Зокор форте — препарат для снижения холестерина. Зокор форте побочные действия

3D-изображения

Состав и форма выпуска

1 таблетка содержит симвастатина 10, 20 или 40 мг, 1 таблетка, покрытая оболочкой, — 80 мг; в контурной ячейковой упаковке 14 шт., в коробке 1 или 2 упаковки.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — гипохолестеринемическое .

Ограничивает синтез холестерина на начальных стадиях, блокируя 3-гидрокси−3-метилглютарил-коэнзима A редуктазу.

Фармакокинетика

Быстро экстрагируется из крови при первом прохождении через печень, с высокой избирательностью накапливается в ней, выводится с желчью. Содержание активной формы в системном кровотоке — менее 5% принятой дозы; связывается с белками 95%.

Клиническая фармакология

Показания препарата Зокор ® форте

Гиперхолестеринемия, ИБС , атеросклероз сосудов головного мозга. Снижение риска общей и коронарной смертности у больных ИБС .

Противопоказания

Гиперчувствительность (к любому из компонентов препарата), заболевания печени в активной форме, стойкое повышение уровня трансаминаз в плазме крови неясной этиологии.

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности противопоказан. Кормление грудью во время лечения не рекомендуется.

Побочные действия

Головная боль, головокружение, астения, диспепсия, гепатит/желтуха, панкреатит, судороги в мышцах, миалгия, миопатия, рабдомиолиз, парестезии, периферическая нейропатия, анемия, алопеция, кожная сыпь, зуд, реакция гиперчувствительности (крапивница, фотосенсибилизация, лихорадка, гиперемия кожи, одышка, общее недомогание, ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, васкулит, артрит, артралгия, повышение СОЭ , тромбоцитопения, эозинофилия); отклонения в лабораторных показателях (повышение уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтранспептидазы, креатинфосфокиназы скелетной мускулатуры, изменения функциональных печеночных проб).

Взаимодействие

Умеренно потенцирует эффект кумариновых антикоагулянтов. При сочетании с циклоспорином, итраконазолом, кетоконазолом, производными фибриновой кислоты, ниацином, эритромицином, кларитромицином, ингибиторами протеаз, нефазодоном увеличивается риск развития рабдомиолиза. Лечение должно быть прекращено, если подтверждено или предполагается наличие миопатии.

Способ применения и дозы

До начала и в течение курса терапии необходимо соблюдать гипохолестериновую диету. Внутрь, в начальной дозе 10 мг однократно, вечером; при легкой или умеренной степени гиперхолестеринемии начальная доза — 5 мг; при необходимости дозу постепенно увеличивают с интервалами 4 нед . При семейной гомозиготной гиперхолестеринемии суточная доза — 40 мг однократно, вечером или 80 мг/сут (разделяя на 3 приема — 20 мг утром, 20 мг днем, 40 мг вечером). При ИБС начальная доза — 20 мг, однократно, вечером; при необходимости ее постепенно увеличивают с интервалами 4 нед до 80 мг.

Передозировка

В нескольких известных случаях передозировки (максимальная доза — 450 мг); не было выявлено каких-либо специфических симптомов или последствий. Применяется симптоматическое лечение.

Меры предосторожности

Перед началом лечения рекомендуется провести (и затем периодически повторять) исследование функции печени. Когда уровень трансаминаз начинает превышать верхнюю нормограницу в 3 раза, препарат отменяют. С осторожностью назначают пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Условия хранения препарата Зокор ® форте

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Зокор ® форте

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг — 3 года.

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 20 мг — 3 года.

таблетки, покрытые оболочкой 10 мг — 3 года.

таблетки, покрытые оболочкой 20 мг — 3 года.

таблетки, покрытые оболочкой 40 мг — 2 года.

таблетки, покрытые оболочкой 80 мг — 2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Синонимы нозологических групп

Рубрика МКБ-10	Синонимы заболеваний по МКБ-10
E78.0 Чистая гиперхолестеринемия	Гетерозиготная наследственная гиперхолестеринемия
	Гетерозиготная несемейная гиперхолестеринемия
	Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия
	Гиперхолестеринемия
	Гиперхолестеринемия первичная
	Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
	Гомозиготная ситостеролемия
	Изолированная эндогенная гиперхолестеринемия
	Первичная гиперхолестеринемия
	Повышенный уровень холестерина
	Повышенный уровень холестерина в крови
	Семейная гиперхолестеринемия
	Семейная гиперхолестеринемия смешанная
	Фитостеролемия
	Эндогенная гиперхолестеринемия
I25 Хроническая ишемическая болезнь сердца	Ишемическая болезнь сердца на фоне гиперхолестеринемии
	Ишемическая болезнь сердца хроническая
	Ишемия миокарда при артериосклерозе
	Ишемия миокарда рецидивирующая
	Коронарная болезнь сердца
	Стабильная ИБС
	Чрескожная транслюминальная ангиопластика
I67.2 Церебральный атеросклероз	Атеросклероз артерий головного мозга
	Атеросклероз сосудов головного мозга
	Атеросклеротические изменения мозговых сосудов
	Склероз сосудов головного мозга
	Склеротические нарушения мозгового кровообращения
	Сосудистые заболевания головного мозга

Вспомогательные вещества: бутилгидроксианизол, лактозы моногидрат (лактоза водная), лимонная кислота, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, магния стеарат, гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, титана диоксид, тальк, железа оксид красный.

14 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Зокор Форте (симвастатин) представляет собой гиполипидемический препарат, получаемый синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus.

После приема внутрь симватстатин, являющийся неактивным лактоном, подвергается гидролизу с образованием соответствующего бета-гидроксикислотного производного, являющегося основным метаболитом и обладающего высокой ингибирующей активностью в отношении ГМГ-КоА-(3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А) редуктазы, фермента, катализирующего начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза холестерина. Клинические исследования показали эффективность в отношении снижения уровней общего холестерина в плазме крови, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ) и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), а также повышения уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) у пациентов с гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией, а также смешанной гиперлипидемией в тех случаях, когда повышенный уровень холестерина является фактором риска и назначения одной диеты недостаточно. Заметный терапевтический эффект отмечается в течение 2-х недель приема препарата, максимальный - через 4-6 недель после начала лечения. Эффект сохраняется при продолжении терапии. При прекращении приема симвастатина общее содержание холестерина возвращается к исходному уровню, определенному до начала лечения.

Активный метаболит симвастатина является специфическим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, катализирующего реакцию образования мевалоната из ГМГ-КоА. Поскольку конверсия ГМГ-КоА в мевалонат представляет собой ранний этап биосинтеза холестерина, считается, что применение Зокора не должно вызывать накопления в организме потенциально токсичных стеролов. Кроме того, ГМГ-КоА легко метаболизируется до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах биосинтеза в организме.

В Скандинавском Исследовании Влияния Симвастатина на Выживаемость, воздействие терапии Зокором на общую смертность (медиана времени участия пациентов 5.4 года) оценивалось на 4444 пациентах с ИБС и исходным уровнем общего холестерина 212-309 мг/дл (5.5-8.0 ммоль/л). В данном многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании Зокор уменьшал риск общей смертности на 30%, смертности от ИБС на 42%, частоту нефатальных подтвержденных инфарктов миокарда на 37%. Зокор также снижал риск необходимости проведения операций по восстановлению коронарного кровотока (аорто-коронарное шунтирование или чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика) на 37%. У пациентов с сахарным диабетом риск возникновения основных коронарных осложнений снижался на 55%. Более того, Зокор значительно (на 28%) снижал риск возникновения смертельных и несмертельных нарушений мозгового кровообращения (инсультов и преходящих нарушений мозгового кровообращения).

В 5-летнем многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом Исследовании Защиты Сердца (HeartProtectionStudy- HPS) эффективность терапии Зокором была продемонстирована у 20536 пациентов с гиперлипидемией или без нее, находящихся в группе высокого риска развития ИБС в связи с наличием сахарного диабета, инсульта и других сосудистых заболеваний. Перед началом терапии у 33% пациентов уровень ЛПНП был ниже 116 мг/дл, 25% имели уровень ЛПНП от 116 мг/дл до 135 мг/дл и у 42% уровень ЛПНП был выше 135 мг/дл. В данном исследовании Зокор в дозе 40 мг/сут в сравнении с плацебо снижал общую смертность на 13%, риск смерти, связанный с ИБС, на 18%, риск возникновения основных коронарных осложнений (нефатальный инфаркт миокарда или смерть, связанную с ИБС) на 27%, риск возникновения необходимости оперативных вмешательств по восстановлению коронарного кровотока (аорто-коронароное шунтирование и чрескожную транслюминальную ангиопластику) на 30%, рисквозникновения необходимости восстановления периферического кровотока и других видов некоронарной реваслуляризации на 16%, риск возникновения инсульта на 25%. Частота госпитализации по поводу сердечной недостаточности снижалась на 17%.Риск развития основных коронарных и сосудистых осложнений снижался на 25% у пациентов с ИБС или без нее, включая больных с сахарным диабетом, заболеваниями периферических сосудов и цереброваскулярной патологией. У больных с сахарным диабетом Зокор на 21% снижал риск развития сосудистых осложнений, включая операции по восстановлению периферического кровотока, ампутации нижних конечностей и возникновение трофических язв.

В другом многоцентровом, плацебо-контролируемом исследовании с участием 404 пациентов Зокор по данным коронарной ангиографии замедлял прогрессирование коронарного атеросклероза и появление как новых участков атеросклероза, так и новых тотальных окклюзии, тогда как у пациентов, получавших стандартную терапию, наблюдалось неуклонное прогрессирование атеросклероза коронарных артерий.

Анализ подгрупп из 2 исследований, в которые было включено 147 пациентов с гиперхолестеринемией (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона) показал, что в группе Зокора, принимаемого в дозе 20-80 мг/сут, уровень триглицеридов снижался на 21-39% (в группе плацебо - на 11-13%), холестерина ЛПНП на 23-35% (в группе плабебо - на 1-3%), всех типов липопротеинов, кроме ЛПВП, на 26-43% (в группе плацебо - на 1-3%), а уровень холестерина ЛПВП повышался на 9-14% (в группе плацебо - на 3%).

У 7 пациентов с дисбеталипопротеинемией (гиперлипидемия III типа по классификации Фредриксона), Зокор в дозе 80 мг/сут уменьшал уровень холестерина ЛПНП, включая золестерин ЛППП на 51% (в группе плацебо - на 8%), а уровень холестерина ЛПОНП и ЛППП на 60% (в группе плацебо - на 4%).

Фармакокинетика

Главными активными метаболитами симвастатина в крови являются бетагидроксиацид и его 6-гидрокси, 6-гидроксиметил и 6-эксометилен производные. C max метаболитов симвастатина в плазме крови достигается через 1.3-2.4 ч после однократного приема. Есть данные о достижении C max симвастатина и его метаболитов в период до 4 ч и ее медленное снижение через 12 ч примерно на 10%. При приеме симвастатина в рекомендованных терапевтических дозах (5-80 мг/сут) сохраняется линейный характер профиля AUС активных метаболитов в общем кровотоке. Линейная зависимость сохраняется при повышении дозы до 120 мг.

Является неактивным лактоном, который легко гидролизуется, превращаясь в β-гидроксикислоту, L-654, 969, мощный ингибитор ГМГ-КоА редуктазы. В плазме крови представлены метаболит L-654, 969 и еще 4 активных метаболита. Ингибирование ГМГ-КоА редуктазы лежит в основе всех фармакокинетических исследований метаболитов В-гидроксикислоты (активных ингибиторов). И те, и другие определяются в плазме крови при назначении симвастатина.

Всасыванию подвергается около 85% принятой внутрь дозы симвастатина.

После приема внутрь в печени определяются более высокие концентрации симвастатина, чем в других тканях.

Результатом активного метаболизма симвастатина в печени (более 60% у мужчин) является его низкре содержание в общем кровотоке.

Возможность проникновения симвастатина через гематоэнцефалический барьер и гематоплацентарный барьер не изучена.

При первом прохождении через печеночный кровоток симвастатин метаболизируется с последующим выведением препарата и его метаболитов с желчью. В исследовании 100 мг препарата назначалось в капсулах (5 х 20 мг), меченный симвастатин С14 накапливался в крови, моче и фекалиях. Около 60% меченного препарата было выявлено в каловых массах и всего около 13% - в моче.

Коэффициент вариации AUC в общем кровотоке не зависит от дозы симвастатина. В данном исследовании пациенты принимали внутрь таблетки симвастатинга в дозах 5, 10, 20, 60, 90 и 120 мг. Прием пищи (в рамках стандартной гипохолестериновой диеты) сразу после приема симвастатина не нарушает фармакокинетического профиля препарата. Фармакокинетические показатели при приеме разовой дозы и длительном лечении симвастатином показывают, что симвастатин не накапливается в тканях при длительном лечении. C max ингибиторов в плазме крови достигается в течение 1.3-2.4 ч после приема препарата.

В исследовании пациентовс тяжелой почечной недостаточностью (клиренс кратинина менее 30 мл/мин) после приема одной дозы препарата концентрации ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы в плазме крови были приблизительно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Показания

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) или высокий рис развития ишемической болезни сердца.

