Алкеран - официальная инструкция по применению. Особенности применения при недостаточности внутренних органов

CAS №: 148-82-3 C 13 H 18 Cl 2 N 2 O 2

USPDDN, RTECS: L -3-(p -(бис(2-хлороэтил)амино)фенил)аланин.
HSDB, RTECS: 3-(p -(бис(2-хлороэтил)амино)фенил)-L -аланин;
или 4-(бис(2-хлороэтил)амино)-L -фенилаланин.

M m = 305,21 Да. Порошок, точка плавления — 182,5 °С; log P (октанол-вода) = -0,52; растворимость в воде — 45,7 мг/л при температуре 25 °С.

Форма выпуска: таблетки п/о, порошок для приготовления инъекционного р-ра.

цитостатическое алкилирующее средство. Блокирует митотическое деление клеток в быстро пролиферирующих тканях, нарушая синтез ДНК.

миеломная болезнь, аденокарцинома яичника (поздние стадии), карцинома молочной железы (поздние стадии), истинная полицитемия, меланома кожи; саркома мягких тканей конечностей (при введении путем регионарной перфузии); адъювантная терапия при хирургическом удалении карциномы молочной железы.

при миеломной болезни применение мелфалана в сочетании с преднизолоном более эффективно, чем монотерапия. Такую комбинированную терапию обычно проводят курсами, однако преимущества этой методики по сравнению с непрерывной терапией не установлены. Обычно мелфалан назначают по 0,15 мг/кг/сут дробными дозами в сочетании с 40 мг преднизолона; длительность курса лечения — 4 дня. Интервал между курсами лечения — 6 нед. Возможны и другие режимы дозирования. Длительное лечение (более 1 года) больных, поддающихся терапии, не приводит к дальнейшему улучшению результатов.

При аденокарциноме яичника обычно назначают 0,2 мг/кг/сут перорально в дробных дозах 3 раза в сутки в течение 5 дней. Интервал между курсами составляет 4-8 нед при условии восстановления к этому времени функции костного мозга. Аналогичных результатов достигают при в/в инфузии 1 мг/кг в течение 8 ч; интервал между введениями составляет 4 нед.

На поздних стадиях рака молочной железы мелфалан можно назначать перорально в дозе 0,2-0,3 мг/кг/сут или 6 мг/м 2 поверхности тела в сутки в течение 4-6 дней; интервал между курсами составляет 3-6 нед.

При истинной полицитемии доза мелфалана, необходимая для достижения ремиссии, обычно составляет 6-10 мг/сут в течение 7-10 дней. Поддерживающая доза — 2-4 мг/сут. В период проведения поддерживающей терапии следует регулярно контролировать состав периферической крови и проводить соответствующую коррекцию доз.

Мелфалан крайне редко назначают детям; нет общих рекомендаций по его применению в педиатрической практике.

абсолютных противопоказаний для приема мелфалана нет (учитывая жизненную важность показаний). Не следует назначать больным, которые недавно проходили курс радиотерапии или получали другие цитотоксические препараты.

наиболее часто возникает миелосупрессия; у 30% больных, получающих мелфалан, отмечаются диспептические явления (тошнота и рвота), иногда — диарея и стоматит. Нарушения функции пищеварительного тракта обычно слабо выражены и при монотерапии выявляются реже, чем при использовании комбинации цитостатических препаратов. Иногда наблюдаются макулопапулезная сыпь и кожный зуд, алопеция; возможно развитие легочного фиброза и гемолитической анемии после лечения мелфаланом. Сразу после в/в введения мелфалана может развиться опасная для жизни аллергическая реакция.

мелфалан является активным цитотоксическим средством и его можно применять только под наблюдением опытного химиотерапевта.

Необходимо регулярно контролировать состав периферической крови в целях своевременного выявления миелосупрессии и предупреждения необратимой аплазии костного мозга.

Лейкопения и тромбоцитопения могут усиливаться и после прекращения лечения, поэтому при появлении первых признаков аномального уменьшения количества лейкоцитов и тромбоцитов лечение необходимо временно прервать.

У больных с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек начальная доза мелфалана для в/в введения должна быть снижена на 50%. Последующие дозы подбирают с учетом показателей гематологического исследования. Пациенты с почечной недостаточностью во время лечения мелфаланом должны находиться под наблюдением врача для раннего выявления уремии.

Мелфалан так же, как и другие алкилирующие препараты, обладает лейкозогенным эффектом. Известны случаи острого лейкоза, возникавшие после длительного лечения мелфаланом таких заболеваний, как амилоидоз, меланома, макроглобулинемия, рак яичника и синдром холодовой агглютинации. При раке яичника установлено, что применение алкилирующих препаратов, в том числе мелфалана, значительно повышает частоту возникновения случаев острого лейкоза. При назначении мелфалана риск возникновения лейкоза следует сопоставлять с потенциальным терапевтическим эффектом мелфалана.

Мелфалан вызывает супрессию функции яичников у женщин в пременопаузальный период, что приводит к значительному повышению частоты возникновения аменореи.

