Мелфалан относится к алкилирующим средствам. Они повреждают ДНК, оказывают цитотоксическое, мутагенное и канцерогенное действие.
Форма выпуска, состав и упаковка
Выпускается в двух видах:
- Таблетки по 2 и 5 мг. В каждом блистере по 20 шт. В картонной коробке может быть от 1 до 3 пластин.
- Порошок для приготовления инъекционных растворов во флаконах по 50 мг в наборе с растворителем.
Активное вещество – мелфалан. У таблеток вспомогательные вещества: кросповидон; кремния диоксид коллоидный; магния стеарат; опадрай белый. У порошка - повидон К12; соляная кислота.
Производитель
SC Balkan Pharmaceuticals SRL (Балкан Фармасьютикалс) Республика Молдова.
Показания к применению
Лекарство используется для химиотерапии миеломной болезни в совокупности с преднизолоном. Эффективно при лечении рака яичников и меланомы. Изначально был создан для лечения рака кожи, но не показал существенной эффективности.
Назначается для лечения ретинобластомы глаза, частой злокачественной опухоли детского возраста, а также при:
- саркоме мягких тканей конечностей,
- онкологии молочной железы,
- нейробластоме.
Противопоказания
Нельзя использовать препарат при индивидуальной непереносимости, при угнетённой функции костного мозга, в период беременности и кормления грудью.
С осторожностью назначается при инфекциях, тяжелых сопутствующих недугах, инфильтрации костного мозга злокачественными клетками, детям и пожилым.
Фармакологическое действие
Мелфалан вызывает повреждение макромолекул ДНК, останавливает синтез белка. Цитотоксичность связана с блокадой межцепочечных сшивок в молекуле ДНК. Активен в отношении любых опухолевых клеток.
Имеет высокую избирательность активности по отношению к клеткам онкологических образований и лимфатических узлов.
В процессе лечения уменьшается количество аномальных молодых клеток, продуцируемых костным мозгом. После прекращения приема показатели периферической крови быстро приходят в норму.
Выраженность цитотоксического действия зависит от дозы. При полной гибели опухолевых клеток в жизненно важных органах не обнаруживаются необратимые изменения.
Инструкция по применению Мелфалана
Лекарство вводится внутривенно в течение 20 минут. Может проводится внутриартериальная, внутрибрюшинная, внутриплевральная перфузия. Доза подбирается индивидуально. Она может изменяться в зависимости от эффекта и проявления побочных эффектов.
Такой подход целесообразен, если лечение идет в комбинации с цитостатиками. 16 мг/кв. м. 1 раз каждые четыре недели при монотерапии. Средняя продолжительность лечения составляет 1 месяцев.
Если нарушена функция почек, то доза уменьшается в два раза. Полная доза назначается только при определенном уровне лейкоцитов и тромбоцитов.
Побочные действия
Побочные действия могут иметь разные проявления
| Локализация: | Проявления: |
|---|---|
| Кровь | Анемия, тромбоцитопения, нейтропения. |
| Дыхательная функция | Фиброз легких. |
| Пищеварительные органы | Тошнота, рвота, мукозит, язвы, нарушение работы печени. |
| Кожа | Поражение дермы, мягких тканей, васкулит, алопеция, некроз кожи. |
| Аллергия | Анафилактический шок. |
| Репродуктивные органы | Аменорея, азооспермия. Эффекты зависят от дозы и могут быть необратимыми. |
| Мутагенность | Вторичные злокачественные опухоли. Точно не выявлена связь с имунносупрессивным действием, но предполагается повышение риска при длительном применении. |
| Другие | Гепатит, повышение в моче 5-гидроксииндолуксусной кислоты. |
Передозировка
При повышенных дозах препарата может развиться:
- анемия, колит,
- затрудненность глотания,
- тошнота и рвота.
К этим признакам может присоединиться инфекция. Тогда отмечается повышение температуры тела, кашель, боли в пояснице, затрудненной мочеиспускания.