У пациентов с высоким риском развития ИБС (при наличии гиперлипидемии или без нее), например, у пациентов с сахарным диабетом, у пациентов с инсультом или другими цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, у пациентов с заболеваниями периферических сосудов, или у пациентов с ИБС или предрасположенностью к ИБС Зокор Форте показан для:

— снижения риска общей смертности за счет снижения смертности в результате ИБС;

— уменьшения риска серьезных сосудистых и коронарных осложнений;

— нефатальный инфаркт миокарда;

— коронарная смерть;

— инсульт;

— операции реваскуляризации;

— уменьшения риска необходимости проведения операций по восстановлению коронарного кровотока (таких как аорто-коронарное шунтирование и чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика);

— уменьшения риска необходимости оперативного вмешательства по восстановлению периферического кровотока и других видов некоронарной реваскуляризации;

— снижения риска госпитализации в связи с приступами стенокардии.

Гиперхолестеринемия

Если применение диеты и других немедикаментозныз методов лечения недостаточно, Зокор Форте назначается совместно с диетой для:

— снижения повышенного уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП, триглицеридов, аполипопротеина В (апо-В);

— повышения холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию (гиперлипидемия IIа типа по классификации Фредриксона), или смешанной гиперхолестеринемией (гиперлипидемия IIb типа по классификации Фредриксона);

— снижения показателей холестерин ЛПНП/холестерин ЛПВП и общий холестерин/холестерин ЛПВП;

— гипертриглицеридемия (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона);

— дополнение к диете и другим способам лечения больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией для снижения повышенного уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В;

— первичная дисбеталипопротеинемия (гиперлипидемия III типа по классификации Фредриксона);

У пациентов с сахарным диабетом - Зокор Форте снижает риск развития периферических сосудистых осложнений (проведение операций реваскуляризации, ампутации нижних конечностей, возникновение трофических язв).

У пациентов с ИБС и гиперхолестеринемией Зокор Форте замедляет развитие коронарного атеросклероза, включая снижение частоты развития новых осложнений.

Противопоказания

— заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение трансаминаз в плазме крови неясной этиологии;

— беременность;

— период лактации;

— повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

С осторожностью:

Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иногда может вызывать миопатию. Многие из пациентов, перенесших рабдомиолиз во время терапии симвастатином, имели осложненный анамнез, в т.ч. страдали почечной недостаточностью, как правило, вследствие сахарного диабета. Такие пациенты требуют более тщательного наблюдения. Терапия симвастатином должна быть временно прекращена у таких пациентов за несколько дней до выполнения больших оперативных вмешательств, а также в послеоперационном периоде.

Злоупотребление алкоголем до начала лечения.

Дозировка

До начала лечения препаратом Зокор Форте пациенту следует назначит стандартную гипохолестериновую диету, которая должна соблюдаться в течение всего курса лечения.

Рекомендуемые дозы Зокора Форте - от 5 до 80 мг, следует принимать 1 раз/сут в вечернее время. При подборе дозы Зокора Форте ее изменение следует производить с интервалами не менее, чем в 4 недели, до достижения максимальной суточной дозы 80 мг 1 раз/сут в вечерние часы.

Пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС) или высоким риском развития ишемической болезни сердца

Стандартная начальная доза Зокора для пациентов с высоким риском развития ИБС в сочетании с гиперлипидемией или без нее (при наличии сахарного диабета, перенесенного инсульта или других цереброваскулярных заболеваний в анемнезе, заболеваний периферических сосудов, ишемической болезни сердца) составляет 40 мг 1 раз/сут в вечернее время. Медикаментозная терапия может быть назначена одновременно с диетой и лечебной физкультурой.

Пациенты с гиперхолестеринемией, не имеющие вышеперечисленных факторов риска

Стандартная начальная доза Зокора Форте составляет 20 мг 1 раз/сут в вечернее время. Для пациентов, которым необходимо значительное (более, чем на 45%) снижение уровня холестерина ЛПНП, начальная доза может составлять 40 мг 1 раз/сут вечером. Пациентам с легкой или умеренной гиперхолестеринемией терапию Зокором можно назначать с дозы 10 мг 1 раз/сут. В случае необходимости подбор доз следует проводить в соответствии с вышеперечисленной схемой

Пациенты с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией

Рекомендуемая доза Зокора Форте составляет 40 мг 1 раз/сут вечером, или 80 мг/сут в 3 приема: 20 мг утром, 20 мг днем и 40 мг вечером. У таких пациентов Зокор Форте применяют в комбинации с другими методами лечения, снижающими уровень холестерина (например, ЛПНП аферез) или без них, если они недоступны.

Сопутствующая терапия

Зокор Форте может назначаться как в монотерапии, так и в сочетании с секвестрантами желчных кислот.

У пациентов, принимающих циклоспорин, даназол, гемфиброзил или другие фибраты (кроме фенофибрата), или ниацин в липидоснижающих дозах (>1 г/сут) в комбинации с симвастатином, максимальная рекомендуемая доза Зокора Форте составляет 10 мг/сут. Для пациентов, принимающих амиодарон или верапамил одновременно с Зокора Форте, суточная доза Зокора Форте не должна превышать 20 мг

Почечная недостаточность

Побочные действия

Зокор Форте в целом хорошо переносится, и большинство побочных эффектов являются слабовыраженными и преходящими. Менее 2% пациентов в клинических исследованиях прекратили лечение в связи с развитием, побочных эффектов свойственных Зокору Форте.

До начала широкого использования препарата, неблагоприятными эффектами, возникающими с частотой 1% или более, которые оценивались исследователями как возможно, вероятно или определенно связанные с приемом препарата, были боль в животе, запор и метеоризм. Другими побочными эффектами, возникающими у 0.5-0.9% больных, являлись астения и головная боль.

Имеются редкие сообщения о развитии миопатии.

В Исследовании Защиты Сердца (HPS) применение Зокора в дозе 40 мг/су в течение 5 лет подтвердило сопоставимость профиля безопасности препарата у пациентов, получающих Зокор (n=10269) в сравнении с плацебо (n=10267). Отказ от лечения в результате развития нежелательных явлений составил 4.8% в группе пациентов, получавших Зокор, и 5.1% в группе пациентов, получавших плацебо.

В Скандинавском исследовании профили безопасности и переносимости были сопоставимы у пациентов, принимавших Зокор (n=2221) в дозе 20-40 мг и пациентов в группе плацебо (n=2223), при их наблюдении в течение более чем 5.4 лет.

Также имеются сообщения о развитии следующих побочных эффектов:

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия (тошнота, рвота, диарея), панкреатит; редко - гепатит и желтуха.

Со стороны ЦНС и органы чувств: головокружение, периферическая невропатия, парестезии.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, судороги мышц; редко - рабдомиолиз.

Аллергические и иммунопатологические реакции: ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, увеличение СОЭ, артрит, артралгия, крапивница, фотосенсибилизация, лихорадка, гиперемия кожи, одышка, общее недомогание.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, зуд, алопеция, дерматомиозит.

Прочие: анемия, общее недомогание.

Лабораторные показатели: имеются редкие сообщения о развитии выраженного и стойкого повышения уровня трансаминаз. Также сообщалось о повышении активности щелочной фосфатазы и гамма-глютамилтранспептидазы. Отклонения показателей функции печени обычно слабо выражены и носят преходящий характер. Имеются сведения о случаях повышения активности креатинфосфокиназы.

Передозировка

Сообщалось о нескольких случаях передозировки, максимальная принятая доза составляла 3.6 г. Ни у одного пациента последствий передозировки не выявлено.

Для лечения передозировки применяются общие меры, включающие поддерживающую и симптоматическую терапию.

Лекарственное взаимодействие

Симвастатин метаболизируется CYP3A4, однако, не обладает ингибирующей активностью в отношение этого кофермента. Поэтому влияния симвастатина на концентрацию в плазме крови лекарственных средств, метаболизирующихся под воздействием CYP3A4, не ожидается.

Мощные ингибиторы CYP3A4 увеличивают риск миопатии за счет снижения скорости выведения симвастатина. К числу таких средств относятся итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы, нефазодон.

Риск развития миопатии/рабдомиолиза увеличивается при совместном назначении циклоспорина или даназола с высокими дозами симвастатина.

Риск развития миопатии повышается при совместном назначении других гиполипидемических препаратов, которые не являются сильными ингибиторами CYP3A4, но способны вызывать миопатию в условиях монотерапии. Такими препаратами являются гемфиброзил и другие фибраты(кроме фенофибрата, при комбинированном приеме которого с симвастатином, риск возникновения миопатии не превышает таковой при монотерапии каждый из препаратов в отдельности), а также ниацин () в дозе >1 г/сут.

Риск развития миопатии увеличивается при совместном приеме амиодарона или верапамила с высокими дозами симвастатина.

Риск развития миопатии незначительно повышается у пациентов, получающих дилтиазем одновременно с симвастатином в дозе 80 мг.

Другие лекарственные взаимодействия

Симвастатин в дозе 20-40 мг/сут умеренно потенцирует эффект кумариновых антикоагулянтов: Международное Нормализованное Отношение (MHO) возрастает у здоровых добровольцев от 1.7 до 1.8, и у пациентов с гиперхолестеринемией от 2.6 до 3.4. У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время или MHOдолжны определяться до начала терапии симвастатином, а также достаточно часто в начальный период лечения. Как только достигается стабильный уровень показателя протромбинового времени или MHO, его дальнейший контроль следует проводить с интервалами, рекомендуемыми для пациентов, получающих терапию антикоагулянтами. При изменении дозировки или прекращении приема симвастатина также следует проводить контроль протромбинового времени или MHOпо вышеизложенной схеме.

Терапия симвастатином не вызывает изменений протромбиного времени и риска кровотечений у пациентов, не принимающих антикоагулянты.

Другие виды взаимодействия

Сок грейпфрута содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP3A4 и могут повысить концентрацию в плазме крови препаратов, метаболизирующихся CYP3A4. Увеличение активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы после употребления 250 мл сока в день является максимальным, составляет приблизительно 13% и не имеет клинического значения. Однако потребление большого объема сока (более 1 л/сут) при приеме симвастатина значительно повышают уровень ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. В связи с этим необходимо избегать потребления сока грейпфрута в больших объемах.

Особые указания

Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызывать миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, болезненности или общей слабости и сопровождается возрастанием активности креатинфосфокиназы более чем в 10 раз выше верхней границы нормы. Миопатия может проявляться в форме рабдомиолиза, иногда сопровождающегося острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Риск миопатии увеличивается за счет повышения ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови.

Риск развития миопатии/рабдомиолиза при терапии симвастатином повышается при сопутствующем приеме следующих препаратов:

— мощные ингибиторы CYP3A4: итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы и нефазодон, особенно, в сочетании с высокими дозами симвастатина;

— гемфиброзил и другие фибраты (кроме фенофибрата), а также липидоснижающие дозы (>1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты), особенно в сочетании с высокими дозами симвастатина. Нет доказательств того, что при назначении симвастатина одновременно с фенофибратом риск развития миопатии превышает суммарный риск, создаваемый приемом каждого из этих препаратов;

— циклоспорин или даназол, особенно в сочетании с высокими дозами симвастатина;

— амиодарон или верапамил в сочетании с высокими дозами симвастатина. В ходе клинических исследований сообщалось о развитии миопатии у 6% пациентов, получавших симвастатин в дозе 80 мг одновременно с амиодароном;

— у пациентов, получающих дилтиазем одновременно с симвастатином в дозе 80 мг/сут риск развития миопатии увеличивается и составляет приблизительно 1%. Риск развития миопатии у пациентов, получающих дилтиазем одновременно с симвастатином в дозе 40 мг/сут был приблизительно равным таковому при приеме симвастатина в дозе 40 мг/сут без сопутствующего приема дилтиазема.

Зависимость риска развития миопатии/рабдомиолиза от дозы препарата. В клинических исследованиях, в которых пациенты не принимали сопутствующей терапии, частота возникновения миопатии/рабдомиолиза составляла приблизительно 0.03% у пациентов, получавших симвастатин в дозе 20 мг/сут, 0.08% у пациентов, получавших симвастатин в дозе 40 мг/сут и 0.4% у пациентов, получавших симвастатин в дозе 80 мг/сут.

Меры noснижению риска развития миопатии/рабдомиолиза

Следует избегать одновременного приема симвастатина со следующими препаратами: итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы и нефазодон. Если терапию перечисленными препаратами невозможно отменить, следует приостановить терапию симвастатина на время приема данных препаратов. Сопутствующий прием любого из перечисленных ингибиторов CYP3A4 должен быть исключен, если преимущества комбинированной терапии не превышают возможного риска.

Доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут для пациентов, которые принимают циклоспорин, даназол или гемфиброзил, другие фибраты (кроме фенофибрата), или липидоснижающие дозы (>1 г/день) ниацина (никотиновой кислоты). Следует избегать одновременного назначения симвастатина с данными препаратами, если преимущества от влияния на уровень липидов не превышают риск назначения лекарственных комбинаций. Добавление фибратов или ниацина к терапии симвастатином, как правило, обеспечивает небольшое дополнительное снижение концентрации ЛПНП, однако может быть также достигнуто дополнительное снижение уровня ТГ и повышение концентрации ЛПВП.