Нет данных, подтверждающих наличие у мелфалана тератогенных свойств, но потенциальная возможность развития таких эффектов существует, поскольку другие алкилирующие препараты оказывают тератогенное действие. В период беременности следует по возможности избегать назначения мелфалана, особенно в I триместр. В каждом отдельном случае следует сопоставлять потенциальный риск для плода и положительный эффект для здоровья матери.

мелфалан нельзя применять с р-рами декстрозы.

основным проявлением токсического действия мелфалана является миелосупрессия. Специфического антидота не существует. В течение 2 нед следует тщательно контролировать состав периферической крови. В случае необходимости проводят общую поддерживающую терапию и гемотрансфузии.

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Мелфалан

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

Характеристика вещества Мелфалан

Производное азотистого иприта, относится к бифункциональным алкилирующим соединениям циклонеспецифичного действия. Порошок, практически нерастворимый в воде.

Фармакология

Вызывает первичное повреждение макромолекул ДНК и нарушает ее полимеризацию и редупликацию, способствует образованию дефектных форм ДНК и РНК и останавливает синтез белка. Цитотоксичность обусловлена блокадой межцепочечных перекрестных обратимых сшивок в молекуле ДНК вследствие ковалентного связывания с гуанином в 7 позиции и взаимодействия с фосфатными, сульфгидрильными и другими группами нуклеиновых кислот и белков. Тем самым нарушается клеточная репликация. Активен в отношении покоящихся и активно делящихся опухолевых клеток. Наиболее чувствительными фазами митотического цикла являются конец фазы G 2 и переход G 2 -M; при более высоких дозах — переход S-G 2 . Активность объясняется образованием нестабильного этилениммониевого иона. Ранним признаком повреждения опухоли является нарушение митотического деления клеток вплоть до полной остановки митозов. Вызывает стойкие нарушения гликолиза, снижение активности фосфомоноэстераз, кислой фосфатазы (повышается активность ЩФ). Тормозит фосфорилирование адениловой кислоты. Кроме того, как структурный аналог фенилаланина включается (вместе с продуктами его биотрансформации) в метаболизм опухолевых клеток. Наиболее ранние ультрамикроскопические изменения обнаруживаются в митохондриях. При в/в введении в стандартных дозах примерно у 50% пациенток с прогрессирующей аденокарциномой яичников наблюдается объективный эффект, в высоких дозах при в/в введении у 50% больных с множественной миеломой достигается полная ремиссия (вне зависимости от того, применяется или нет защита с помощью аутологического костного мозга). В проспективном рандомизированном исследовании у детей с прогрессирующей нейробластомой было продемонстрировано значительное увеличение выживаемости (при отсутствии симптомов заболевания). Характеризуется высокой избирательностью специфического действия. При полной гибели опухолевой ткани в жизненно важных органах не наблюдается необратимых изменений (исключая костный мозг). Характерной морфологической особенностью является стимуляция пролиферативных процессов в окружающей опухоль соединительной ткани и регенерация нервных волокон. Сдвиги содержания нуклеиновых кислот и нарушение цитофизиологической активности тканей наиболее отчетливо проявляются на 3-7 сут после разового введения. Ко вторым суткам снижается число лейкоцитов (гранулоцитов, лимфоцитов), максимальное снижение наблюдается на 5 день. Повышает фолликулостимулирующую функцию гипофиза, усиливает секрецию кортикостерона. Максимально переносимая доза мелфалана составляет 280 мг/м 2 . Дозолимитирующими осложнениями при его применении являются мукозиты и нарушения ЦНС . Дозозависимо и необратимо (при продолжительном лечении) угнетает функцию половых желез, вызывая аменорею или азооспермию. Длительное применение может вызывать развитие вторичных злокачественных опухолей (отдаленный эффект).

Оказывает канцерогенное, мутагенное действие в бактериальных системах, вызывает хромосомные аберрации в клетках человека и животных in vitro и in vivo . При введении крысам в дозах 6-18 мг/м 2 /сут в течение 10 дней отмечалось тератогенное действие (формирование врожденных пороков головного мозга у потомства и др.).

Содержание в плазме при приеме внутрь значительно варьирует и зависит от кишечной абсорбции (всасывается из ЖКТ неполностью) и эффекта «первого прохождения» через печень, выраженности гидролиза. Применение после еды сопровождается увеличением T max в плазме и снижением AUC на 39-45%. Время появления мелфалана в плазме варьирует от 0 до 336 мин, C max в плазме составляет от 70 до 630 нг/мл и достигается спустя 2 ч. Средняя величина биодоступности составляет 56±27%. Конечный Т 1/2 из плазмы составляет 90±57 мин; в течение 24 ч в моче обнаруживается 11% активного вещества. После в/в введения концентрация в плазме быстро биэкспоненциально уменьшается: T 1/2 фазы распределения около 7,7±3,3 мин, фазы терминальной элиминации — 108±20,8 мин. Элиминируется из плазмы преимущественно путем химического гидролиза до моногидрокси- и дигидроксимелфалана.

