 г/сут. Доза одинакова как при монотерапии индинавиром, так и при сочетанном назначении с другими антиретровирусными средствами (например нуклеозидными или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы); в качестве монотерапии, если лечение нуклеозидными или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы не является клинически целесообразным.
Для оптимальной абсорбции из пищеварительного тракта индинавир следует принимать за 1 ч до или через 2 ч после еды (но не во время приема пищи).
Для обеспечения адекватной гидратации во время лечения пациенту рекомендуется в течение 24 ч выпивать не менее 1,5 л жидкости.
При одновременном применении рифамбутина следует вдвое по сравнению с рекомендуемой снизить дозу последнего и повысить дозу индинавира до 1 г каждые 8 ч.
При одновременном применении кетоконазола рекомендуется снижение дозы индинавира до 600 мг каждые 8 ч.
При одновременном применении итраконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки дозу индинавира рекомендуется снизить до 600 мг каждые 8 ч.
При одновременном применении делавирдина в дозе 400 мг 3 раза в сутки следует рассмотреть возможность снижения дозы индинавира до 600 мг каждые 8 ч.
При одновременном применении ифавиренца рекомендуется повысить дозу индинавира до 1000 мг каждые 8 ч.
У пациентов со слабой и умеренной печеночной недостаточностью вследствие цирроза доза индинавира должна быть снижена до 600 мг каждые 8 ч.
В дополнение к адекватной гидратации пациентам с нефролитиазом может быть рекомендовано временное прекращение терапии (например на 1-3 дня) или ее отмена во время приступа почечной колики.

Противопоказания к применению препарата Индинавир

Повышенная чувствительность к индинавиру.

Побочные эффекты препарата Индинавир

В клинических исследованиях побочные реакции, отмечавшиеся как возможно, вероятно или определенно обусловленные применением индинавира, у 5% пациентов, принимающих только индинавир, независимо от тяжести их проявлений, включали: астению/утомляемость, боль в области живота, отрыжку кислым, диарею, ощущение сухости во рту, диспепсию, метеоризм, тошноту, рвоту, лимфаденопатию, головокружение , головную боль , гипестезию (снижение поверхностной чувствительности), бессонницу, сухость кожи, зуд, сыпь и изменение вкусовых ощущений. Многие из побочных реакций могли быть обусловлены спецификой заболевания и часто наблюдались до начала лечения.
У пациентов, получавших индинавир в ходе клинических испытаний, приблизительно в 4% случаев отмечался нефролитиаз, проявлявшийся болью в поясничной области с гематурией или без гематурии (включая микрогематурию). Эти состояния были оценены как обусловленные дисфункцией почек и устранены путем гидратации и временным прекращением терапии (на 1-3 дня). По причине острых приступов у 9,2% пациентов терапия индинавиром была отменена.
При широком клиническом применении индинавира отмечены следующие дополнительные побочные эффекты (независимо от причинно-следственной связи): вздутие живота, увеличение подкожной жировой клетчатки в области затылка, брюшной полости, забрюшинного пространства; со стороны пищеварительного тракта — нарушение функции печени, гепатит, включая редкие случаи печеночной недостаточности (см. ); со стороны системы крови — увеличение числа спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией (см. ), острая гемолитическая анемия; со стороны эндокринной системы — впервые выявленный сахарный диабет или гипергликемия, декомпенсация сахарного диабета (см. ); реакции гиперчувствительности — анафилактические реакции, кожная сыпь, включающая множественную эритему и синдром Стивенса — Джонсона, крапивница; гиперпигментация, алопеция; со стороны мочеполовой системы — нефролитиаз, обычно без нарушения функции почек, однако описаны случаи нефролитиаза с нарушением функции почек, включая ОПН (см. ), кристаллурия , интерстициальный нефрит.
Влияние на результаты лабораторных исследований — к наиболее часто отмечаемым изменениям результатов лабораторных исследований (5% случаев), которые исследователи оценивают как возможно, вероятно или определенно обусловленные применением индинавира, в группе пациентов, принимавших только его, относились изменения активности АлАТ и АсАТ, уровня общего и непрямого билирубина сыворотки крови, протеинурия . Вследствие таких нарушений лечение было прекращено всего у 1% больных, получавших индинавир в виде монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Изолированная бессимптомная гипербилирубинемия (общий билирубин 2,5 мг/дл), преимущественно за счет непрямой фракции билирубина, редко сочетавшаяся с повышением активности АлАТ, АсАТ или ЩФ, отмечалась у пациентов, принимающих только индинавир или индинавир в сочетании с другими антиретровирусными средствами. Большинство больных продолжали лечение индинавиром без снижения дозы, и показатели билирубина постепенно возвращались к исходному уровню. При широком клиническом применении индинавира описано повышение уровня ТГ в сыворотке крови.