Дозы симвастатина для пациентов, получающих амиодарон или верапамил, не должны превышать 20 мг/сут. Применение симвастатина в дозах свыше 20 мг/сут совместно с амиодароном или верапамилом не рекомендуется, если только преимущества от использования такой комбинации не превышают потенциального риска развития миопатии.

Все пациенты, начинающие терапию симвастатином, а также пациенты, которым необходимо увеличить дозу препарата, должны быть предупреждены о возможности возникновения миопатии и необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае возникновения любых необъяснимых болей, болезненности в мышцах или мышечной слабости. Терапия симвастатином должна быть немедленно прекращена, если миопатия диагностирована или предполагается.Наличие вышеперечисленных симптомов и/или более, чем 10-кратное по сравнению с верхней границей нормы, повышение уровня креатинфосфокиназы указывают на наличие миопатии. В большинстве случаев после немедленного прекращения приема симвастатина симптомы миопатии разрешаются, а концентрация креатинфосфокиназы снижается. В начале терапии симвастатином или при повышении доз препарата, целесообразно проводить периодическое определение уровня креатинфосфокиназы, однако нет достоверных данных о том, что такой мониторинг способен предупредить развитие миопатии.

Многие пациенты, у которых развился рабдомиолиз во время терапии симвастатином, имели осложненный анамнез, в т.ч. страдали почечной недостаточностью, как правило, вследствие сахарного диабета. Такие пациенты требуют более тщательного наблюдения. Терапия симвастатином должна быть временно прекращена у пациентов за несколько дней до выполнения больших оперативных вмешательств, а также в послеоперационном периоде.

У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, показатель протромбинового времени должен контролироваться до начала терапии симвастатином и в начальный период лечения для исключения значительных изменений этого показателя. Как только достигается стабильный уровень протромбинового времени, его дальнейшее определение следует проводить с интервалами, рекомендуемыми для контроля пациентов, получающих терапию антикоагулянтами. Та же самая процедура должна быть повторена при изменении дозировки или прекращении приема симвастатина. У пациентов, не принимавших антикоагулянты, терапия симвастатином не была связана с возникновением кровотечений или изменениями протромбинового времени.

Влияние на печень

В клинических исследованиях у некоторых взрослых пациентов, получавших симвастатин, отмечалось устойчивое повышение уровня печеночных ферментов (более чем в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы). При отмене препарата активность трансаминаз обычно постепенно возвращается к исходному уровню. Повышение уровня трансаминаз не сопровождалось желтухой или другой клинической симптоматикой. Данные реакции не связаны с повышенной чувствительностью. Некоторые из пациентов имели отклонение показателей функции печени до начала терапии симвастатином и/или потребляли избыточное количество алкоголя.

В исследовании 4S количество пациентов с более чем однократным повышением уровня сывороточных трансаминаз (более чем в 3 раза превышающим верхнюю границу нормы) доставерно не отличалось в группах симвастатина и плацебо. Повышение уровня сыворноточных трансаминаз стало причиной прекращения лечения у 8 пациентов (из 2221) в группе симвастатина и у 5 пациентов (из 2223) в группе плацебо. Все пациенты в данном исследовании получали начальную дозу симвастатина 20 мг/сут, у 37% доза была увеличена до 40 мг/сут.

В двух контролируемых клинических исследованиях, гле принимали участие 1105 пациентов, стойкое повышение уровня трансаминаз, связанное с применением препарата, наблюдалось в 0.7% и 1.8% случаев при приеме 40 мг и 80 мг препарата соответственно.

В исследовании HPS, в которое было включено 20536 пациентов, при приеме Зокора в дозе 40 мг/сут повышение уровня сывороточных трансаминаз (более чем в 3 раза превышающее верхний предел нормы) составило 0.21% (n=21) и 0.09% (n=9) в группах симвастатина и плацебо соответственно.

Перед началом лечения, а затем - в соответствии с клиническими показаниями, всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы. Пациентам, у которых планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг/сут, функциональные печеночные пробы следует проводить до начала титрации, затем через 3 месяца после достижения дозы 80 мг/сут, после чего периодически повторять (например, 1 раз/полгода) на протяжении первого 1-ого года лечения. Особое внимание следует уделять пациентам, у которых повышен уровень сывороточных трансаминаз. Этим пациентам контроль функции печени должен проводиться своевременно в начале лечения и более часто в последующем. В тех случаях, когда уровень трансаминаз нарастает, особенно при устойчивом превышении в 3 раза верхней границы нормы, препарат следует отменить.

При лечении симвастатином, как и другими гиполипидемическими средствами, наблюдалось умеренное (менее чем в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы) увеличение активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто имели преходящий характер, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали отмены терапии.

Офтальмологическое обследование

Данные длительных клинических исследований не содержат информацию относительно неблагоприятного воздействия симвастатина на хрусталик глаза человека.

Пожилой возраст

Беременность и лактация

Зокор Форте противопоказан беременным. Так как безопасность для беременных женщин не доказана и нет данных, что лечение препаратом при беременности приносит очевидную пользу, прием препарата следует немедленно прекратить при наступлении беременности. Симвастатин следует назначать женщинам детородного возраста только в тех случаях, когда вероятность беременности очень мала. Если в процессе лечения Зокором возникает беременность, препарат должен быть отменен, а сама женщина предупреждена о возможной опасности для плода.

Данные о выделении симвастатина или его метаболитов с грудным молоком отсутствуют. При необходимости назначения Зокора женщине в период лактации следует учитывать, что многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком, и имеется угроза развития серьезных неблагоприятных реакций, поэтому кормление грудью не рекомендуется.

Применение в детском возрасте

Данных по эффективности и безопасности применения у детей недостаточно, поэтому применение у детей не рекомендуется.

При нарушениях функции почек

Поскольку Зокора Форте выделяется почками в небольшом количестве, нет необходимости в изменении доз у больных с умеренно выраженной почечной недостаточностью . У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), следует тщательно взвесить целесообразность назначения препарата в дозах, превышающих 10 мг/сут. Если такие дозировки считаются необходимыми, препарат следует назначать с осторожностью.

При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) следует тщательно взвесить целесообразность назначения препарат в дозах, превышающих 10 мг/сут. Если такие дозировки считаются необходимыми, следует назначать их с осторожностью.

При нарушениях функции печени

Противопоказан:

— заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение трансаминаз в плазме крови неясной этиологии.

С осторожностью:

Пациентам с устойчивым повышенным уровнем сывороточных трансаминаз, превышающим в 3 раза границы верхней нормы, препарат следует отменить.

Применение в пожилом возрасте

У пациентов в возрасте старше 65 лет, эффективность Зокора, оцениваемая по уровню снижения общего холестерина и холестерина ЛПНП, такая же, как и в популяции в целом, достоверного увеличения частоты клинических или лабораторных побочных эффектов не наблюдалось.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 2 года.

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит: активное вещество, симвастатин 40 мг;

вспомогательные вещества: бутилгидроксианизол, кислота аскорбиновая, лактоза водная, кислота лимонная, крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, титана диоксид, тальк, железа оксид красный.

Описание

Таблетки, покрытые оболочкой, овальной формы, розового цвета, гладкие на одной стороне и с гравировкой «MSD 749» на другой стороне.

Фармакологическое действие

После приема внутрь симвастатин, являющийся неактивным лактоном, подвергается гидролизу в печени с образованием соответствующей активной бета-гидроксикислоты, обладающей высокой ингибирующей активностью в отношении ГМГ-КоА редуктазы (3- гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А-редуктаза). Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат - начальная и контролирующая стадия биосинтеза холестерина.

Зокор снижает как нормальные, так и повышенные концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (Х-ЛПНП). ЛПНП формируется из протеина очень низкой плотности (ЛПОНП) и катаболизируется, преимущественно, высокоаффинными рецепторами ЛПНП. Механизм снижения уровней ЛПНП препаратом Зокор может включать как снижение концентрации холестерина ЛПОНП (Х-ЛПОНП), так и индукцию рецепторов ЛПНП, что приводит к снижению выработки и повышенному катаболизму Х-ЛПНП. Уровень алипопротеина В также выражено снижается в ходе лечения препаратом Зокор. Кроме того, Зокор умеренно повышает уровень Х-ЛПВП и снижает уровень триглицеридов в плазме крови. В результате таких изменений соотношение общего холестерина к Х-ЛПВП и соотношение Х-ЛПНП к Х-ЛПВП снижаются.

Высокий риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) или предшествующая ИБС.

В исследовании по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (HPS) эффекты лечения препаратом Зокор были проанализированы у 20 536 пациентов (в возрасте 40 - 80 лет) с/без гиперлипидемии и с ИБС, другими окклюзионными поражениями артерий или сахарным диабетом. В этом исследовании 10 269 пациентов получали лечение препаратом Зокор в дозе 40 мг/сутки и 10 267 пациентов получали плацебо на протяжении, в среднем, 5 лет. До лечения у 6 793 пациентов (33%) уровни Х-ЛПНП были ниже 116 мг/дл, у 5 063 пациентов (25%) - уровни между 116 мг/дл и 135 мг/дл, и у 8 680 пациентов (42%) - уровни выше 135 мг/дл

нйгО "Снижения показателя смертности по причине коронарных нарушений (587 по сравнению с 707 ; р = 0,0005; снижение абсолютного риска на 1,2 %). Снижение показателя смертности по причинам, не связанным с заболеваниями сосудов, не имело статистической значимости. Препарат Зокор также снижал риск серьезных коронарных заболеваний (составная конечная точка включала нефатальный инфаркт миокарда или смерть по причине ИБС) на 27% (р<0,0001). Зокор снижал необходимость в проведении коронарной реваскуляризации (включая аортокоронарное шунтирование и чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику), а также реваскуляризации периферических и других некоронарных сосудов на 30% (р<0,0001) и на 16 % (р=0,006), соответственно. Зокор снижал риск развития инсульта на 25 % (р<0,0001) за счет 30%-ного снижения риска ишемического инсульта (р<0,0001). Кроме того, в подгруппе пациентов с диабетом, Зокор снижал риск развития макроваскулярных осложнений, включая проведение процедур по реваскуляризации периферических сосудов (хирургия или ангиопластика), ампутацию нижних конечностей или возникновения язв на ногах на 21 % (р=0,0293). Пропорциональное снижение частоты реакций было подобным в каждой подгруппе пациентов, включая пациентов без заболеваний коронарных сосудов, но у которых было заболевание цереброваскулярных или периферических артерий, у мужчин и женщин, у пациентов в возрасте до 70 лет и старше 70 лет при регистрации в исследование, у пациентов с гипертензией и без гипертензии, и у пациентов с уровнями ЛПНП ниже 3,0 ммоль/л при регистрации в исследование.

В скандинавском исследовании влияния симвастатина на длительность жизни (исследование 4S) оценивалось влияние терапии препаратом Зокор на общий показатель смертности у 4 444 пациентов с ИБС и исходными уровнями общего холестерина 212-309 мг/дл (5,5 -

8,0 ммоль/л). В этом многоцентровом, рандомизированном, двойном, слепом, плацебоконтролированном исследовании пациенты со стенокардией или перенесенным инфарктом миокарда получали лечение, которое включало диету, стандартное лечение и препарат Зокор в дозе 20 - 40 мг/сутки (п=2 221) или плацебо (п=2 223) на протяжении, в среднем, 5,4 лет. Зокор снижал риск смерти на 30 % (снижение абсолютного риска на 3,3%). Риск смерти по причине ИБС был снижен на 42 % (снижение абсолютного риска на 3,5%). Зокор также снижал риск серьезных коронарных заболеваний (смерть по причине ИБС плюс клинически подтвержденный и бессимптомный нефатальный инфаркт миокарда) на 34%. Кроме того, Зокор значительно снижал риск фатальных и нефатальных цереброваскулярных заболеваний (инсульт и преходящее нарушение мозгового кровообращения) на 28%. В группах не наблюдалось статистически значащего отличия в показателе смертности по причинам, не связанным с сердечно-сосудистой патологией.

В исследовании по изучению эффективности дополнительного снижения холестерина и гомоцистеина (SEARCH) анализировали влияние лечения препаратом Зокор в дозе 80 мг по сравнению с дозой 20 мг (средний период последующего наблюдения - 6,7 лет) на частоту возникновения серьезной сосудистой патологии (которая определена как фатальная ИБС, нефатальный инфаркт миокарда, процедура коронарной реваскуляризации, нефатальный или фатальный инсульт, процедура реваскуляризации периферических сосудов) у 12 064 пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе. Не наблюдалось значимого отличия в частоте серьезной сосудистой патологии в этих двух группах; Зокор 20 мг (п=1 553; 25,7%) и Зокор 80 мг (п=1 477; 24,5%); коэффициент риска (КР) 0,94, 95 % ДИ: 0,88 - 1,01. Абсолютное отличие уровней Х-ЛПНП в этих двух группах на протяжении исследования составило 0,35±0,01 ммоль/л. Профиль безопасности был подобным в этих двух группах лечения, за исключением частоты возникновения миопатии: приблизительно 1,0% у пациентов группы Зокор 80 мг и 0,02% у пациентов группы Зокор 20 мг. Приблизительно половина случаев миопатии наблюдались на протяжении первого года лечения. Частота возникновения миопатии на протяжении каждого из последующих лет составила приблизительно 0,1%. Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная гиперлипидемия.