После проведения двухминутной инфузии мелфалана в дозах 5-23 мг/м 2 у 10 пациентов с карциномой яичников или множественной миеломой суммарные начальный и конечный Т 1/2 составили 8,1±6,6 мин и 76,9±40,7 мин соответственно. Средние величины объема распределения 29,1±13,6 л и 12,2±6,5 л, средний Cl 342,7±96,8 мл/мин. При инфузии 2-20 мин в дозах 70-200 мг/м 2 у 28 пациентов с различными злокачественными опухолями Т 1/2 составили 8,8±6,6 мин и 73,1±45,9 мин соответственно. Средние величины V d 40,2±18,3 л и 18,2±11,7 л, средний Cl 564,6±159,1 мл/мин. После проведения гипертермической перфузии нижней конечности 11 пациентам с прогрессирующей злокачественной меланомой Т 1/2 составили 3,6±1,5 мин и 46,5±17,2 мин соответственно. Средние величины объема распределения 2,87±0,8 л и 1,01±0,28 л, средний Cl 55±9,4 мл/мин.

Мелфалан практически не проникает в цереброспинальную жидкость. Уровень связывания с белками плазмы (альбумином и частично — около 20% — с кислым альфа 1 -гликопротеином) — 60-90%, около 30% связывается необратимо. Инактивируется в жидкостях и тканях организма и сохраняется в крови в активной форме примерно 6 ч. Средний V d — 0,5 л/кг. Экскретируется почками 50% (10-15% в неизменном виде) и с фекалиями 20-50%. При введении больших доз кумулирует, проведение гемодиализа малоэффективно. При нарушении функции почек отмечается снижение клиренса.

Применение вещества Мелфалан

Для приема внутрь: множественная миелома, истинная полицитемия. Для инъекций: множественная миелома, лимфоэпителиальная опухоль Шминке, меланома конечностей, прогрессирующая нейробластома у детей, саркома мягких тканей конечностей (в т.ч. гемангиоэндотелиома) — регионарная перфузия . Внутриартериальное и интраперитонеальное введение относительно высоких доз: нейробластома, меланома (поздние стадии), рак толстой и прямой кишки. Рефрактерные злокачественные заболевания крови с последующей трансплантацией аутологичного костного мозга.

Противопоказания

Гиперчувствительность, угнетение функции костного мозга (снижение числа лейкоцитов ниже 2·10 9 /л и тромбоцитов ниже 50·10 9 /л).

Ограничения к применению

Оценка соотношения риск-польза необходима при назначении в следующих случаях: ветряная оспа, опоясывающий лишай и другие системные инфекции, тяжелые сопутствующие заболевания, паренхиматозный гепатит, мочекаменная болезнь, гиперурикемия, подагрический артрит, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, предшествующая цитотоксическая или лучевая терапия (следует назначать не ранее чем через 3-4 нед), терминальная стадия болезни, нарушение функции почек, детский и пожилой возраст (безопасность и эффективность не изучались).

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности (особенно в I триместре).

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Мелфалан

Со стороны органов ЖКТ : анорексия, желудочно-кишечные кровотечения, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (риск развития этих побочных действий значительно усиливается при проведении комбинированной цитостатической терапии), стоматит, тошнота, рвота (30%), эзофагит, диарея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз):

миелодепрессия (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), гемолитическая анемия, кровотечения и кровоизлияния, васкулит, веноокклюзионные поражения, остановка сердца.

Со стороны респираторной системы: кашель, бронхоспазм, фиброз легочной ткани, интерстициальный пневмонит.

Со стороны мочеполовой системы: болезненное, затрудненное мочеиспускание, гематурия, гиперурикемия, нефропатия, отеки, протеинурия, гипофункция яичников (особенно в период перед менопаузой), аменорея, азооспермия.

Аллергические реакции: анафилаксия (2%), анафилактический шок, отек Квинке, крапивница, кожная сыпь, зуд.

Прочие: нарушение функций ЦНС , болевой синдром (боль в спине, боку), развитие инфекций, повышение температуры тела, озноб, алопеция, повышение концентрации 5-гидроксииндолуксусной кислоты, некроз околососудистого пространства, ощущение жара и/или покалывания в месте введения.

Взаимодействие

Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации. Хлорпромазин, хлорамфеникол, пиразолоновые производные, лучевая терапия и другие миелотоксичные препараты потенцируют миелодепрессию (нейтропению, тромбоцитопению). Циклоспорин на фоне в/в введения мелфалана может вызвать тяжелую почечную недостаточность, налидиксовая кислота — геморрагический некротический энтероколит (у детей). Цисплатин индуцирует нарушение функции почек. Эффект усиливает преднизолон. Повышая концентрацию мочевой кислоты в крови, мелфалан снижает эффект противоподагрических препаратов (аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона) при лечении гиперурикемии и подагры (необходима корректировка доз последних). Урикозурические средства увеличивают риск нефропатии. Наблюдается перекрестная повышенная чувствительность к хлорамбуцилу. Несовместим с инфузионными растворами, содержащими декстрозу; возможно совместное применение с 0,9% (в массовом соотношении) раствором натрия хлорида для инфузий.

Передозировка

Симптомы: миелосупрессия, тошнота и рвота, нарушение сознания, судороги, мышечный паралич, холиномиметические эффекты, мукозит, стоматит, колит, диарея, геморрагические поражения ЖКТ , гипонатриемия, нефротоксичность, респираторный дистресс-синдром взрослых.