Одним из проявлений передозировки является появление язв на слизистой полости рта.
Антидота нет, гемодиализ и гемоперфузия не помогают вывести излишки. Поэтому проводится мониторинг показателей периферической крови в течение 3-6 недель.
Особые указания
При работе с Мелфаланом необходимо руководствоваться правилами обращения с раздражающими кожу и токсическими веществами.
В процессе лечения проводится исследование крови для своевременного выявления аплазии костного мозга и миелосупрессии. Лейкопения и тромбоцитопения усиливаются после прекращения лечения.
Поэтому при аномальном уменьшении тромбоцитов или лейкоцитов лечение прерывается.
Известны случаи острого лейкоза, которые возникали после длительного лечения данным препаратов. Вместе с тем нет информации, которая бы подтверждала наличие у лекарства тератогенных свойств.
Лекарственное взаимодействие
Данное вещество нельзя применять с растворами декстрозы. Оно ослабляет иммунизацию с использованием вакцин с живыми вирусами. Происходит усиление репликации вируса и побочных эффектов от вакцинации.
Мелфалан в совокупности с циклоспорином может вызвать тяжелую почечную недостаточность. В совокупности с налидиксовой кислотой у детей может развиться энтероколит.
CAS №: 148-82-3 C 13 H 18 Cl 2 N 2 O 2
USPDDN, RTECS:
L
-3-(p
-(бис(2-хлороэтил)амино)фенил)аланин.
HSDB, RTECS:
3-(p
-(бис(2-хлороэтил)амино)фенил)-L
-аланин;
или 4-(бис(2-хлороэтил)амино)-L
-фенилаланин.
M m = 305,21 Да. Порошок, точка плавления — 182,5 °С; log P (октанол-вода) = -0,52; растворимость в воде — 45,7 мг/л при температуре 25 °С.
Форма выпуска: таблетки п/о, порошок для приготовления инъекционного р-ра.
цитостатическое алкилирующее средство. Блокирует митотическое деление клеток в быстро пролиферирующих тканях, нарушая синтез ДНК.
миеломная болезнь, аденокарцинома яичника (поздние стадии), карцинома молочной железы (поздние стадии), истинная полицитемия, меланома кожи; саркома мягких тканей конечностей (при введении путем регионарной перфузии); адъювантная терапия при хирургическом удалении карциномы молочной железы.
при миеломной болезни применение мелфалана в сочетании с преднизолоном более эффективно, чем монотерапия. Такую комбинированную терапию обычно проводят курсами, однако преимущества этой методики по сравнению с непрерывной терапией не установлены. Обычно мелфалан назначают по 0,15 мг/кг/сут дробными дозами в сочетании с 40 мг преднизолона; длительность курса лечения — 4 дня. Интервал между курсами лечения — 6 нед. Возможны и другие режимы дозирования. Длительное лечение (более 1 года) больных, поддающихся терапии, не приводит к дальнейшему улучшению результатов.
При аденокарциноме яичника обычно назначают 0,2 мг/кг/сут перорально в дробных дозах 3 раза в сутки в течение 5 дней. Интервал между курсами составляет 4-8 нед при условии восстановления к этому времени функции костного мозга. Аналогичных результатов достигают при в/в инфузии 1 мг/кг в течение 8 ч; интервал между введениями составляет 4 нед.
На поздних стадиях рака молочной железы мелфалан можно назначать перорально в дозе 0,2-0,3 мг/кг/сут или 6 мг/м 2 поверхности тела в сутки в течение 4-6 дней; интервал между курсами составляет 3-6 нед.
При истинной полицитемии доза мелфалана, необходимая для достижения ремиссии, обычно составляет 6-10 мг/сут в течение 7-10 дней. Поддерживающая доза — 2-4 мг/сут. В период проведения поддерживающей терапии следует регулярно контролировать состав периферической крови и проводить соответствующую коррекцию доз.
Мелфалан крайне редко назначают детям; нет общих рекомендаций по его применению в педиатрической практике.