В исследованиях по сравнению эффективности и безопасности дозах 10, 20, 40 и 80 мг в сутки у пациентов с гиперхолестеринемиейисредние снижения уровней Х-ЛПНП составили 30%, 38%, 41% В исследованиях с участием пациентов с комбинированной (смешанной) гиперлипидемией, принимавших симвастатин в дозах 40 мг и 80 мг, среднее снижение уровней триглицеридов составило 28 и 33 % (плацебо: 2 %), соответственно, а среднее повышение уровней Х-ЛПВП составило 13 и 16 % (плацебо: 3 %), соответственно.

Клинические исследования у детей и подростков (в возрасте 10-17 лет).

В двойном, слепом, плацебоконтролированном исследовании с участием 175 пациентов (99 мальчиков, II стадия и выше по шкале Таннера, и 76 девушек, у которых менструальный цикл наступил, как минимум, 1 год назад) в возрасте 10-17 лет (средний возраст - 14,1 год) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией были рандомизированы получать симвастатин или плацебо на протяжении 24 недель (основное исследование). Для включения в исследование исходные уровни Х-ЛПНП должны быть 160 - 400 мг/дл и, как минимум, у

одного из родителей уровень Х-ЛПНП должен быть >189 мг/дл. Доза симвастатина (один раз в сутки, вечером) составляла 10 мг на протяжении первых 8 недель, 20 мг - на протяжении вторых 8 недель, и далее - 40 мг. В 24-недельной дополнительной части исследования были выбраны 144 пациента для продолжения лечения и применения симвастатина в дозе 40 мг или плацебо.

Зокор существенно снижал уровни Х-ЛПНП, ТГ и АпоВ в плазме крови. Результаты расширенного исследования на 48 неделе были сопоставимы с результатами основного исследования. После 24 недель лечения средние достигнутые значения Х-ЛПВП составили 124,9 мг/дл (диапазон: 64,0-289,0 мг/дл) в группе Зокор 40 мг и 207,8 мг/дл (диапазон: 128,0-334,0 мг/дл) в группе плацебо.

После 24 недель лечения симвастатином (при повышении дозы с 10 мг до 20 и 40 мг в сутки с 8-недельными интервалами) препарат Зокор снижал средний уровень Х-ЛПНП на 36,8% (плацебо: повышение исходного уровня на 1,1 %), АпоВ на 32,4 % (плацебо: 0,5 %) и средние уровни ТГ - на 7,9 % (плацебо: 3,2 %) и повышал средние уровни Х-ЛПВП на 8,3 % (плацебо: 3,6%). Отдаленные положительные эффекты препарата Зокор относительно сердечно-сосудистых заболеваний у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией неизвестны.

Безопасность и эффективность доз выше 40 мг в сутки у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией не изучались. Отдаленная эффективность терапии симвастатином в детском возрасте относительно снижения показателей заболеваемости и смертности в зрелом возрасте не установлена.

Фармакокинетика

Симвастатин - это неактивный лактон, который легко гидролизируется in vivo до соответствующей бета-гидроксикислоты, мощного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит, главным образом, в печени; скорость гидролиза в плазме крови человека очень медленная.

Фармакокинетические свойства препарата изучены у взрослых. Нет данных по фармакокинетике у детей и подростков.

Абсорбция. У людей симвастатин хорошо абсорбируется и подвергается экстенсивному метаболизму при первом прохождении через печень. Метаболизм в печени зависит от скорости печеночного кровотока. Печень является основным местом действия активной формы. Содержание бета-гидроксикислоты в системном кровотоке после перорального применения симвастатина составляет менее 5 % принятой дозы.

Максимальная концентрация в плазме крови активных ингибиторов достигается приблизительно через 1-2 часа после применения симвастатина. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию. Фармакокинетика разовой и многократных доз симвастатина свидетельствует об отсутствии кумуляции препарата после многократного применения.

Распределение. Симвастатин и его активный метаболит более чем на 95 % связываются с белками крови. в плазме крови - бета-гидроксикислота и еще четыре перорального применения радиоактивного симвастатина, 13 % радиоактивности ~Было выведено с мочой и 60% - с калом на протяжении 96 часов. Количество выведенного с калом препарата включает эквивалентные количества препарата как абсорбированного и выведенного в желчь, так и неабсорбированного. После внутривенного введения бета- гидроксикислоты период полувыведения этого метаболита составляет около 1,9 часов. В среднем, только 0,3% дозы, введенной внутривенно, выводится с мочой в виде ингибиторов. Данные доклинических исследований.

Исходя из результатов общепринятых исследований на животных относительно фармакодинамики, токсичности повторных доз, генотоксичности и канцерогенности, нет других рисков для пациентов, кроме тех, которые могут возникать вследствие фармакологического механизма. Введение крысам и кролям максимально переносимых доз симвастатина не приводило к развитию мальформаций у плода, а также не оказывало влияния на фертильность, репродуктивную функцию и неонатальное развитие.

Показания к применению

Гиперхолестеринемия.

Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии - как дополнение к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (такие как физические упражнения, снижение массы тела) недостаточно эффективны.

Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии - как дополнение к диете и другим методам лечения, направленным на снижение уровня липидов (например, аферез ЛПНП), или когда такие методы лечения неэффективны.

Снижение показателя сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с явными атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями или сахарным диабетом, а также при нормальных или повышенных уровнях холестерина - как дополнение при коррекции других факторов риска или при применении других кардиопротекторных препаратов.

Противопоказания

Гиперчувствительность к симвастатину или к любому другому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.

Заболевания печени в активной фазе или стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови неизвестной этиологии.

Период беременности и кормления грудью.

Одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон).

Одновременное применение гемфиброзила, циклоспорина или даназола.

Беременность и период лактации

Препарат Зокор Форте противопоказан в период беременности.

Безопасность применения в период беременности не установлена. Контролированные клинические исследования с участием беременных женщин не проводились. Редко сообщалось о развитии врожденной патологии при внутриутробной экспозиции ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Однако при анализе данных, полученных при последующем наблюдении около 200 беременных, которые применяли препарат Зокор или другие аналогичные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в первом триместре беременности, установлено, что частота возникновения врожденной патологии была сопоставима с частотой в общей популяции. Наблюдения такого количества беременностей было статистически достаточно, чтобы исключить повышение частоты врожденных аномалий в 2,5 и более раз относительно исходной частоты.

Хотя нет доказательств, что частота врожденной патологии у детей пациенток, которые принимали Зокор Форте или другие аналогичные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, отличается от частоты в общей популяции, применение женщиной препарата Зокор Форте может сопровождаться снижением уровней мевалоната у плода, который является прекурсором биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение применения в период беременности препаратов, снижающих уровень липидов, несколько влияет на долгосрочный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. По этим причинам препарат Зокор Форте не следует назначать беременным женщинам, планирующим беременность, а также при подозрении беременности. Лечение препаратом Зокор Форте следует приостановить на период беременности или же до того времени, пока подтвердиться отсутствие беременности. Кормление грудью.

Неизвестно, выводится ли симвастатин или его метаболиты с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные средства проникают в грудное молоко, а также, поскольку существует возможность возникновения серьезных побочных реакций, женщины, которые принимают препарат Зокор Форте, не должны кормить детей грудью.

Способ применения и дозы

Рекомендуемые дозы препарата - от 5 до 80 мг в сутки, перорально, в виде разовой дозы вечером. Коррекцию дозы, если необходимо, следует делать с интервалами не менее 4 недель, до достижения максимальной суточной дозы 80 мг однократно в сутки, вечером.

Доза 80 мг рекомендована только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, у которых необходимые результаты не достигаются при применении меньших доз, а также когда ожидаемые преимущества превышают потенциальные риски.

Гиперхолестеринемия.

Пациенту следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которая должна соблюдаться в течение всего курса лечения препаратом Зокор Форте. Обычная начальная доза - 10-20 мг/сутки однократно, вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное (более чем на 45%) снижение уровня холестерина ЛПНП, начальная доза может составлять 20 - 40 мг один раз в сутки вечером. В случае необходимости, коррекцию дозы следует проводить как указано выше.

Гомозиготная семейная холестеринемия.

Исходя из результатов контролированного клинического исследования, рекомендованная доза препарата составляет 40 мг/сутки вечером. Препарат Зокор Форте следует применять как дополнение к другим методам лечения для снижения уровня липидов (например, аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.

Предупреждение сердечно-сосудистых заболеваний.

Обычная доза препарата Зокор составляет от 20 до 40 мг/сутки в (вечером) для пациентов с высоким риском развития ишемической.Лечение препаратом может быть начато физическими упражнениями. Коррекцию дозы, если необходимо, проводят как указано выше.

Сопутствующая терапия.

Зокор Форте эффективен как монотерапия, а также в комбинации с секвестрантами желчных кислот. Применять препарат следует не позже, чем за 2 часа до приема или не ранее, чем через 4 часа после приема секвестрантов желчных кислот.

У пациентов, применяющих препарат Зокор одновременно с фибратами (за исключением гемфиброзила или фенофибрата), доза препарата Зокор не должна превышать 10 мг/сутки. У пациентов, применяющих амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем одновременно с симвастатином, доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сутки.

Дозировка при нарушении Функции почек.

Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с нарушениями функции почек умеренной тяжести.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/минуту), следует внимательно рассмотреть вопрос о применении препарата в дозе выше 10 мг/сутки и, если такая доза считается необходимой, применять с осторожностью.

Применение у пациентов пожилого возраста.

Нет необходимости в коррекции дозы.

Применение у детей и подростков (в возрасте 10-17 лет).

Для детей и подростков (мальчики II стадия и выше по шкале Таннера и девушки, у которых менструальный цикл наступил как минимум 1 год назад, возраст - 10-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, рекомендованная обычная стартовая доза составляет 10 мг 1 раз в сутки вечером. Дети и подростки должны придерживаться стандартной холестеринснижающей диеты перед началом лечения симвастатином; диеты следует придерживаться на протяжении курса лечения симвастатином.

Диапазон рекомендованных доз - от 10 до 40 мг/сутки; максимальная рекомендованная доза - 40 мг/сутки. Дозы должны подбираться индивидуально, в зависимости от рекомендованной цели терапии, указанной в рекомендациях по лечению детей. Коррекцию дозы следует проводить с интервалами в 4 недели или более.

Опыт применения препарата Зокор Форте у детей препубертатного возраста ограничен.

Побочное действие

Зокор Форте в целом хорошо переносится, и большинство побочных эффектов являются слабовыраженными и преходящими. Менее 2% пациентов в клинических исследованиях прекратили лечение в связи с развитием, побочных эффектов свойственных Зокору Форте.

До начала широкого использования препарата, неблагоприятными эффектами, возникающими с частотой 1% или более, которые оценивались исследователями как возможно, вероятно или определенно связанные с приемом препарата, были боль в животе, запор и метеоризм. Другими побочными эффектами, возникающими у 0.5-0.9% больных, являлись астения и головная боль.

Имеются редкие сообщения о развитии миопатии.

В Исследовании Защиты Сердца (HPS) применение Зокора в дозе 40 мг/су в течение 5 лет подтвердило сопоставимость профиля безопасности препарата у пациентов, получающих Зокор (n=10269) в сравнении с плацебо (n=10267). Отказ от лечения в результате развития нежелательных явлений составил 4.8% в группе пациентов, получавших Зокор, и 5.1% в группе пациентов, получавших плацебо.

В Скандинавском исследовании профили безопасности и переносимости были сопоставимы у пациентов, принимавших Зокор (n=2221) в дозе 20-40 мг и пациентов в группе плацебо (n=2223), при их наблюдении в течение более чем 5.4 лет.

Также имеются сообщения о развитии следующих побочных эффектов:

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия (тошнота, рвота, диарея), панкреатит; редко - гепатит и желтуха.

Со стороны ЦНС и органы чувств: головокружение, периферическая невропатия, парестезии.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, судороги мышц; редко - рабдомиолиз.

Аллергические и иммунопатологические реакции: ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, увеличение СОЭ, артрит, артралгия, крапивница, фотосенсибилизация, лихорадка, гиперемия кожи, одышка, общее недомогание.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, зуд, алопеция, дерматомиозит.

Прочие: анемия, общее недомогание.

Лабораторные показатели: имеются редкие сообщения о развитии выраженного и стойкого повышения уровня трансаминаз. Также сообщалось о повышении активности щелочной фосфатазы и гамма-глютамилтранспептидазы. Отклонения показателей функции печени обычно слабо выражены и носят преходящий характер. Имеются сведения о случаях повышения активности креатинфосфокиназы.