Лечение: госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия; при необходимости — переливание компонентов крови (при панцитопении), тромбоцитарной и лейкоцитарной массы, возможна пересадка костного мозга, назначение антибиотиков широкого спектра действия. Гемодиализ неэффективен.

Пути введения

Внутрь , в/в (в течение 15-20 мин), в/а, внутрибрюшинно, внутриплеврально, гипертермическая регионарная перфузия.

Меры предосторожности вещества Мелфалан

Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. До начала и во время лечения (с небольшими интервалами) необходимо определение уровня гемоглобина или гематокрита, количества лейкоцитов (общее, дифференциальное), тромбоцитов, концентрации мочевой кислоты, азота мочевины, креатинина, контроль массы тела больных. При появлении следующих симптомов: озноб, лихорадка, кашель или охриплость, боль в нижней части спины или в боку, болезненное или затрудненное мочеиспускание, кровотечение или кровоизлияния, черный стул, кровь в моче или кале — немедленно проконсультироваться с врачом. Миелосупрессия отмечается в течение 2-3 нед после начала лечения (у некоторых больных в течение 5 дней), максимально низкий уровень — в течение 3-5 нед , нормализуется уровень форменных элементов в течение 4-8 нед (при развитии признаков выраженной гематотоксичности лечение следует прекратить до устранения симптомов). Вероятность лейкемизации увеличивается при повышении длительности лечения и величины кумулятивной дозы. С целью устранения гематотоксичности при полихимиотерапии возможно использование реинфузии аутологичного криоконсервированного костного мозга сразу после высокодозной терапии, либо стимуляторов гемопоэза (филграстим и др.). При возникновении тромбоцитопении рекомендуется крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты венопункций и отказ от в/м инъекций, контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, проводить стоматологические вмешательства, следует проводить профилактику запора, избегать падений и других повреждений, приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений. С целью профилактики нефропатии, обусловленной повышенным образованием мочевой кислоты (наиболее часто возникает в начальный период лечения), необходимо потребление достаточного количества жидкости, последующее усиление диуреза, назначение аллопуринола (в некоторых случаях) и применение средств, вызывающих подщелачивание мочи. Важно не принимать большее или меньшее количество препарата; если прием был пропущен, доза не восполняется, а последующая не удваивается. Следует отсрочить график вакцинации (проводить не ранее чем через 3 мес до 1 года после завершения последнего курса химиотерапии) больному и другим членам семьи, проживающим с ним (следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита). Исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска и т.п.). Во время лечения необходимо использовать адекватные меры контрацепции. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками — тщательно промыть водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожу).

Мелфалан относится к алкилирующим средствам. Они повреждают ДНК, оказывают цитотоксическое, мутагенное и канцерогенное действие.

Форма выпуска, состав и упаковка

Выпускается в двух видах:

1. Таблетки по 2 и 5 мг. В каждом блистере по 20 шт. В картонной коробке может быть от 1 до 3 пластин.
2. Порошок для приготовления инъекционных растворов во флаконах по 50 мг в наборе с растворителем.

Активное вещество – мелфалан. У таблеток вспомогательные вещества: кросповидон; кремния диоксид коллоидный; магния стеарат; опадрай белый. У порошка — повидон К12; соляная кислота.

Производитель

SC Balkan Pharmaceuticals SRL (Балкан Фармасьютикалс) Республика Молдова.

Показания к применению

Лекарство используется для в совокупности с преднизолоном. Эффективно при лечении и . Изначально был создан для лечения , но не показал существенной эффективности.

Назначается для лечения , частой злокачественной опухоли детского возраста, а также при:

Противопоказания

Нельзя использовать препарат при индивидуальной непереносимости, при угнетённой функции костного мозга, в период беременности и кормления грудью.

С осторожностью назначается при инфекциях, тяжелых сопутствующих недугах, инфильтрации костного мозга злокачественными клетками, детям и пожилым.

Фармакологическое действие

Мелфалан вызывает повреждение макромолекул ДНК, останавливает синтез белка. Цитотоксичность связана с блокадой межцепочечных сшивок в молекуле ДНК. Активен в отношении любых опухолевых клеток.

Имеет высокую избирательность активности по отношению к клеткам онкологических образований и лимфатических узлов.

В процессе лечения уменьшается количество аномальных молодых клеток, продуцируемых костным мозгом. После прекращения приема показатели периферической крови быстро приходят в норму.

Выраженность цитотоксического действия зависит от дозы. При полной гибели опухолевых клеток в жизненно важных органах не обнаруживаются необратимые изменения.

Инструкция по применению Мелфалана

Лекарство вводится внутривенно в течение 20 минут. Может проводится внутриартериальная, внутрибрюшинная, внутриплевральная перфузия. Доза подбирается индивидуально. Она может изменяться в зависимости от эффекта и проявления побочных эффектов.

Такой подход целесообразен, если лечение идет в комбинации с цитостатиками. 16 мг/кв. м. 1 раз каждые четыре недели при монотерапии. Средняя продолжительность лечения составляет 1 месяцев.