абсолютных противопоказаний для приема мелфалана нет (учитывая жизненную важность показаний). Не следует назначать больным, которые недавно проходили курс радиотерапии или получали другие цитотоксические препараты.
наиболее часто возникает миелосупрессия; у 30% больных, получающих мелфалан, отмечаются диспептические явления (тошнота и рвота), иногда — диарея и стоматит. Нарушения функции пищеварительного тракта обычно слабо выражены и при монотерапии выявляются реже, чем при использовании комбинации цитостатических препаратов. Иногда наблюдаются макулопапулезная сыпь и кожный зуд, алопеция; возможно развитие легочного фиброза и гемолитической анемии после лечения мелфаланом. Сразу после в/в введения мелфалана может развиться опасная для жизни аллергическая реакция.
мелфалан является активным цитотоксическим средством и его можно применять только под наблюдением опытного химиотерапевта.
Необходимо регулярно контролировать состав периферической крови в целях своевременного выявления миелосупрессии и предупреждения необратимой аплазии костного мозга.
Лейкопения и тромбоцитопения могут усиливаться и после прекращения лечения, поэтому при появлении первых признаков аномального уменьшения количества лейкоцитов и тромбоцитов лечение необходимо временно прервать.
У больных с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек начальная доза мелфалана для в/в введения должна быть снижена на 50%. Последующие дозы подбирают с учетом показателей гематологического исследования. Пациенты с почечной недостаточностью во время лечения мелфаланом должны находиться под наблюдением врача для раннего выявления уремии.
Мелфалан так же, как и другие алкилирующие препараты, обладает лейкозогенным эффектом. Известны случаи острого лейкоза, возникавшие после длительного лечения мелфаланом таких заболеваний, как амилоидоз, меланома, макроглобулинемия, рак яичника и синдром холодовой агглютинации. При раке яичника установлено, что применение алкилирующих препаратов, в том числе мелфалана, значительно повышает частоту возникновения случаев острого лейкоза. При назначении мелфалана риск возникновения лейкоза следует сопоставлять с потенциальным терапевтическим эффектом мелфалана.
Мелфалан вызывает супрессию функции яичников у женщин в пременопаузальный период, что приводит к значительному повышению частоты возникновения аменореи.
Нет данных, подтверждающих наличие у мелфалана тератогенных свойств, но потенциальная возможность развития таких эффектов существует, поскольку другие алкилирующие препараты оказывают тератогенное действие. В период беременности следует по возможности избегать назначения мелфалана, особенно в I триместр. В каждом отдельном случае следует сопоставлять потенциальный риск для плода и положительный эффект для здоровья матери.
мелфалан нельзя применять с р-рами декстрозы.
основным проявлением токсического действия мелфалана является миелосупрессия. Специфического антидота не существует. В течение 2 нед следует тщательно контролировать состав периферической крови. В случае необходимости проводят общую поддерживающую терапию и гемотрансфузии.
Фармакотерапевтическая группа L01AA03 - антинеопластичес средства. Алкилирующие соединения.
Основная Фармакологическое действие: бифункциональных алкилирующих соединение; алкилуе много внутриклеточных молекул, включая ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) и РНК (рибонуклеиновая кислота), результатом чего является нарушение деления клетки опухоли или клеток лимфоидной ткани и ее гибель.
ПОКАЗАНИЯ: множественная миелома БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск) поздние стадии рака яичника БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск) ; карцинома молочной железы (монотерапия или в сочетании с другими препаратами) дополнения к хирургическому лечению рака молочной железы БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск) истинной полицитемии БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск) при введении путем региональной артериальной перфузии - лечение локализованной малигнизированных меланомы конечностей БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск), локализованной саркомы мягких тканей конечностей БНФ, у высоких в /в (введение) терапевтических дозах - лечение поздних стадий нейробластомы у детей БНФ.