Передозировка

До настоящего времени сообщалось о нескольких случаях передозировки; максимальная принятая доза составляла 3,6 г. У всех пациентов наступило выздоровление без осложнений. Специфического лечения при передозировке нет. Следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследования по изучению взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов.

Фармакодинамические взаимодействия.

Взаимо действия с препаратами, снижающими уровни липидов, которые могут приводить к возникновению миопатии при их индивидуальном применении.

Риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при одновременном применении с фибратами (за исключением фенофибрата). Кроме того, существует фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, которое приводит к повышению уровней симвастатина в плазме крови. При одновременном применении симвастатина и фенофибрата нет признаков, что риск возникновения миопатии превышает сумму индивидуальных рисков при применении каждого из препаратов. Следует с осторожностью назначать фенофибрат с симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов при монотерапии может быть причиной возникновения миопатии. Добавление фибратов к симвастатину обычно сопровождается небольшим дополнительным снижением уровня X- ЛПНП, но в дальнейшем может иметь место снижение уровня ТГ и повышение уровня X- ЛПВП. В небольшом коротком клини ческом исследовании применяли комбинацию фибратов и симвастатина под постоянным наблюдением, при этом случаев миопатии не было.

Нет соответствующих данных фармаконадзора и фармакокинетики относительно других фибратов. Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза связаны с одновременным применением симвастатина и ниацина в липидмодифицирующих дозах (>1 г/сутки).

Взаимодействия, касающиеся ингибиторов CYP3A4. Симвастатин является субстратом цитохрома Р450 ЗА4. Мощные ингибиторы цитохрома Р450 3А4 повышают риск возникновения миопатии и рабдомиолиза посредством увеличения концентрации ингибирующей активности ГМГ-КоА редуктазы в плазме крови во время лечения симвастатином. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ- протеазы (например, нелфинавир) боцепревир, телапревир и нефазодон. Одновременное применение итраконазола приводит более чем к 10-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты (активный метаболит бета-гидроксикислоты). Телитромицин приводит к 11-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты. Противопоказаны комбинации с итраконазолом, кетаконазолом, посаконазолом, вориконазол, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном, так же как с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Если применение итраконазола, кетоконазола, посаконазола, эритромицина, кларитромицина или телитромицина является необходимым, применение симвастатина следует прекратить на период курса лечения. С осторожностью следует назначать симвастатин (особенно в высоких дозах) в комбинации с другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом. Флуконазол. Сообщалось о редких случаях рабдомиолиза, связанных с одновременным применением симвастатина и флуконазола. Циклоспорин. Риск возникновения миопатии/рабдомиолиза повышается при одновременном применении циклоспорина с симвастатином, поэтому применение с циклоспорином противопоказано. Несмотря на то, что данный механизм до конца не изучен, циклоспорин продемонстрировал Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении симвастатином, поэтому применение с даназол ом противопоказано. Гемфиброзил. Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раз, возможно за счет ингибирования глюкуронидации. Одновременное применение с гемфиброзилом противопоказано. Фузидовая кислота. У пациентов, получающих одновременно фузидовую кислоту и симвастатин, может быть повышенным риск возникновения миопатии/рабдомиолиза. Одновременное применение с фузидовой кислотой не рекомендовано. У пациентов, для которых системное применение фузидовой кислоты является необходимым, лечение симвастатином необходимо прекратить на весь период терапии фузидовой кислотой. В исключительных обстоятельствах, когда необходима длительная системная терапия фузидовой кислотой (например, для лечения тяжелых инфекций), необходимость одновременного применения симвастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена только в индивидуальном порядке и под тщательным наблюдением врача. Амиодарон. Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении амиодарона с симвастатином в высоких дозах. В клинических исследованиях о миопатии сообщалось у 6% пациентов, получающих симвастатин в дозе 80 мг и амиодарон. Поэтому у пациентов, принимающих одновременно амиодарон, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки. Блокаторы кальциевых каналов. Верапамш Риск возникновения миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении верапамила и симвастатина в дозе 40 мг или 80 мг. В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении верапамила наблюдалось повышение экспозиции симвастатиновой кислоты в 2,3 раза, предположительно по причине ингибирования CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки у пациентов, одновременно принимающих верапамил. Дилтиазем Риск возникновения миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении дилтиазема с симвастатином в дозе 80 мг. В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении дилтиазема наблюдалось повышение экспозиции симвастатиновой кислоты в 2,7 раза, предположительно за счет ингибирования CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки у пациентов, одновременно принимающих дилтиазем. Амлодипин Повышенный риск возникновения миопатии наблюдается у пациентов, принимающих одновременно амлодипин и симвастатин. В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении амлодипина наблюдалось 1,6 - кратное повышение экспозиции симвастатиновой кислоты. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки у пациентов, одновременно принимающих амлодипин. Умеренные ингибиторы CYP3A4 У пациентов, принимающих другие медикаменты, умеренно ингибирующие CYP3A4, в комбинации с симвастатином, особенно в высоких дозах, может быть повышенный риск развития миопатии. Ниацин (никотиновая кислота). Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза были связаны с одновременным применением симвастатина и ниацина (никотиновой кислоты) в липидмодифицирующих дозах Грейпфрутовый сок. Грейпфрутовый сок ингибирует цитохром Р450 ЗА4. Одновременное употребление грейпфрутового сока в больших количествах (более 1 литра в сутки) и применение симвастатина приводит к 7-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты. Употребление 240 мл грейпфрутового сока утром и применение симвастатина вечером также приводит к повышению экспозиции в 1,9 раза. Поэтому не следует употреблять грейпфрутовый сок во время лечения симвастатином. Колхицин. Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении колхицина и симвастатина у пациентов с нарушениями функции почек. Рекомендовано часто проводить клинический мониторинг при применении комбинации у таких пациентов. Рифампицин. Поскольку рифампицин является мощным индуктором CYP3A4, у пациентов, длительно принимающих рифампицин (например, для лечения туберкулеза), симвастатин может быть неэффективным. В фармакокинетическом исследовании с участием здоровых добровольцев показатель площади под кривой «концентрация-время» (AUC) симвастатиновой кислоты был снижен на 93% при одновременном применении рифампицина. Влияние симвастатина на фармакокинетику других препаратов. Симвастатин не оказывает ингибирующего действия на цитохром Р450 ЗА4. Поэтому не ожидается, что симвастатин будет влиять на концентрации в плазме крови препаратов, метаболизирующихся посредством цитохрома Р450 ЗА4. Антикоагулянты для пероралъного применения. В двух клинических исследованиях, одно - с участием здоровых добровольцев, второе - с участием пациентов с гиперхолестеринемией, симвастатин в дозах 20—40 мг/сутки умеренно усиливал эффект кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время, выраженное в международном нормализированном отношении (МНО), повышалось по сравнению с исходным показателем в 1,7-1,8 раз и 2,6-3,4 раза в исследованиях с участием добровольцев и пациентов, соответственно. Очень редко сообщалось о случаях повышения МНО. У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время следует определять перед началом лечения симвастатином и часто в начале терапии, чтобы убедиться в отсутствии существенного влияния на протромбиновое время. Если протромбиновое время не изменяется, то далее этот показатель проверяют с интервалами, которые обычно рекомендованы для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты. Если дозу симвастатина изменяют или прекращают применение препарата, следует повторить анализ на протромбиновый индекс. Применение симвастатина не ассоциировано с возникновением кровотечения или изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты.

Особенности применения

ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Применение у детей и подростков в возрасте 10-17 лет.

Безопасность и эффективность применения симвастатина у детей в возрасте 10-17 лет с диагнозом гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия оценивались в контролированном клиническом исследовании с участием мальчиков подросткового возраста (II стадия и выше по шкале Таннера) и девушек, у которых менструальный цикл наступил, как минимум, 1 год назад. У пациентов, получавших симвастатин, профиль побочных реакций был, в целом, аналогичным таковому у пациентов, получавших плацебо. Дозы, превышающие 40 мг, в этой группе пациентов не применялись. В этом ограниченном контролированном исследовании не выявлено влияния на рост или половое созревание мальчиков и девушек подросткового возраста, а также какого-либо влияния на длительность менструального цикла у девушек. Девушек подросткового возраста следует проконсультировать относительно применения эффективных методов контрацепции во время лечения симвастатином. У пациентов в возрасте младше 18 лет эффективность и безопасность препарата при курсе лечения более 48 дней не изучались, а отдаленные последствия относительно физического, интеллектуального и полового развития неизвестны.

Применение у детей в возрасте до 10 лет.

Применение симвастатина не изучалось у пациентов в возрасте младше 10 лет, а также у детей препубертатного возраста и девочек до наступления менархе.

Меры предосторожности

Миопатия/рабдомиолиз.

Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иногда приводит к возникновению миопатии, что проявляется как боль, чувствительность или слабость в мышцах, сопровождающиеся повышением уровня креатинкиназы (КК) более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы. Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза с/без острой почечной недостаточности вследствие миоглобинурии, а также очень редко сообщалось о фатальном исходе. Риск возникновения миопатии повышается при повышении уровней ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, риск возникновения миопатии/рабдомиолиза является дозозависимым. В базе данных клинических исследований, в которых 41413 пациентов получали лечение препаратом Зокор, из них 24 747 (около 60%) были зарегистрированы для участия в исследованиях с периодом последующего наблюдения не менее 4-х лет, частота возникновения миопатии составляла приблизительно 0,03%, 0,08% и 0,61% при применении доз 20, 40 и 80 мг/сутки, соответственно. В этих исследованиях проводился тщательный мониторинг состояния пациентов, а применение некоторых взаимодействующих препаратов было запрещено.

В клинических исследованиях, в которых пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе получали препарат Зокор в дозе 80 мг/сутки (средний период последующего наблюдения - 6,7 лет), частота возникновения миопатии составляла приблизительно 1,0 % по сравнению с 0,02 % у пациентов, применявших 20 мг/сутки. Около половины случаев миопатии наблюдались на протяжении первого года лечения. Частота случаев миопатии в каждый последующий год лечения составляла приблизительно 0,1%. осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, у которых не достигнут необходимый эффект при применении более низких доз, а также если ожидаемые преимущества применения препарата в такой дозе превосходят потенциальный риск. У пациентов, принимающих симвастатин в дозе 80 мг, которым необходимо назначение взаимодействующего с симвастатином препарата, следует применять симвастатин в более низкой дозе или назначить альтернативный препарат группы статинов с менее выраженным потенциалом взаимодействия с другими препаратами.

Определение креатинкиназы.

Уровень креатинкиназы (КК) не следует определять после интенсивной физической нагрузки или при наличии любых возможных альтернативных причин для повышения КК, поскольку это затрудняет интерпретацию полученных результатов. Если уровни КК значительно повышены по сравнению с исходным (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), следует провести повторный анализ через 5-7 дней для подтверждения результатов. Перед лечением.

Всем пациентам, которые начинают лечение симвастатином, или которым повышают дозу симвастатина, следует сообщить о риске возникновения миопатии и необходимости немедленно сообщать о возникновении боли, болезненности или слабости в мышцах.

Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с предрасполагающими факторами для возникновения рабдомиолиза. Для того чтобы установить референтные исходные значения, уровень креатинкиназы следует определять перед началом лечения в следующих ситуациях:

Пожилой возраст (>65 лет);

Женщины;

Нарушение функции почек;

Неконтролированный гипотиреоз;

Врожденная мышечная патология в личном или семейном анамнезе;

В анамнезе - мышечная токсичность при применении статинов или фибратов;

Злоупотребление алкоголем.

В таких ситуациях риск при лечении следует сопоставить с потенциальным преимуществом, а также рекомендовано проводить клинический мониторинг. Если у пациента ранее наблюдались нарушения со стороны мышечной системы при лечении фибратами или статинами, лечение различными препаратами этого класса следует начинать с осторожностью. Если исходные уровни КК значительно повышены (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), начинать лечение не следует.

Во время лечения.

Если у пациента возникает боль в мышцах, мышечные слабость или спазмы в период лечения статинами, следует проверить уровни КК. Если при отсутствии интенсивной физической нагрузки установлено, что эти уровни значительно повышены (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), лечение следует прекратить. Если мышечные симптомы сильно выражены и приводят к ежедневному дискомфорту, даже если уровни КК менее чем в 5 раз выше верхней границы нормы, следует рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата. Если есть подозрение на миопатию по каким-либо другим причинам, лечение следует прекратить.

Если симптомы исчезают и уровни КК нормализуются, можно рассмотреть вопрос о возобновлении применения статина или альтернативного препарата группы статинов в самой низкой дозе и под тщательным наблюдением.

Чаще миопатия наблюдается у пациентов, получающих дозу 80 мг

Меры для снижения риска возникновения миопатии вследствие взаимодействия с лекарственными препаратами.

Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно повышается при одновременном применении симвастатина с мощными ингибиторами СYP3A4 (такими как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон), а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Использование этих препаратов противопоказано.