Если нарушена функция почек, то доза уменьшается в два раза. Полная доза назначается только при определенном уровне лейкоцитов и тромбоцитов.

Побочные действия

Побочные действия могут иметь разные проявления

Передозировка

При повышенных дозах препарата может развиться:

• анемия, колит,
• затрудненность глотания,
• тошнота и рвота.

К этим признакам может присоединиться инфекция. Тогда отмечается повышение температуры тела, кашель, боли в пояснице, затрудненной мочеиспускания.

Одним из проявлений передозировки является появление язв на слизистой полости рта.

Антидота нет, гемодиализ и гемоперфузия не помогают вывести излишки. Поэтому проводится мониторинг показателей периферической крови в течение 3-6 недель.

Особые указания

При работе с Мелфаланом необходимо руководствоваться правилами обращения с раздражающими кожу и токсическими веществами.

В процессе лечения проводится исследование крови для своевременного выявления аплазии костного мозга и миелосупрессии. Лейкопения и тромбоцитопения усиливаются после прекращения лечения.

Поэтому при аномальном уменьшении тромбоцитов или лейкоцитов лечение прерывается.

Известны случаи , которые возникали после длительного лечения данным препаратов. Вместе с тем нет информации, которая бы подтверждала наличие у лекарства тератогенных свойств.

Лекарственное взаимодействие

Данное вещество нельзя применять с растворами декстрозы. Оно ослабляет иммунизацию с использованием вакцин с живыми вирусами. Происходит усиление репликации вируса и побочных эффектов от вакцинации.

Мелфалан в совокупности с циклоспорином может вызвать тяжелую почечную недостаточность. В совокупности с налидиксовой кислотой у детей может развиться энтероколит.

Инструкция к средству МЕЛФАЛАН, противопоказания и способы применения, побочные эффекты и отзывы об этом препарате. Мнения врачей и возможность обсудить на форуме.

Инструкция по применению

Латинское название вещества

Фармакология

Противоопухолевое средство алкилирующего действия, производное хлорэтиламина. Является бифункциональным соединением. Процесс алкилирования состоит в ковалентном связывании образующихся из двух бис-2-хлорэтильных групп углеродных промежуточных соединений с 7-азотом гуанина в ДНК и перекрестном связывании двух спиралей ДНК, что приводит к нарушению репликации клеток.

Блокирует нормальный митоз в быстро пролиферирующих тканях.

Цитотоксическое действие является дозозависимым.

Фармакокинетика мелфалана при в/в введении в стандартных и высоких дозах соответствует биэкспоненциальной двухкамерной модели.

После приема внутрь абсорбция мелфалана из ЖКТ характеризуется значительной вариабельностью. Биодоступность в среднем составляет 56%, но может варьировать от 25% до 89%. Абсорбция уменьшается в присутствии пищи.

Связывание с белками плазмы составляет 50-60% и увеличивается до 80-90% через 12 ч.

Быстро распределяется в организме. V d составляет 0.5 л/кг.

Мелфалан метаболизируется в печени с образованием метаболитов моногидроксимелфалана и дигидроксимелфалана, время достижения C max составляет соответственно 60 мин и 105 мин.

T 1/2 в терминальной фазе составляет 40-140 мин.

Выводится с мочой, около 10% в неизмененном виде.

Противопоказания МЕЛФАЛАН

Повышенная чувствительность к мелфалану.

Ограничения к применению

Мелфалан предназначен для использования только под контролем врачей, имеющих опыт применения подобных препаратов.

Учитывая побочное действие мелфалана и необходимость вспомогательной терапии, парентеральное применение следует проводить в специализированном стационаре и только опытными специалистами.

С осторожностью применять у пациентов, недавно прошедших курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с возможностью усиления токсического действия на костный мозг.

У пациентов с почечной недостаточностью возможно подавление функции кроветворения на фоне уремии.

У пациентов с миеломой и нарушением функции почек на ранних этапах лечения мелфаланом наблюдалось временное выраженное повышение уровня мочевины крови.

Мелфалан угнетает функцию яичников у женщин в пременопаузе, приводя к аменорее у значительного количества пациенток.

По данным экспериментальных исследований на животных, мелфалан может оказывать неблагоприятное действие на сперматогенез. Поэтому допускается, что мелфалан может вызывать временную или стойкую стерильность у мужчин.

У пациентов, которым проводилось лечение мелфаланом, были отмечены хромосомные аберрации.

Мелфалан, как и другие алкилирующие средства, может оказывать лейкозогенное действие у человека. Имеются сообщения о развитии острого лейкоза после длительного лечения мелфаланом таких заболеваний как амилоидоз, злокачественная меланома, множественная миелома, макроглобулинемия, синдром холодовой гемагглютинации и рак яичников. Было показано, что у пациентов с раком яичников применение алкилирующих средств, включая мелфалан, значительно повышало заболеваемость острым лейкозом по сравнению с пациентами, которым не проводилось лечение алкилирующими препаратами. При решении вопроса о применении мелфалана следует сопоставить риск проявления лейкозогенного действия и потенциальный терапевтический эффект препарата.