Способ применения и дозы: при пероральном применении: множественная миелома - типичная схема перорального применения - 0,15 мг /кг в сутки в несколько приемов в течение 4 дней, повторять с интервалом 6 недель БНФ (дополнительно добавляется преднизолон) продления срока лечения более одного года не улучшает результаты; аденокарцинома яичников (поздние стадии): типичный режим лечения - 0,2 мг /кг в сутки перорально в течение 5 дней, цикл повторяется каждые 4-8 недель БНФ или к восстановлению показателей формулы периферической крови карцинома молочных желез: применяется перорально в дозе 0,15 мг /кг или 6 мг/м2 в течение 5 дней, цикл повторяется каждые 6 недель истинная полицитемия: для индукции ремиссии применяются дозы 6-10 мг в течение 5-7 дней, после достижения удовлетворительного степени ремиссии назначаются дозы 2-4 мг в сутки, для поддерживающей терапии - 2-6 мг в неделю БНФ, при парентеральном применении: множественная миелома (отдельные др. .. или в комбинации с другими цитостатиками на интермиттирующей основе) - от 8 мг/м2 до 30 мг/м2 с интервалом от 2 до 6 недель (дополнительно применяется преднизолон) при самостоятельном применении стандартной в /в (введение) доза составляет 0,4 мг /кг (16 мг/м2), повторяющаяся с необходимым интервалом для восстановления функции костного мозга, при высокодозовых режимах применяются разовые в /в (введение) дозы 100-200 мг/м2 (2,5-5,0 мг /кг), но дозы, превышающих 140 мг/м2 применяемых защитой трансплантации аутологичного костного мозга, при почечной недостаточности дозы уменьшаются на 50% так как возможно развитие тяжелой миелосупрессии, лечение следует проводить в специализированных центрах; аденокарцинома яичников (поздние стадии): при самостоятельном в /в (введение) применении доза составляет 1 мг /кг (40 мг/м2) с интервалом в 4 недели, при комбинированном применении с другими цитостатиками в /в (введение) доза составляет от 0,3 до 0,4 мг /кг (12 -16 мг/м2) с интервалом от 4 до 6 недель гипертермические регионарные перфузии: злокачественная меланома - используются как адъювантная терапия при хирургических вмешательствах на ранних стадиях злокачественной меланомы и как паллиативное лечение при запущенных, но локализованных формах заболевания; саркома мягкие мягких тканей: применяются при лечении всех стадий локализованной саркомы мягких тканей, обычно в сочетании с хирургическими методами лечения; поздние стадии нейробластомы у детей - между 100 и 240 мг/м2 (иногда разделены на три последовательные дни) под защитой трансплантации аутологичного костного мозга отдельно или в комбинации с лучевой терапией и /или другими цитостатиками.
Побочное действие при применении ЛС: кровеносная и лимфатическая системы - очень часто угнетение костного мозга (лейкопения и тромбоцитопения), редко гемолитическая анемия иммунная система - редко АР (аллергические реакции) (крапивницы " Белгород, отек, кожная сыпь и анафилактический шок при повторном в /в введении) дыхательная система: редко интерстициальный пневмонит и легочный фиброз (включая летальные случаи) ЖКТ (желудочно-кишечный тракт) - очень часто тошнота, рвота и диарея, стоматит при высоких дозах. редко стоматит при обычных дозах: гепатобилиарной системы - редко от нарушения функциональных печеночных тестов в клинических проявлений гепатита и желтухи, кожа и п /к (подкожное введение) ткани - часто алопеция, редко макулопапулезная сыпь и зуд почки и мочевыводящих путей - часто временное повышение уровня мочевины на ранних стадиях терапии отмечалось у больных миеломой, которые имели поражения почек.
Противопоказания к применению ЛС: гиперчувствительность к препарату.