Особые указания по применению препарата Индинавир

У больных, принимающих индинавир, может развиваться нефролитиаз. В некоторых случаях нефролитиаз сочетался с почечной недостаточностью или острой печеночной недостаточностью, которые в большинстве случаев были обратимы. В случае появления признаков и симптомов нефролитиаза, включая боль в поясничной области в сочетании с гематурией (микрогематурией) или без нее, показано прерывание лечения (на 1-3 дня) в период обострения или прекращение терапии.
Всем больным, принимающим индинавир, рекомендуется адекватная гидратация (см. , ).
Описаны случаи острой гемолитической анемии (в нескольких случаях — тяжелой и быстропрогрессирующей). После установления диагноза гемолитической анемии необходимо провести соответствующее лечение, которое может включать отмену индинавира.
У пациентов, принимавших индинавир, отмечались гепатиты, в редких случаях — печеночная недостаточность. В связи с тем что большинство этих пациентов имели сопутствующие заболевания и/или получали сопутствующую терапию, отчетливой причинно-следственной связи между приемом индинавира и развитием этих побочных эффектов не установлено.
Описаны случаи выявления сахарного диабета и гипергликемии, а также увеличение выраженности существующего сахарного диабета у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших терапию ингибиторами протеазы. Во многих случаях были выявлены сопутствующие заболевания, для лечения некоторых из них применяли препараты, приводящие к развитию сахарного диабета и гипергликемии. Некоторым больным потребовалось назначение или коррекция дозы инсулина или пероральных гипогликемизирующих препаратов для лечения этих состояний. В некоторых случаях описано развитие диабетического кетоацидоза. В большинстве случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено, хотя у некоторых больных оно было прекращено или прервано. У некоторых пациентов (независимо от наличия или отсутствия сахарного диабета до лечения) гипергликемия сохранялась после отмены ингибитора протеазы. Причинно-следственная связь между применением ингибиторов протеазы и развитием этих состояний не установлена.
Описаны случаи спонтанных кровотечений у больных гемофилией А и В, получавших терапию ингибиторами протеазы. У некоторых больных потребовалось дополнительное назначение VIII фактора свертывания. Во многих случаях лечение ингибиторами протеазы продолжалось или было возобновлено. Причинно-следственная связь между применением ингибиторов протеазы и развитием этих эпизодов не установлена (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
У больных с печеночной недостаточностью вследствие цирроза дозу индинавира следует снизить, так как его метаболизм у этих пациентов замедлен.
Адекватных и хорошо контролируемых исследований индинавира у беременных не проводили. В период беременности индинавир можно назначать только в тех случаях, когда прогнозируемый терапевтический эффект у будущей матери превышает потенциальный риск для плода.
Гипербилирубинемия наблюдалась как у здоровых людей, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, принимавших индинавир в различных дозах, и редко сопровождалась повышением активности трансаминаз в сыворотке крови. Однако ввиду теоретической способности индинавира обострять физиологическую гипербилирубинемию у новорожденных, использование индинавира у беременных в предродовой период должно быть серьезно обосновано. Неизвестно, проникает ли индинавир в грудное молоко; с учетом возможного риска для ребенка грудное вскармливание во время лечения индинавиром следует прекратить.
Безопасность и эффективность применения индинавира у детей не установлены.

Взаимодействия препарата Индинавир

В ходе специальных исследований изучено взаимодействие индинавира со следующими лекарственными средствами: зидовудин, зидовудин/ламивудин, триметоприм/сульфаметоксазол, флуконазол, изониазид, кларитромицин и пероральные противозачаточные средства (норетиндрон/этинилэстрадиол 1/35). Клинически выраженных взаимодействий с данными препаратами не выявлено.
Рифампицин является мощным стимулятором P450 3А4, который способен значительно снижать концентрации индинавира в плазме крови, поэтому назначать одновременно индинавир и рифампицин не рекомендуется.
В связи с повышением концентрации рифабутина и снижением концентрации индинавира в плазме крови, при совместном назначении этих препаратов требуется снижение дозы рифабутина и повышение дозы индинавира.
Кетоконазол может повышать концентрацию индинавира в плазме крови, поэтому дозу последнего необходимо снизить, если больной одновременно получает кетоконазол.
Итраконазол является ингибитором ферментной системы P450 3А4 и повышает концентрацию индинавира в плазме крови. При одновременном применении индинавира и итраконазола следует снизить дозу индинавира.
Вследствие повышения концентрации индинавира в плазме крови (предварительные данные) при одновременном применении делавирдина необходимо снизить дозу индинавира.
Вследствие снижения концентрации индинавира в плазме крови при одновременном применении ифавиренца необходимо повысить дозу индинавира.
Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может возрастать при одновременном приеме ингибиторов протеаз, включая индинавир, с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются с помощью CYP 3A4 комплексов (например аторвастатин, церивастатин, ловастатин, или симвастатин).
При совместном назначении индинавира и диданозина интервал между приемом препаратов должен составлять не менее 1 ч при приеме натощак.
Следует применять с осторожностью одновременно с индинавиром и другие препараты, которые индуцируют CYP 3A4 менее активно, чем рифампицин, например фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин и дексаметазон, поскольку они также могут снижать концентрацию индинавира в плазме крови.

Передозировка препарата Индинавир, симптомы и лечение

Наиболее частыми проявлениями были симптомы со стороны пищеварительного тракта (тошнота, рвота, диарея) и почек (нефролитиаз, боль в поясничной области, гематурия). Эффективность перитонеального диализа и гемодиализа при передозировке не установлена.

Список аптек, где можно купить Индинавир:

• Санкт-Петербург