В период лечения следует проводить регулярный контроль гематологических показателей во избежание возможного развития выраженной миелосупрессии и риска необратимой аплазии костного мозга. После отмены препарата возможно снижение количества клеток крови, поэтому при первых признаках чрезмерной лейкопении или тромбоцитопении лечение следует временно прекратить.

Не следует проводить вакцинацию пациентов, получающих мелфалан, и членов их семей.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие мелфалана.

Применение при беременности и лактации

Не рекомендуется применение в I триместре беременности. При необходимости применения во II и III триместрах следует оценить предполагаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В период лечения женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции.

Тератогенное действие мелфалана не изучено. В связи с наличием у него мутагенных свойств и структурным сходством с известными тератогенными веществами предполагается, что возможно развитие врожденных дефектов у детей, родившихся у пациентов, которым проводилось лечение мелфаланом.

Побочные действия

Со стороны системы кроветворения: часто - лейкопения, тромбоцитопения.

Брутто-формула: C13-H18-Cl2-N2-O2

Код CAS: 148-82-3

Описание

Характеристика: Производное азотистого иприта, относится к бифункциональным алкилирующим соединениям циклонеспецифичного действия. Порошок, практически нерастворимый в воде.

Фармакологическое действие

Фармакология: Фармакологическое действие - противоопухолевое, алкилирующее, цитостатическое, иммунодепрессивное. Вызывает первичное повреждение макромолекул ДНК и нарушает ее полимеризацию и редупликацию, способствует образованию дефектных форм ДНК и РНК и останавливает синтез белка. Цитотоксичность обусловлена блокадой межцепочечных перекрестных обратимых сшивок в молекуле ДНК вследствие ковалентного связывания с гуанином в 7 позиции и взаимодействия с фосфатными, сульфгидрильными и другими группами нуклеиновых кислот и белков. Тем самым нарушается клеточная репликация. Активен в отношении покоящихся и активно делящихся опухолевых клеток. Наиболее чувствительными фазами митотического цикла являются конец фазы G_2 и переход G_2-M; при более высоких дозах — переход S-G_2. Активность объясняется образованием нестабильного этилениммониевого иона. Ранним признаком повреждения опухоли является нарушение митотического деления клеток вплоть до полной остановки митозов. Вызывает стойкие нарушения гликолиза, снижение активности фосфомоноэстераз, кислой фосфатазы (повышается активность ЩФ). Тормозит фосфорилирование адениловой кислоты. Кроме того, как структурный аналог фенилаланина включается (вместе с продуктами его биотрансформации) в метаболизм опухолевых клеток. Наиболее ранние ультрамикроскопические изменения обнаруживаются в митохондриях. При в/в введении в стандартных дозах примерно у 50% пациенток с прогрессирующей аденокарциномой яичников наблюдается объективный эффект, в высоких дозах при в/в введении у 50% больных с множественной миеломой достигается полная ремиссия (вне зависимости от того, применяется или нет защита с помощью аутологического костного мозга). В проспективном рандомизированном исследовании у детей с прогрессирующей нейробластомой было продемонстрировано значительное увеличение выживаемости (при отсутствии симптомов заболевания). Характеризуется высокой избирательностью специфического действия. При полной гибели опухолевой ткани в жизненно важных органах не наблюдается необратимых изменений (исключая костный мозг). Характерной морфологической особенностью является стимуляция пролиферативных процессов в окружающей опухоль соединительной ткани и регенерация нервных волокон. Сдвиги содержания нуклеиновых кислот и нарушение цитофизиологической активности тканей наиболее отчетливо проявляются на 3-7 сут после разового введения. Ко вторым суткам снижается число лейкоцитов (гранулоцитов, лимфоцитов), максимальное снижение наблюдается на 5 день. Повышает фолликулостимулирующую функцию гипофиза, усиливает секрецию кортикостерона. Максимально переносимая доза мелфалана составляет 280 мг/м^2. Дозолимитирующими осложнениями при его применении являются мукозиты и нарушения ЦНС. Дозозависимо и необратимо (при продолжительном лечении) угнетает функцию половых желез, вызывая аменорею или азооспермию. Длительное применение может вызывать развитие вторичных злокачественных опухолей (отдаленный эффект).

Оказывает канцерогенное, мутагенное действие в бактериальных системах, вызывает хромосомные аберрации в клетках человека и животных in vitro и in vivo. При введении крысам в дозах 6-18 мг/м^2/сут в течение 10 дней отмечалось тератогенное действие (формирование врожденных пороков головного мозга у потомства и др.).

Содержание в плазме при приеме внутрь значительно варьируется и зависит от кишечной абсорбции (всасывается из ЖКТ неполностью) и эффекта «первого прохождения» через печень, выраженности гидролиза. Применение после еды сопровождается увеличением времени достижения С_max в плазме и снижением AUC на 39-45%. Время появления мелфалана в плазме варьируется от 0 до 336 мин, C_max в плазме составляет от 70 до 630 нг/мл и достигается спустя 2 ч. Средняя величина биодоступности составляет 56±27%. Конечный Т_1/2 из плазмы составляет 90±57 мин; в течение 24 ч в моче обнаруживается 11% активного вещества. После в/в введения концентрация в плазме быстро биэкспоненциально уменьшается: T_1/2 фазы распределения около 7,7±3,3 мин, фазы терминальной элиминации — 108±20,8 мин. Элиминируется из плазмы преимущественно путем химического гидролиза до моногидрокси- и дигидроксимелфалана.