Формы выпуска ЛС: порошок для приготовления р-на для инъекций 50 мг табл. (Таблетки), покрытые оболочкой, по 2 мг, 5 мг
Визаемодия с другими лекарственными средствами
Вакцины, содержащие убитые вирусы - может ослабляться эффект вакцинации при одновременном применении; вакцины, содержащие живые вирусы - может потенцироваться репликация вируса и наблюдаться усиление связанных с применением вакцины побичних эффектов налидоксова кислота - применение высоких доз в /в мелфалана с налидоксовою кислотой может приводить к летальному исходу в связи с возникновением геморрагического энтероколита; циклоспорин - высокие дозы в /в мелфалана при применении с циклоспорином у больных после пересадки костного мозга могут приводить к нарушениям функции почек
Особенности применения у женщин во время беременности и лактациии
Беременность
По возможности избегать применения, особенно в Ι триместре. Потенциальная опасность для плода должна быть сопоставима с ожидаемой пользой для матери
Лактация:
Противопоказан.
Особенности применения при недостаточности внутренних органов
Нарушение функции церцево-сосудистой системы:
Специальных рекомендаций нет
Нарушение функции печинкы:
Назначать с осторожностью.
Нарушение функции почек
Уменьшение дозы.
Нарушение функции дыхательной системы:
Специальных рекомендаций нет
Особенности применения у детей и пожилых людей
дети до 12 лет
В высоких инъекционных дозах применяется для лечения детской нейробластомы, дозы рассчитываются в зависимости от площади поверхности тела. В обычных дозах применяется очень редко, поэтому общих рекомендаций относительно дозирования нет.
Лица пожилого и старческого возраста:
Опыт применения ограничен. При назначении высоких доз необходимо тщательное обследование функционального состояния пациента.
Меры применения
Информация для врача:
Сильный миелосупрессивный средство, существенное значение имеет проверка картины крови, чтобы предотвратить чрезмерную миелосупрессии и риска необратимой аплазии костного мозга. Количество клеток крови может продолжать снижаться после прекращения лечения, поэтому при первых признаках чрезмерного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение временно прекратить. С осторожностью применять пациентам, которые недавно прошли курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с повышением токсического воздействия на костный мозг. Иммунизация вакцинами, содержащими живые микроорганизмы, может приводить к инфекционным осложнениям в имуноскомпроментованих больных, проведение иммунизации этими вакцинами не рекомендуется. Инъекции вызывают повреждения мягких ткани вокруг сосудов при экстравазальная попадании препарата, поэтому не вводится в периферическую вену. Рекомендуется медленное введение препарата в систему с в /в инфузией ч /отдельный порт или путем катетеризации центральных вен. При назначении высоких доз инъекционного мелфалана решить вопрос о профилактическом назначении антиинфекционной препаратов, при необходимости - препаратов крови. Нужно убедиться в адекватном функциональном состоянии пациента. Раствор должен готовиться при комнатной t0 путем растворения лиофилизированного порошка в растворителе, который прилагается. Добавить 10 мл этого вещества за один прием и немедленно начать энергично встряхивать фл. (Флакон) до полного растворения. Полученный р-н содержит эквивалент 5 мг /мл безводного мелфалана и рН примерно 6,5. Раствор имеет ограниченную стабильность, поэтому должен готовиться непосредственно перед применением. Весь неиспользованный р-н следует вылить. Готовый р-н нельзя замораживать, так как это может вызвать преципитацию. Если препарат вводится при комнатной температуре (примерно 25 ° С), общее время от приготовления р-на для инъекций до завершения инфузии не должен превышать 1,5 ч (Время) Если в р-тых или разведенных р-нах появляются любые видимые признаки мутности или кристаллизации, препарат следует вылить.
Информация для пациента:
Применять под контролем врача, имеющего опыт использования противоопухолевых химиотерапевтических препаратов. Терапия должна проводиться только при правильно установленном диагнозе. Женщинам детородного возраста пользоваться надежными средствами контрацепции. Если р-н попал на кожу, необходимо немедленно тщательно промыть это место мылом и большим количеством холодной воды. При попадании р-на в глаза, их следует немедленно промыть р-ром натрия хлорида и сразу обратиться к врачу. Если р-н натрия хлорида отсутствует, можно использовать большой объем воды.