Риск развития миопатии и рабдомиолиза также повышается при одновременном применении других фибратов (кроме фенофибрата), амиодарона, верапамила или дилтиазема с симвастатином в определенных дозах. Риск повышается, если одновременно применяется амлодипин с симвастатином в дозе 80 мг. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при одновременном применении фузидовой кислоты и статинов.

Следовательно, относительно ингибиторов CYP3A4, применение симвастатина одновременно с итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном противопоказано. Если короткий курс лечения мощным ингибитором CYP3A4 является необходимым, применение симвастатина следует временно прекратить на время курса лечения. Более того, следует с осторожностью комбинировать применение симвастатина с некоторыми другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом. Следует избегать одновременного приема грейпфрутового сока и симвастатина.

Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано. Не следует превышать суточную дозу в 10 мг у пациентов, которые принимают симвастатин в комбинации с фибратами, за исключением фенофибрата.

Следует с осторожностью применять фенофибрат с симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов при монотерапии может быть причиной возникновения миопатии. Одновременное применение с фузидовой кислотой не рекомендовано. У пациентов, для которых системное применение фузидовой кислоты является необходимым, лечение симвастатином необходимо прекратить на весь период терапии фузидовой кислотой. В исключительных обстоятельствах, когда необходима длительная системная терапия фузидовой кислотой (например, для лечения тяжелых инфекций), необходимость одновременного применения симвастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена только в индивидуальном порядке и под тщательным наблюдением врача.

Следует избегать комбинированного применения симвастатина в дозах, превышающих 20 мг в сутки, и амиодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема.

У пациентов, принимающих другие медикаменты, умеренно ингибирующие CYP3A4, в комбинации с симвастатином, особенно в высоких дозах, может быть повышенный риск развития миопатии. При одновременном применении симвастатина и умеренного ингибитора CYP3A4 может быть необходимой коррекция дозы симвастатина.

Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциированы с одновременным применением ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы и ниацина (никотиновой кислоты) в дозах, влияющих на уровни липидов (>1 г/сутки); отдельное применение каждого из этих препаратов может послужить причиной возникновения миопатии.

Врачи, рассматривающие вопрос о комбинированной терапии симвастатином и ниацином (никотиновой кислотой) в липидмодифицирующих дозах (>1 г/сутки) или другими препаратами, содержащими ниацин, должны тщательно проанализировать потенциальные преимущества и риски, а также тщательно наблюдать состояние пациентов относительно.

особенно в первые месяцы лечения и при повышении дозы любого независимая комиссия по мониторингу данных по безопасности установила, что у китайцев при применении симвастатина в дозе 40 мг и никотиновой кислоты/ларопипранта в дозе 2 ООО мг/40 мг, частота возникновения миопатии превышает ожидавшуюся частоту. Поэтому следует с осторожностью проводить лечение пациентов китайского происхождения, когда симвастатин (особенно в дозе 40 мг или выше) назначают одновременно с ниацином (никотиновой кислотой) в липидмодифицирующих дозах (>1 г/сутки) или препаратами, содержащими ниацин. Поскольку риск возникновения миопатии при применении статинов является дозозависимым, не рекомендовано назначать пациентам китайского происхождения симвастатин в дозе 80 мг одновременно с ниацином (никотиновой кислотой) в липидмодифицирующих дозах (>1 г/сутки) или препаратами, содержащими ниацин. Неизвестно, повышается ли риск возникновения миопатии у других пациентов азиатской расы при применении симвастатина одновременно с ниацином (никотиновой кислотой) в липид-модифицирующих дозах (>1 г/сутки) или препаратами, содержащими ниацин.

Если применение комбинации фузидовой кислоты и симвастатина является необходимым, следует тщательно наблюдать состояние пациентов, получающих такую комбинацию.

Можно рассмотреть вопрос о временном прекращении применения симвастатина.

Влияние на печень.

В клинических исследованиях у нескольких взрослых пациентов, получавших симвастатин, наблюдалось стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови (до более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы). Уровни трансаминаз, как правило, медленно возвращались к исходным показателям после временного прекращения применения симвастатина или его отмены.

Рекомендовано проверять показатели функции печени перед началом лечения и, если клинически показано, в ходе лечения. У пациентов, которым планируется повышение дозы до 80 мг, следует выполнить дополнительный анализ перед повышением дозы, через 3 месяца после повышения дозы до 80 мг и впоследствии - периодически (например, 1 раз в полгода) на протяжении первого года лечения. Особое внимание следует уделить пациентам, у которых повысились уровни трансаминаз в сыворотке крови; у таких пациентов следует немедленно повторить тесты функции печени и впоследствии проводить их более часто.

Если уровни трасаминаз продолжают повышаться, в частности - в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы и являются стойкими, симвастатин следует отменить. Следует помнить, что уровни AJIT могут меняться в зависимости от состояния мышечной системы, поэтому повышение AJIT и КК может указывать на миопатию.

В постмаркетинговых исследованиях редко сообщалось о случаях развития фатальной и нефатальной печеночной недостаточности, которые регистрировали у пациентов, принимающих статины, в том числе симвастатин. Если при лечении препаратом Зокор Форте возникает серьезное поражение печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемия или желтуха, следует немедленно прекратить терапию этим препаратом. Если альтернативная этиология не определена, не следует возобновлять применение препарата Зокор Форте.

Препарат следует с осторожностью применять у пациентов, которые злоупотребляют алкоголем.

Как и при применении других препаратов, снижающих уровни липидов, сообщалось об умеренных (менее чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) повышениях уровней трансаминаз в сыворотке крови при лечении симвастатином. Такие изменения появлялись вскоре после начала применения симвастатина, часто были временными, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали прекращения терапии.

Сахарный диабет.

Некоторые данные свидетельствуют, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови, а у пациентов с высоким риском развития диабета могут вызвать повышение уровня сахара в крови, которое требует соответствующего лечения.

Интерстициальное заболевание легких.

О случаях интерстициального заболевания легких сообщалось при применении некоторых статинов, включая симвастатин, особенно при длительной терапии. Проявления могут включать диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (слабость, снижение массы тела и лихорадка). Если у пациента подозревается интерстициальное заболевание легких, лечение статинами следует прекратить.

ЗОКОР ФОРТЕ (симвастатин) представляет собой гиполипидемический препарат, получаемый синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus.

ФАРМАКОДИНАМИКА

После приема внутрь симвастатин, являющийся неактивным лактоном, подвергается гидролизу с образованием соответствующего бета-гидроксикислотного производного, являющегося основным метаболитом и обладающего высокой ингибирующей активностью в отношении ГМГ-КоА (З-гидрокси-3-метилглютарил- коэнзим А) редуктазы, фермента, катализирующего начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза холестерина. Клинические исследования показали эффективность Зокора в отношении снижения уровней общего холестерина в плазме крови, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ) и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), а также повышения уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) у пациентов с гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией, а также смешанной гиперлипидемией в тех случаях, когда повышенный уровень холестерина является фактором риска и назначения одной диеты недостаточно. Заметный терапевтический эффект отмечается в течение 2-х недель приема препарата, максимальный - через 4-6 недель после начала лечения. Эффект сохраняется при продолжении терапии. При прекращении приема симвастатина общее содержание холестерина возвращается к исходному уровню, определенному до начала лечения.

Активный метаболит симвастатина является специфическим ингибитором ГМГ- КоА-редуктазы, фермента, катализирующего реакцию образования мевалоната из ГМГ-КоА. Поскольку конверсия ГМГ-КоА в мевалонат представляет собой ранний этап биосинтеза холестерина, считается, что применение Зокора не должно вызывать накопления в организме потенциально токсичных стеролов. Кроме того, ГМГ-КоА легко метаболизируется до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах биосинтеза в организме.

В Скандинавском Исследовании Влияния Симвастатина на Выживаемость (4S), воздействие терапии Зокором на общую смертность (медиана времени участия пациентов 5,4 года) оценивалось на 4444 пациентах с ишемической болезнью сердца (ИБС) и исходным уровнем общего холестерина 212-309 мг/дл (5,5-8,0 ммоль/л). В данном многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо- контролируемом исследовании ЗОКОР уменьшал риск общей смертности на 30%, смертности от ИБС на 42%, частоту нефатальных подтвержденных инфарктов миокарда на 37%. ЗОКОР также снижал риск необходимости проведения операций по восстановлению коронарного кровотока (аорто-коронарное шунтирование или чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика) на 37%. У пациентов с сахарным диабетом риск возникновения основных коронарных осложнений снижался на 55%. Более того, ЗОКОР значительно (на 28%) снижал риск возникновения смертельных и несмертельных нарушений мозгового кровообращения (инсультов и преходящих нарушений мозгового кровообращения).

В 5-летнем многоцентровом, рандомизированном двойном слепом, плацебо- контролируемом Исследовании Защиты Сердца (Heart Protection Study - HPS) эффективность терапии Зокором была продемонстрирована у 20536 пациентов с гиперлипидемией или без нее, находящихся в группе высокого риска развития ИБС в связи с наличием сахарного диабета, инсульта и других сосудистых заболеваний.

Перед началом терапии у 33% пациентов уровень ЛПНП был ниже 116 мг/дл (>3 ммоль/л), 25% имели уровень ЛПНП от 116 мг/дл до 135 мг/дл (от 3 до 3,5 ммоль/л) и у 42% уровень ЛПНП был выше 135 мг/дл (>3,5 ммоль/л).

В данном исследовании Зокор в дозе 40 мг в день в сравнении с плацебо снижал общую смертность на 13%, риск смерти, связанной с ИБС, на 18%, риск возникновения основных коронарных осложнений (нефатальный инфаркт миокарда или смерть, связанную с ИБС) на 27%, риск возникновения необходимости оперативных вмешательств по восстановлению коронарного кровотока (аорто- коронарное шунтирование и чрескожную транслюминальную ангиопластику) на 30%, риск возникновения необходимости восстановления периферического кровотока и других видов некоронарной реваскуляризации на 16%, риск развития инсульта на 25%. Частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности снижалась на 17%. Риск развития основных коронарных и сосудистых осложнений снижался на 25% у пациентов с ИБС или без нее, включая больных с сахарным диабетом, заболеваниями периферических сосудов и цереброваскулярной патологией. У больных с сахарным диабетом ЗОКОР на 21% снижал риск развития сосудистых осложнений, включая операции по восстановлению периферического кровотока, ампутации нижних конечностей и возникновение трофических язв.

В другом многоцентровом, плацебо-контролируемом исследовании с участием 404 пациентов. ЗОКОР по данным коронарной ангиографии замедлял прогрессирование коронарного атеросклероза и появление как новых участков атеросклероза, так и новых тотальных окклюзий, тогда как у пациентов, получавших стандартную терапию, наблюдалось неуклонное прогрессирование атеросклероза коронарных артерий.

Анализ подгрупп из двух исследований, в которые было включено 147 пациентов с гиперхолестеринемией (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона) показал, что в группе ЗОКОРа, принимаемого в дозе 20-80 мг в сутки, уровень триглицеридов снижался на 21-39% (в группе плацебо - на 11-13%), холестерина ЛПНП на 23-35% (в группе плацебо - на 1-3%), всех типов липопротеинов, кроме ЛПВП, на 26-43% (в группе плацебо - на 1-3%), а уровень холестерина ЛПВП повышался на 9-14% (в группе плацебо - на 3%).

У 7 пациентов с дисбеталипопротеинемией (гиперлипидемия III типа по классификации Фредриксона), ЗОКОР в дозе 80 мг/день уменьшал уровень холестерина ЛПНП, включая холестерин ЛППП на 51% (в группе плацебо - на 8%), а уровень холестерина ЛПОНП и ЛППП на 60% (в группе плацебо - на 4%).

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Метаболизм. Главными активными метаболитами симвастатина в плазме крови являются бетагидроксиацид и его 6"-гидрокси, 6"-гидроксиметил, и 6"-эксометилен производные. Максимальная концентрация метаболитов симвастатина в плазме крови достигается через 1,3-2,4 часа после однократного приема. Есть данные о достижении максимальной концентрации симвастатина и его метаболитов в период до 4 часов и ее медленном снижении через 12 часов примерно на 10%. При приеме симвастатина в рекомендованных терапевтических дозах (5-80 мг в сутки) сохраняется линейный характер профиля AUG (площади под кривой концентрации - время) активных метаболитов в общем кровотоке.

Линейная зависимость сохраняется при повышении дозы до 120 мг. Симвастатин является неактивным лактоном, который легко гидролизуется, превращаясь в В- гидроксикислоту, L-654,969, мощный ингибитор ГМГ-КоА редуктазы. В плазме крови представлены метаболит L-654,969 и еще 4 активных метаболита. Ингибирование ГМГ-КоА редуктазы лежит в основе всех фармакокинетических исследований метаболитов В-гидроксикислоты (активных ингибиторов). И те и другие определяются в плазме крови при назначении симвастатина.

Всасыванию подвергается около 85% принятой внутрь дозы симвастатина.