После проведения двухминутной инфузии мелфалана в дозах 5-23 мг/м^2 у 10 пациентов с карциномой яичников или множественной миеломой суммарные начальный и конечный Т_1/2 составили 8,1±6,6 мин и 76,9±40,7 мин соответственно. Средние величины объема распределения 29,1±13,6 л и 12,2±6,5 л, средний Cl 342,7±96,8 мл/мин. При инфузии 2-20 мин в дозах 70-200 мг/м^2 у 28 пациентов с различными злокачественными опухолями Т_1/2 составили 8,8±6,6 мин и 73,1±45,9 мин соответственно. Средние величины объема распределения 40,2±18,3 л и 18,2±11,7 л, средний Cl 564,6±159,1 мл/мин. После проведения гипертермической перфузии нижней конечности 11 пациентам с прогрессирующей злокачественной меланомой Т_1/2 составили 3,6±1,5 мин и 46,5±17,2 мин соответственно. Средние величины объема распределения 2,87±0,8 л и 1,01±0,28 л, средний Cl 55±9,4 мл/мин.

Мелфалан практически не проникает в цереброспинальную жидкость. Уровень связывания с белками плазмы (альбумином и частично — около 20% — с кислым альфа_1-гликопротеином) — 60-90%, около 30% связывается необратимо. Инактивируется в жидкостях и тканях организма и сохраняется в крови в активной форме примерно 6 ч. Средний объем распределения — 0,5 л/кг. Экскретируется почками 50% (10-15% в неизменном виде) и с фекалиями 20-50%. При введении больших доз кумулирует, проведение гемодиализа малоэффективно. При нарушении функции почек отмечается снижение клиренса.

Показания к применению

Применение: Миеломная болезнь, рак яичников, молочной железы, яичка (особенно при наличии метастазов), лимфогранулематоз, лимфо- и ретикулосаркома, гемангиоэндотелиома, костная ретикулосаркома, нейробластома, саркома мягких тканей, эритремия, опухоль Юинга, лимфоэпителиальная опухоль Шминке, холангиоцеллюлярный рак печени, метастазирующая и локализованная формы злокачественной меланомы (регионарное введение).

Противопоказания

Противопоказания: Гиперчувствительность, угнетение функции костного мозга (снижение числа лейкоцитов ниже 2·10^9/л и тромбоцитов ниже 50·10^9/л), нарушение функции почек.

Ограничения к применению: Оценка соотношения риск-польза необходима при назначении в следующих случаях: ветряная оспа, опоясывающий лишай и другие системные инфекции, подагра, мочекаменная болезнь, гиперурикемия, подагрический артрит, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, предшествующая цитотоксическая или лучевая терапия (следует назначать не ранее чем через 3-4 нед), детский и пожилой возраст (безопасность и эффективность не изучались).

Применение при беременности и кормлении грудью: Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

Побочные действия: Со стороны органов ЖКТ: анорексия, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит, тошнота, рвота, эзофагит, диарея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз):

Миелодепрессия (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), гемолитическая анемия, кровотечения и кровоизлияния, васкулит, веноокклюзионные поражения, остановка сердца.

Со стороны респираторной системы: кашель, бронхоспазм, фиброз легочной ткани, интерстициальная пневмония.

Со стороны мочеполовой системы: болезненное, затрудненное мочеиспускание, гематурия, гиперурикемия, нефропатия, отеки, протеинурия, аменорея, азооспермия.

Аллергические реакции: анафилаксия (2%), анафилактический шок, отек Квинке, крапивница, кожная сыпь, зуд.

Прочие: нарушения функции ЦНС, болевой синдром (боль в спине, боку), развитие инфекций, повышение температуры тела, озноб, алопеция, повышение концентрации 5-гидроксииндолуксусной кислоты, некроз околососудистого пространства, ощущение жара и/или покалывания в месте введения.

Взаимодействие: Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации. Аминазин, левомицетин, пиразолоновые производные, лучевая терапия и другие миелотоксичные препараты потенцируют миелодепрессию (нейтропению, тромбоцитопению). Циклоспорин на фоне в/в введения мелфалана может вызвать тяжелую почечную недостаточность, налидиксовая кислота — геморрагический некротический энтероколит (у детей). Цисплатин индуцирует нарушение функции почек. Эффект усиливает преднизолон. Повышая концентрацию мочевой кислоты, снижает эффект противоподагрических препаратов (аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона) при лечении гиперурикемии и подагры (необходима корректировка доз последних). Урикозурические средства увеличивают риск нефропатии. Наблюдается перекрестная повышенная чувствительность к хлорамбуцилу. Несовместим с инфузионными растворами, содержащими декстрозу; возможно совместное применение с 0,9% (в массовом соотношении) раствором натрия хлорида для инфузий.