Форма выпуска: Твердые лекарственные формы. Таблетки.
Общие характеристики. Состав:
Действующее вещество: 2 мг мелфалана в 1 таблетке.
Препарат, оказывающий противоопухолевое, алкилирующее, цитостатическое, иммунодепрессивное действия.
Фармакологические свойства:
Фармакодинамика. Вызывает первичное повреждение макромолекул ДНК и нарушает ее полимеризацию и редупликацию, способствует образованию дефектных форм ДНК и РНК и останавливает синтез белка. Цитотоксичность обусловлена блокадой межцепочечных перекрестных обратимых сшивок в молекуле ДНК вследствие ковалентного связывания с гуанином в 7 позиции и взаимодействия с фосфатными, сульфгидрильными и другими группами нуклеиновых кислот и белков. Тем самым нарушается клеточная репликация. Активен в отношении покоящихся и активно делящихся опухолевых клеток. Наиболее чувствительными фазами митотического цикла являются конец фазы G
2 и переход G 2 -M; при более высоких дозах — переход S-G 2 .Активность объясняется образованием нестабильного этилениммониевого иона. Ранним признаком повреждения опухоли является нарушение митотического деления клеток вплоть до полной остановки митозов. Вызывает стойкие нарушения гликолиза, снижение активности фосфомоноэстераз, кислой фосфатазы (повышается активность ЩФ). Тормозит фосфорилирование адениловой кислоты. Кроме того, как структурный аналог фенилаланина включается (вместе с продуктами его биотрансформации) в метаболизм опухолевых клеток. Наиболее ранние ультрамикроскопические изменения обнаруживаются в митохондриях.
При в/в введении в стандартных дозах примерно у 50% пациенток с прогрессирующей аденокарциномой яичников наблюдается объективный эффект, в высоких дозах при в/в введении у 50% больных с множественной миеломой достигается полная ремиссия (вне зависимости от того, применяется или нет защита с помощью аутологического костного мозга). В проспективном рандомизированном исследовании у детей с прогрессирующей нейробластомой было продемонстрировано значительное увеличение выживаемости (при отсутствии симптомов заболевания). Характеризуется высокой избирательностью специфического действия. При полной гибели опухолевой ткани в жизненно важных органах не наблюдается необратимых изменений (исключая костный мозг).
Характерной морфологической особенностью является стимуляция пролиферативных процессов в окружающей опухоль соединительной ткани и регенерация нервных волокон. Сдвиги содержания нуклеиновых кислот и нарушение цитофизиологической активности тканей наиболее отчетливо проявляются на 3-7 сут после разового введения. Ко вторым суткам снижается число лейкоцитов (гранулоцитов, лимфоцитов), максимальное снижение наблюдается на 5 день. Повышает фолликулостимулирующую функцию гипофиза, усиливает секрецию кортикостерона. Максимально переносимая доза мелфалана составляет 280 мг/м 2 .
Дозолимитирующими осложнениями при его применении являются мукозиты и нарушения ЦНС. Дозозависимо и необратимо (при продолжительном лечении) угнетает функцию половых желез, вызывая аменорею или азооспермию. Длительное применение может вызывать развитие вторичных (отдаленный эффект).
Оказывает канцерогенное, мутагенное действие в бактериальных системах, вызывает хромосомные аберрации в клетках человека и животных in vitro и in vivo. При введении крысам в дозах 6-18 мг/м 2 /сут в течение 10 дней отмечалось тератогенное действие (формирование врожденных пороков головного мозга у потомства и др.).