Распределение. После приема внутрь в печени определяются более высокие концентрации симвастатина, чем в других тканях. Содержание активной формы симвастатина L-654,969 в системном кровотоке составляет менее 5% от принятой внутрь дозы, 95% от этого количества находится в связанном с белками состоянии. Результатом активного метаболизма симвастатина в печени (более 60% у мужчин) является его низкое содержание в общем кровотоке. Возможность проникновения симвастатина через гематоэнцефалический барьер и гематоплацентарный барьер не изучена.

Выведение. При первом прохождении через печеночный кровоток симвастатин метаболизируется с последующим выведением препарата и его метаболитов с желчью. В исследовании 100 мг препарата назначалось в капсулах (5 х 20 мг), меченный симвастатин С14 накапливался в крови, моче и фекалиях. Около 60% меченного препарата было выявлено в каловых массах и всего около 13% - в моче. Коэффициент вариации AUC в общем кровотоке не зависит от дозы симвастатина. В данном исследовании пациенты принимали внутрь таблетки симвастатина в дозах 5, 10, 20, 60, 90 и 120 мг. Прием пищи (в рамках стандартной гипохолестериновой диеты) сразу после приема симвастатина не нарушает фармакокинетического профиля препарата. Фармакокинетические показатели при приеме разовой дозы и длительном лечении симвастатином показывают, что симвастатин не накапливается в тканях при длительном лечении. Максимальная концентрация ингибиторов в плазме крови достигается в течение 1,3-2,4 часов после приема препарата. В исследовании пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс кратинина менее 30 мл/мин) после приема одной дозы препарата концентрации ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы в плазме крови были приблизительно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) или высокий риск развития ИБС

У пациентов с высоким риском развития ИБС (при наличии гиперлипидемии или без нее), например, у пациентов с сахарным диабетом, у пациентов с инсультом или другими цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, у пациентов с заболеваниями периферических сосудов, или у пациентов с ИБС или предрасположенностью к ИБС ЗОКОР ФОРТЕ показан для:

• Снижения риска общей смертности за счет снижения смертности в результате ИБС;
• Уменьшения риска серьезных сосудистых и коронарных осложнений
  • нефатальный инфаркт миокарда
  • коронарная смерть
  • инсульт
  • операции реваскуляризации;
• Уменьшения риска необходимости проведения операций по восстановлению коронарного кровотока (таких как аорто-коронарное шунтирование и чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика);
• Уменьшения риска необходимости оперативного вмешательства по восстановлению периферического кровотока и других видов некоронарной реваскуляризации;
• Снижения риска госпитализации в связи с приступами стенокардии.

Гиперхолестеринемия

• Если применение диеты и других немедикаментозных методов лечения недостаточно, ЗОКОР ФОРТЕ назначается совместно с диетой для:
  • снижения повышенного уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП, триглицеридов, аполипопротеина В (аро В);
  • повышения холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, включая гетерозиготную
  • семейную гиперхолестеринемию (гиперлипидемия Па типа по классификации Фредриксона), или смешанной гиперхолестеринемией (гиперлипидемия lib типа по классификации Фредриксона);
  снижения показателей холестерин ЛПНП/холестерин ЛПВП и общий холестерин/холестерин ЛПВП.
• Гипертриглицеридемия (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона).
• Дополнение к диете и другим способам лечения больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией для снижения повышенного уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В.
• Первичная дисбеталипопротеинемия (гиперлипидемия Ш типа по классификации Фредриксона).

У пациентов с сахарным диабетом ЗОКОР ФОРТЕ снижает риск развития периферических сосудистых осложнений (проведение операций реваскуляризации, ампутации нижних конечностей, возникновения трофических язв).
У пациентов с ИБС и гиперхолестеринемией ЗОКОР ФОРТЕ замедляет развитие коронарного атеросклероза, включая снижение частоты развития новых осложнений

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.
Заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение трансаминаз в плазме крови неясной этиологии.
Беременность и период кормления грудью.

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы иногда может вызывать миопатию.
Многие из пациентов, перенесших рабдомиолиз во время терапии симвастатином, имели осложненный анамнез, в том числе страдали почечной недостаточностью, как правило, вследствие сахарного диабета. Такие пациенты требуют более тщательного наблюдения. Терапия симвастатином должна быть временно прекращена у таких пациентов за несколько дней до выполнения больших оперативных вмешательств, а также в послеоперационном периоде.

Пациентам с устойчивым повышенным уровнем сывороточных трансаминаз, превышающим в 3 раза границы верхней нормы, препарат следует отменить.

При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), следует тщательно взвесить целесообразность назначения препарата в дозах, превышающих 10 мг в сутки. Если такие дозировки считаются необходимыми, следует назначать их с осторожностью.

Злоупотребление алкоголем до начала лечения.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ЛАКТАЦИИ

ЗОКОР ФОРТЕ противопоказан беременным. Так как безопасность для беременных женщин не доказана и нет данных, что лечение препаратом во время беременности приносит очевидную пользу, прием препарата следует немедленно прекратить при наступлении беременности. Симвастатин следует назначать женщинам детородного возраста только в тех случаях, когда вероятность беременности очень мала.

Если в процессе лечения ЗОКОРОМ ФОРТЕ возникает беременность, препарат должен быть отменен, а сама женщина предупреждена о возможной опасности для плода. Данные о выделении симвастатина или его метаболитов с грудным молоком отсутствуют. При необходимости назначения ЗОКОРА ФОРТЕ женщине в период лактации следует учитывать, что многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком, и имеется угроза развития серьезных неблагоприятных реакций, поэтому кормление грудью не рекомендуется.

ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Данных по эффективности и безопасности применения у детей недостаточно, поэтому применение у детей не рекомендуется.

Способ применения и дозировка

ДО НАЧАЛА ЛЕЧЕНИЯ ПРЕПАРАТОМ ЗОКОР ФОРТЕ ПАЦИЕНТУ СЛЕДУЕТ НАЗНАЧИТЬ СТАНДАРТНУЮ ГИПОХОЛЕСТЕРИНОВУЮ ДИЕТУ, КОТОРАЯ ДОЛЖНА СОБЛЮДАТЬСЯ В ТЕЧЕНИЕ ВСЕГО КУРСА ЛЕЧЕНИЯ.

Рекомендуемые дозы Зокора - от 5 до 80 мг, следует принимать один раз в сутки в вечернее время. При подборе дозы Зокора ее изменение следует производить с интервалами не менее, чем в 4 недели, до достижения максимальной суточной дозы 80 мг однократно в сутки в вечерние часы.

Пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС) или высоким риском развития ишемической болезни сердца
Стандартная начальная доза Зокора для пациентов с высоким риском развития ИБС в сочетании с гиперлипидемией или без нее (при наличии сахарного диабета, перенесенного инсульта или других цереброваскулярных заболеваний в анамнезе, заболеваний периферических сосудов, ишемической болезни сердца) составляет 40 мг один раз в сутки в вечернее время. Медикаментозная терапия может быть назначена одновременно с диетой и лечебной физкультурой.

Пациенты с гиперхолестеринемией, не имеющие вышеперечисленных факторов риска
Стандартная начальная доза Зокора составляет 20 мг один раз в сутки в вечернее время. Для пациентов, которым необходимо значительное (более, чем на 45%) снижение уровня холестерина ЛПНП, начальная доза может составлять 40 мг один раз в сутки вечером. Пациентам с легкой или умеренной гиперхолестеринемией терапию Зокором можно начинать с дозы 10 мг один раз в сутки. В случае необходимости подбор доз, следует проводить в соответствии с вышеописанной схемой (см. раздел «Способ применения и дозировка/ ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА»).

Пациенты с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией
Рекомендованная доза Зокора составляет 40 мг один раз в сутки вечером, или 80 мг в сутки в 3 приема: 20 мг утром, 20 мг днем и 40 мг вечером. У таких пациентов ЗОКОР применяют в комбинации с другими методами лечения, снижающими уровень холестерина (например, ЛПНП аферез) или без них, если они недоступны.

Сопутствующая терапия
ЗОКОР ФОРТЕ может назначаться как в монотерапии, так и в сочетании с секвестрантами желчных кислот. У пациентов, принимающих циклоспорин, даназол, гемфиброзил или другие фибраты (кроме фенофибрата), или ниацин в липидоснижающих дозах (>1 г/сутки) в комбинации с симвастатином, максимальная рекомендуемая доза Зокора составляет 10 мг в сутки. Для пациентов, принимающих амиодарон или верапамил одновременно с Зокором, суточная доза Зокора не должна превышать 20 мг (см. разделы «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ/МИОПАТИЯ/РАБДОМИОЛИЗ» и «ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ»).

При почечной недостаточности
Поскольку ЗОКОР ФОРТЕ выделяется почками в небольшом количестве, нет необходимости в изменении доз у больных, страдающих умеренно выраженной почечной недостаточностью. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), следует тщательно взвесить целесообразность назначения препарата в дозах, превышающих 10 мг в сутки. Если такие дозировки считаются необходимыми, препарат следует назначать с осторожностью. (см. раздел «С ОСТРОЖНОСТЬЮ»)

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

ЗОКОР ФОРТЕ в целом хорошо переносится, и большинство побочных эффектов являются слабо выраженными и преходящими. Менее 2% пациентов в клинических исследованиях прекратили лечение в связи с развитием побочных эффектов, свойственных Зокору.

До начала широкого использования препарата, неблагоприятными эффектами, возникающими с частотой 1% или более, которые оценивались исследователями как возможно, вероятно или определенно связанные с приемом препарата, были боль в животе, запор и метеоризм. Другими побочными эффектами, возникающими у 0,5- 0,9% больных, являлись астения и головная боль.

Имеются редкие сообщения о развитии миопатии.
В Исследовании Защиты Сердца (HPS) применение Зокора в дозе 40 мг в сутки в течение 5 лет подтвердило сопоставимость профиля безопасности препарата у пациентов, получающих ЗОКОР (п= 10269) в сравнении с плацебо (п=10267). Отказ от лечения в результате развития нежелательных явлений составил 4,8% в группе пациентов, получавших ЗОКОР, и 5,1% в группе пациентов, получавших плацебо. Случаи развития миопатии у пациентов, получавших ЗОКОР, составили менее 0,1%. Повышение активности печеночных трансаминаз (более, чем в 3 раза превышающие верхнюю границу нормы и подтвержденное повторным исследованием) наблюдалось у 0,21% пациентов, получавших ЗОКОР и у 0,09% пациентов, получавших плацебо. В Скандинавском исследовании (4S), профили безопасности и переносимости были сопоставимы у пациентов, принимавших ЗОКОР (п=2221) в дозе 20-40 мг и пациентов в группе плацебо (п=2223), при их налюднении в течение более, чем 5,4 лет.

Также имеются сообщения о развитии следующих побочных эффектов: Пищеварительная система: диспепсия (тошнота, рвота, диарея), панкреатит, редко – гепатит и желтуха Центральная нервная система и органы чувств: головокружение, периферическая нейропатия, парестезии Опорно-двигательный аппарат: миалгия, судороги мышц, редко - рабдомиолиз

Аллергические и иммунопатологические реакции: ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, увеличение СОЭ, артрит, артралгия, крапивница, фотосенсибилизация, лихорадка, гиперемия кожи, одышка, общее недомогание

Дерматологические реакции: кожная сыпь, зуд, алопеция, дерматомиозит

Прочие: анемия, общее недомогание.

Лабораторные показатели
Имеются редкие сообщения о развитии выраженного и стойкого повышения уровня трансаминаз. Также сообщалось о повышении активности щелочной фосфатазы и гамма-глютамилтранспептидазы. Отклонения показателей функции печени обычно слабо выражены и носят преходящий характер. Имеются сведения о случаях повышения активности креатинфосфокиназы (см. раздел «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ»).

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Сообщалось о нескольких случаях передозировки, максимальная принятая доза составляла 3,6 г.
Ни у одного пациента последствий передозировки не выявлено. Для лечения передозировки применяются общие меры, включающие поддерживающую и симптоматическую терапию.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ

Симвастатин метаболизируется CYP3A4, однако, не обладает ингибирующей активностью в отношении этого кофермента. Поэтому влияния симвастатина на концентрацию в плазме крови лекарственных средств, метаболизирующихся под воздействием CYP3A4, не ожидается. Мощные ингибиторы CYP3A4 увеличивают риск миопатии за счет снижения скорости выведения симвастатина. К числу таких средств относятся итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы, нефазодон (см. раздел «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ/ МИОПАТИЯ/РАБДОМИОЛИЗ»). Циклоспорин или даназол: Риск развития миопатии/рабдомиолиза увеличивается при совместном назначении циклоспорина или даназола с высокими дозами симвастатина.

Другие гиполипидемические препараты, способные вызывать развитие миопатии. Риск развития миопатии повышается при совместном назначении других гиполипидемических препаратов, которые не являются сильными ингибиторами CYP3A4, но способны вызывать миопатию в условиях монотерапии. Такими препаратами являются гемфиброзил и другие фибраты (кроме фенофибрата, при комбинированном приеме которого с симвастатином, риск возникновения миопатии не превышает таковой при монотерапии каждым из препаратов в отдельности), а также ниацин (никотиновая кислота) в дозе >1 г в сутки (см. раздел «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ/МИОПАТИЯ/РАБДОМИОЛИЗ»). Амиодарон и верапамил: Риск развития миопатии увеличивается при совместном приеме амиодарона или верапамила с высокими дозами симвастатина (см. раздел «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ / МИОПАТИЯ/РАБДОМИОЛИЗ»).