Передозировка: Симптомы: миелосупрессия, тошнота и рвота, нарушение сознания, судороги, мышечный паралич, холиномиметические эффекты, мукозит, стоматит, колит, диарея, геморрагические поражения ЖКТ, гипонатриемия, нефротоксичность, респираторный дистресс-синдром взрослых.

Лечение: госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия; при необходимости — переливание компонентов крови (при панцитопении), тромбоцитарной и лейкоцитарной массы, возможна пересадка костного мозга, назначение антибиотиков широкого спектра действия. Гемодиализ неэффективен.

Дозировка и способ применения

Способ применения и дозы: Внутрь (до еды), в/в (в течение 15-20 мин), в/а, гипертермическая региональная перфузия. Дозу подбирают индивидуально, корректируют на основании клинического эффекта и в зависимости от выраженности гематотоксического действия. Взрослым, при миеломной болезни: внутрь (до еды) — 0,15 мг/кг/сут в течение 4 дней, повторно, с интервалами в 6 нед; в/в — 8-30 мг/м^2 с интервалами 2-6 нед (при комбинировании с цитостатиками), или 16 мг/м^2 (0,4 мг/кг) 1 раз каждые 4 нед при монотерапии, или однократно 100-200 мг/м^2 (2,5-5 мг/кг). При раке яичников внутрь — 0,2 мг/кг/сут в течение 5 дней, с повторным введением каждые 4-8 нед; в/в при монотерапии — 1 мг/кг (40 мг/м^2) с интервалами в 4 нед. При сочетании с цитостатиками — 0,3-0,4 мг/кг (12-16 мг/м^2) с интервалами 4-6 нед. Рак молочной железы: 0,15 мг/кг или 6 мг/м^2 в течение 5 дней каждые 6 нед. При эритремии 6-10 мг/сутки в течение 5-7 дней (индукция ремиссии), далее 2-4 мг/сут, поддерживающая доза — 2-6 мг в неделю. Прогрессирующая нейробластома у детей — 100-240 мг/м^2 в течение 3 дней. Злокачественная меланома и саркома мягких тканей — гипертермическая региональная перфузия. При нарушении функции почек (Cl 30-50 мл/мин) дозу следует уменьшить на 50%. Полная доза может применяться только при уровне лейкоцитов не ниже 4·10^9/л и тромбоцитов не ниже 100·10^9/л; при снижении до 3·10^9/л и 75·10^9/л соответственно доза составляет 75%, до 2·10^9/л и 50·10^9/л — 50%. Снижение числа лейкоцитов ниже 2·10^9/л и тромбоцитов ниже 50·10^9/л лечение следует прекратить.

Меры предосторожности: Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. До начала и во время лечения (с небольшими интервалами) необходимо определение уровня гемоглобина или гематокрита, количества лейкоцитов (общее, дифференциальное), тромбоцитов, концентрации мочевой кислоты, азота мочевины, креатинина, контроль массы тела больных. При появлении следующих симптомов: озноб, лихорадка, кашель или охриплость, боль в нижней части спины или в боку, болезненное или затрудненное мочеиспускание, кровотечение или кровоизлияния, черный стул, кровь в моче или кале — немедленно проконсультироваться с врачом. Миелосупрессия отмечается в течение 2-3 нед после начала лечения (у некоторых больных в течение 5 дней), максимально низкий уровень — в течение 3-5 нед, нормализуется уровень форменных элементов в течение 4-8 нед (при развитии признаков выраженной гематотоксичности лечение следует прекратить до устранения симптомов). Вероятность лейкемизации увеличивается при повышении длительности лечения и величины кумулятивной дозы. С целью устранения гематотоксичности при полихимиотерапии возможно использование реинфузии аутологичного криоконсервированного костного мозга сразу после высокодозной терапии, либо стимуляторов гемопоэза (филграстим и др.). При возникновении тромбоцитопении рекомендуется крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты венопункций и отказ от в/м инъекций, контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, проводить стоматологические вмешательства, следует проводить профилактику запора, избегать падений и других повреждений, приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений. С целью профилактики нефропатии, обусловленной повышенным образованием мочевой кислоты (наиболее часто возникает в начальный период лечения), необходимо потребление достаточного количества жидкости, последующее усиление диуреза, назначение аллопуринола (в некоторых случаях) и применение средств, вызывающих подщелачивание мочи. Важно не принимать большее или меньшее количество препарата; если прием был пропущен, доза не восполняется, а последующая не удваивается. Следует отсрочить график вакцинации (проводить не ранее чем через 3 мес до 1 года после завершения последнего курса химиотерапии) больному и другим членам семьи, проживающим с ним (следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита). Исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска и т.п.). Во время лечения необходимо использовать адекватные меры контрацепции. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками — тщательно промыть водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожу).

Особые указания: При приготовлении растворов мелфалана следует руководствоваться правилами обращения с токсическими и раздражающими кожу веществами. Для в/в введения раствор готовят ex tempore: лиофилизированный порошок растворяют в 10 мл прилагаемого растворителя (следует добавлять быстро) и интенсивно встряхивают флакон. Полученный раствор немедленно соединяют с физиологическим раствором (концентрация для в/в инфузии не должна превышать 0,45 мг/мл) и сразу же начинают введение.