Фармакокинетика. Содержание в плазме при приеме внутрь значительно варьируется и зависит от кишечной абсорбции (всасывается из ЖКТ неполностью) и эффекта «первого прохождения» через печень, выраженности гидролиза. Применение после еды сопровождается увеличением времени достижения С max в плазме и снижением AUC на 39-45%. Время появления мелфалана в плазме варьируется от 0 до 336 мин, C max в плазме составляет от 70 до 630 нг/мл и достигается спустя 2 ч. Средняя величина биодоступности составляет 56±27%. Конечный Т 1/2 из плазмы составляет 90±57 мин; в течение 24 ч в моче обнаруживается 11% активного вещества. После в/в введения концентрация в плазме быстро биэкспоненциально уменьшается: T 1/2 фазы распределения около 7,7±3,3 мин, фазы терминальной элиминации — 108±20,8 мин. Элиминируется из плазмы преимущественно путем химического гидролиза до моногидрокси- и дигидроксимелфалана.
После проведения двухминутной инфузии мелфалана в дозах 5-23 мг/м 2 у 10 пациентов с карциномой яичников или множественной миеломой суммарные начальный и конечный Т 1/2 составили 8,1±6,6 мин и 76,9±40,7 мин соответственно. Средние величины объема распределения 29,1±13,6 л и 12,2±6,5 л, средний Cl 342,7±96,8 мл/мин. При инфузии 2-20 мин в дозах 70-200 мг/м 2 у 28 пациентов с различными злокачественными опухолями Т 1/2 составили 8,8±6,6 мин и 73,1±45,9 мин соответственно. Средние величины объема распределения 40,2±18,3 л и 18,2±11,7 л, средний Cl 564,6±159,1 мл/мин. После проведения гипертермической перфузии нижней конечности 11 пациентам с прогрессирующей злокачественной меланомой Т 1/2 составили 3,6±1,5 мин и 46,5±17,2 мин соответственно. Средние величины объема распределения 2,87±0,8 л и 1,01±0,28 л, средний Cl 55±9,4 мл/мин.
Мелфалан практически не проникает в цереброспинальную жидкость. Уровень связывания с белками плазмы (альбумином и частично — около 20% — с кислым альфа 1 -гликопротеином) — 60-90%, около 30% связывается необратимо. Инактивируется в жидкостях и тканях организма и сохраняется в крови в активной форме примерно 6 ч. Средний объем распределения — 0,5 л/кг. Экскретируется почками 50% (10-15% в неизменном виде) и с фекалиями 20-50%. При введении больших доз кумулирует, проведение малоэффективно. При нарушении функции почек отмечается снижение клиренса.
Показания к применению:
Для приема внутрь: , истинная .
Для инъекций: множественная миелома, лимфоэпителиальная опухоль Шминке, конечностей, прогрессирующая у детей, конечностей (в т.ч. гемангиоэндотелиома) — .
Внутриартериальное и интраперитонеальное введение относительно высоких доз: нейробластома, меланома (поздние стадии), толстой и прямой кишки. Рефрактерные злокачественные с последующей трансплантацией аутологичного костного мозга.
Важно! Ознакомься с лечением ,
Способ применения и дозы:
Внутрь, в/в (в течение 15-20 мин), в/а, внутрибрюшинно, внутриплеврально, гипертермическая регионарная перфузия. Дозу подбирают индивидуально, корректируют на основании клинического эффекта и в зависимости от выраженности гематотоксического действия.
Взрослым, при множественной миеломе: внутрь — 0,15 мг/кг/сут, дробными дозами в сочетании с 40 мг преднизолона, в течение 4 дней, повторно, с интервалами в 6 нед; в/в — 8-30 мг/м
2 с интервалами 2-6 нед (при комбинировании с цитостатиками), или 16 мг/м 2 (0,4 мг/кг) 1 раз каждые 4 нед при монотерапии, или однократно 100-200 мг/м 2 (2,5-5 мг/кг). Средняя продолжительность лечения — 1 год.При истинной полицитемии для достижения ремиссии обычно назначают внутрь 6-10 мг/сут в течение 5-10 дней, поддерживающая доза — 2-4 мг/сут 1 раз в неделю.
При меланоме гипертермическая регионарная перфузия применяется в качестве адъювантной терапии при хирургических вмешательствах на ранней стадии злокачественной меланомы и как паллиативное лечение при запущенных, но локализованных формах заболевания.