Дилтиазем: Риск развития миопатии незначительно повышается у пациентов, получающих дилтиазем одновременно с симвастатином в дозе 80 мг (см. раздел «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ/ МИОПАТИЯ/РАБДОМИОЛИЗ»).

Другие лекарственные взаимодействия
Производные кумарина
Симвастатин в дозе 20-40 мг в сутки умеренно потенцирует эффект кумариновых антикоагулянтов: Международное Нормализованное Отношение (MHO) возрастает у здоровых добровольцев от 1,7 до 1,8 и у пациентов с гиперхолестеринемией от 2,6 до 3,4. У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время или MHO должны определяться до начала терапии симвастатином, а также достаточно часто в начальный период лечения. Как только достигается стабильный уровень показателя протромбинового времени или MHO, его дальнейший контроль следует проводить с интервалами, рекомендуемыми для пациентов, получающих терапию антикоагулянтами. При изменении дозировки или прекращении приема симвастатина, также следует проводить контроль протромбинового времени или MHO по вышеизложенной схеме.

Терапия симвастатином не вызывает изменений протромбинового времени и риска кровотечений у пациентов, не принимающих антикоагулянты.
Другие виды взаимодействия
Сок грейпфрута содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP3A4 и могут повысить концентрацию в плазме крови препаратов, метаболизирующихся CYP3A4. Увеличение активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы после употребления 250 мл сока в день является минимальным, составляет приблизительно 13%, и не имеет клинического значения.

Однако потребление большого объема сока (более 1 литра в день) при приеме симвастатина значительно повышает уровень ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. В связи с этим необходимо избегать потребления сока грейпфрута в больших количествах (см. раздел «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ/МИОПАТИЯ/ РАБДОМИОЛИЗ»).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

МИОПАТИЯ/РАБДОМИОЛИЗ

Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМ-КоА-редуктазы, может вызывать миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, болезненности или общей слабости и сопровождается возрастанием активности креатинфосфокиназы (более, чем в 10 раз выше верхней границы нормы). Миопатия может проявляться в форме рабдомиолиза, иногда сопровождающегося острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Риск миопатии увеличивается за счет повышения ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови.

Риск развития миопатии/рабдомиолиза при терапии симвастатином повышается при сопутствующем приеме следующих препаратов:
Мощные ингибиторы CYP3A4: итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы и нефазодон, особенно, в сочетании с высокими дозами симвастатина (см. раздел «ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ», «Взаимодействие с CYP3A4»).

Гемфиброзил и другие фибраты (кроме фенофибрата), а также липидснижающие дозы (>1 г/день) ниацина (никотиновой кислоты), особенно в сочетании с высокими дозами симвастатина (см. раздел «ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ/Взаимодействие с другими гиполипидеми- ческими средствами, способными вызывать развитие миопатии»). Нет доказательств того, что при назначении симвастатина одновременно с фенофибратом риск развития миопатии превышает суммарный риск, создаваемый приемом каждого из этих препаратов. Циклоспорин или даназол, особенно в сочетании с высокими дозами симвастатина (см. раздел «ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ»)

Амиодарон или верапамил в сочетании с высокими дозами симвастатина (см. раздел «ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ»). В ходе клинических исследований сообщалось о развитии миопатии у 6% пациентов, получавших симвастатин в дозе 80 мг одновременно с амиодароном.

Дилтиазем. У пациентов, получающих дилтиазем одновременно с симвастатином в дозе 80 мг в сутки риск развития миопатии увеличивается и составляет приблизительно 1%. Риск развития миопатии у пациентов, получающих дилтиазем, одновременно с симвастатином в дозе 40 мг в сутки был приблизительно равным таковому при приеме симвастатина в дозе 40 мг в сутки без сопутствующего приема дилтиазема. (см. раздел «ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ»).

Зависимость риска развития миопатии/рабдомиолиза от дозы препарата. В клинических исследованиях, в которых пациенты не принимали сопутствующей терапии, частота возникновения миопатии/рабдомиолиза составляла приблизительно 0,03% у пациентов, получавших симвастатин в дозе 20 мг в сутки, 0,08% у пациентов, получавших симвастатин в дозе 40 мг в сутки и 0,4% у пациентов, получавших симвастатин, в дозе 80 мг в сутки.

Меры по снижению риска развития миопатии/рабдомиолиза

1. Следует избегать одновременного приема симвастатина со следующими препаратами: итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы и нефазодон. Если терапию перечисленными препаратами невозможно отменить, следует приостановить терапию симвастатином на время приема данных препаратов. Сопутствующий прием любого из перечисленных ингибиторов CYP3A4 должен быть исключен, если преимущества комбинированной терапии не превышают возможного риска.

2. Доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки для пациентов, которые принимают циклоспорин, даназол или гемфиброзил, другие фибраты (кроме фенофибрата) или липидснижающие дозы (>1 г/день) ниацина (никотиновой кислоты). Следует избегать одновременного назначения симвастатина с данными препаратами, если преимущества от влияния на уровень липидов не превышают риск назначения лекарственных комбинаций. Добавление фибратов или ниацина к терапии симвастатином, как правило, обеспечивает небольшое дополнительное снижение концентрации ЛПНП, однако может быть также достигнуто дополнительное снижение уровня ТГ и повышение концентрации ЛПВП.

3. Дозы симвастатина для пациентов, получающих амиодарон или верапамил, не должны превышать 20 мг в сутки. Применение симвастатина в дозах свыше 20 мг в сутки совместно с амиодароном или верапамилом не рекомендуется, если только преимущества от использования такой комбинации не превышают потенциального риска развития миопатии.

4. Все пациенты, начинающие терапию симвастатином, а также пациенты, которым необходимо увеличить дозу препарата, должны быть предупреждены о возможности возникновения миопатии и необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае возникновения любых необъяснимых болей, болезненности в мышцах или мышечной слабости. Терапия симвастатином должна быть немедленно прекращена, если миопатия диагностирована или предполагается. Наличие вышеперечисленных симптомов и/или более, чем 10- кратное по сравнению с верхней границей нормы повышение уровня креатинфосфокиназы указывают на наличие миопатии. В большинстве случаев после немедленного прекращения приема симвастатина симптомы миопатии разрешаются, а уровень креатинфосфокиназы снижается. В начале терапии симвастатином или при повышении доз препарата, целесообразно проводить периодическое определение уровня креатинфосфокиназы, однако нет достоверных данных о том, что такой мониторинг способен предупредить развитие миопатии.

5. Многие пациенты, у которых развился рабдомиолиз во время терапии симвастатином, имели осложненный анамнез, в том числе страдали почечной недостаточностью, как правило, вследствие сахарного диабета. Такие пациенты требуют более тщательного наблюдения. Терапия симвастатином должна быть временно прекращена у пациентов за несколько дней до выполнения больших оперативных вмешательств, а также в послеоперационном периоде. У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, показатель протромбинового времени должен контролироваться до начала терапии симвастатином и в начальный период лечения, для исключения значительных изменений этого показателя. Как только достигается стабильный уровень протромбинового времени, его дальнейшее определение следует проводить с интервалами, рекомендуемыми для контроля пациентов, получающих терапию антикоагулянтами. Та же самая процедура должна быть повторена при изменении дозировки или прекращении приема симвастатина. У пациентов, не принимавших антикоагулянты, терапия симвастатином не была связана с возникновением кровотечений или изменениями протромбинового времени.

ВЛИЯНИЕ НА ПЕЧЕНЬ

В клинических исследованиях у некоторых взрослых пациентов, получавших симвастатин, отмечалось устойчивое повышение уровня печеночных ферментов (более, чем в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы). При отмене препарата активность трансаминаз обычно постепенно возвращается к исходному уровню. Повышение уровня трансаминаз не сопровождалось желтухой или другой клинической симптоматикой. Данные реакции не связаны с гиперчувстви- тельностью. Некоторые из пациентов имели отклонение показателей функции печени до начала терапии симвастатином и/или потребляли избыточное количество алкоголя.

В исследовании 4S количество пациентов с более, чем однократным повышением уровня сывороточных трансаминаз (более, чем в 3 раза превышающим верхнюю границу нормы) достоверно не отличалось в группах симвастатина и плацебо. Повышение уровня сывороточных трансаминаз стало причиной прекращения лечения у 8 пациентов (из 2221) в группе симвастатина и у 5 пациентов (из 2223) в группе плацебо. Все пациенты в данном исследовании получали начальную дозу симвастатина 20 мг в сутки, у 37% доза была увеличена до 40 мг в сутки. В двух контролируемых клинических исследованиях, где принимали участие 1105 пациентов, стойкое повышение уровня трансаминаз, связанное с применением препарата, наблюдалось в 0,7% и 1,8% случаев при приеме 40 мг и 80 мг препарата соответственно.

В исследовании HPS, в которое было включено 20536 пациентов, при приеме Зокора в дозе 40 мг в сутки повышение уровня сывороточных трансаминаз (более чем в 3 раза превышающее верхний предел нормы) составило 0,21% (п=21) и 0,09% (п=9) в группах симвастатина и плацебо соответственно.

Перед началом лечения, а затем - в соответствии с клиническими показаниями, всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы. Пациентам, у которых планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг в сутки, функциональные печеночные пробы следует проводить до начала титрации, затем через 3 месяца после достижения дозы 80 мг в сутки, после чего периодически повторять (например, 1 раз в полгода) на протяжении всего первого года лечения. Особое внимание следует уделять пациентам, у которых повышен уровнем сывороточных трансаминаз.

Этим пациентам контроль фукции печени должен проводиться своевременно в начале лечения и более часто в последующем. В тех случаях, когда уровень трансаминаз нарастает, особенно при устойчивом превышении в 3 раза верхней границы нормы, препарат следует отменить. При лечении симвастатином, как и другими гиполипидемическими средствами, наблюдалось умеренное (менее, чем в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы) увеличение активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто имели преходящий характер, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали отмены терапии.

ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.

СРОК ГОДНОСТИ

2 года. Нельзя использовать препарат по истечении срока, который обозначен на упаковке.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

По рецепту.
Зарегистрированная Торговая Марка фирмы MERCK & CO., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.

1 таблетка содержит симвастатина 10, 20 или 40 мг, 1 таблетка, покрытая оболочкой, - 80 мг; в контурной ячейковой упаковке 14 шт., в коробке 1 или 2 упаковки.

Фармакологическое действие

Ограничивает синтез холестерина на начальных стадиях, блокируя 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзима A редуктазу.

Фармакокинетика

Быстро экстрагируется из крови при первом прохождении через печень, с высокой избирательностью накапливается в ней, выводится с желчью. Содержание активной формы в системном кровотоке - менее 5% принятой дозы; связывается с белками 95%.

Клиническая фармакология

Показания к применению Зокор форте

Первичная гиперхолестеринемия типов IIa и IIb.Препарат применяется в виде монотерапии в тех случаях, когда соблюдение диеты и других методов лечения оказалось недостаточным. Ишемическая болезнь сердца. Препарат снижает уровень общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) у пациентов с ишемической болезнью сердца и таким образом снижает риск инфаркта миокарда и летального исхода для этих больных.

Противопоказания к применению Зокор форте

Гиперчувствительность, острое нарушение функции печени, тяжелая почечная недостаточность,беременность, кормление грудью,детский возраст.

Зокор форте Применение при беременности и детям

Препарат противопоказан в период беременности и лактации.Женщины репродуктивного возраста могут принимать симвастатин только в тех случаях, когда вероятность беременности исключена.Применение симвастатина у детей и подростков младше 18 лет не рекомендовано.

Зокор форте Побочные действия

Диспептические явления, диарея,метеоризм,тошнота,обострение панкреатита и гепатита, повышение уровня трансаминаз, расстройства ЦНС (головная боль,парестезии,судороги), миалгия,астения,миопатия,рабдомиолиз,фотосенсибилизация, аллергические реакции (васкулит,крапивница,артралгии,тромбоцитопения,эозинофилия, ангионевротический отек, симптомы,сходные с красной волчанкой).

Лекарственное взаимодействие

Умеренно потенцирует эффект кумариновых антикоагулянтов. При сочетании с циклоспорином, итраконазолом, кетоконазолом, производными фибриновой кислоты, ниацином, эритромицином, кларитромицином, ингибиторами протеаз, нефазодоном увеличивается риск развития рабдомиолиза. Лечение должно быть прекращено, если подтверждено или предполагается наличие миопатии.

Дозировка Зокор форте

Начальная доза препарата при лечении гиперхолестеринемии составляет 10 мг симвастатина 1 раз в день.В зависимости от желаемого эффекта доза препарата может быть увеличина до 40 мг. Корректировки дозы препарата не требуется для пациентов пожилого возраста и больных со слабой или умеренной почечной недостаточностью. Доза симвастатина 10 мг относительно безопасна для пациентов после трансплантации органов, получающих циклоспорин;однако увеличение дозы не рекомендуется.