При саркоме мягких тканей регионарная перфузия применяется при лечении всех стадий локализованной саркомы мягких тканей, обычно в сочетании с хирургическим лечением.
Прогрессирующая нейробластома у детей — 100-240 мг/м
2 в течение 3 дней.При нарушении функции почек (Cl 30-50 мл/мин) дозу следует уменьшить на 50%. Полная доза может применяться только при уровне лейкоцитов не ниже 4·10
9 /л и тромбоцитов не ниже 100·10 9 /л; при снижении до 3·10 9 /л и 75·109 /л соответственно доза составляет 75%, до 2·10 9 /л и 50·10 9 /л — 50%. Снижение числа лейкоцитов ниже 2·10 9 /л и тромбоцитов ниже 50·10 9 /л лечение следует прекратить.
Особенности применения:
Применение при беременности и кормлении грудью. Противопоказано при беременности (особенно в I триместре). Категория действия на плод по FDA — D. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. До начала и во время лечения (с небольшими интервалами) необходимо определение уровня гемоглобина или гематокрита, количества лейкоцитов (общее, дифференциальное), тромбоцитов, концентрации мочевой кислоты, азота мочевины, креатинина, контроль массы тела больных. При появлении следующих симптомов: , лихорадка, или охриплость, боль в нижней части спины или в боку, болезненное или затрудненное мочеиспускание, кровотечение или кровоизлияния, черный стул, кровь в моче или кале — немедленно проконсультироваться с врачом.
Миелосупрессия отмечается в течение 2-3 нед после начала лечения (у некоторых больных в течение 5 дней), максимально низкий уровень — в течение 3-5 нед, нормализуется уровень форменных элементов в течение 4-8 нед (при развитии признаков выраженной гематотоксичности лечение следует прекратить до устранения симптомов).
Вероятность лейкемизации увеличивается при повышении длительности лечения и величины кумулятивной дозы. С целью устранения гематотоксичности при возможно использование реинфузии аутологичного криоконсервированного костного мозга сразу после высокодозной терапии, либо стимуляторов гемопоэза (филграстим и др.).
При возникновении рекомендуется крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты венопункций и отказ от в/м инъекций, контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, проводить стоматологические вмешательства, следует проводить профилактику , избегать падений и других повреждений, приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных .
С целью профилактики , обусловленной повышенным образованием мочевой кислоты (наиболее часто возникает в начальный период лечения), необходимо потребление достаточного количества жидкости, последующее усиление диуреза, назначение аллопуринола (в некоторых случаях) и применение средств, вызывающих подщелачивание мочи. Важно не принимать большее или меньшее количество препарата; если прием был пропущен, доза не восполняется, а последующая не удваивается.
Следует отсрочить график вакцинации (проводить не ранее чем через 3 мес до 1 года после завершения последнего курса химиотерапии) больному и другим членам семьи, проживающим с ним (следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против ). Исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска и т.п.).
Во время лечения необходимо использовать адекватные меры контрацепции . В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками — тщательно промыть водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожу).
При приготовлении растворов мелфалана следует руководствоваться правилами обращения с токсическими и раздражающими кожу веществами. Для в/в введения раствор готовят ex tempore: лиофилизированный порошок растворяют в 10 мл прилагаемого растворителя (следует добавлять быстро) и интенсивно встряхивают флакон. Полученный раствор немедленно соединяют с физиологическим раствором (концентрация для в/в инфузии не должна превышать 0,45 мг/мл) и сразу же начинают введение.Побочные действия:
Со стороны органов ЖКТ: , желудочно-кишечные кровотечения, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (риск развития этих побочных действий значительно усиливается при проведении комбинированной цитостатической терапии), (30%), .
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз):
миелодепрессия (лейкопения, тромбоцитопения, ), кровотечения и кровоизлияния, веноокклюзионные поражения, .
Со стороны респираторной системы: кашель, фиброз легочной ткани, интерстициальный .
Со стороны мочеполовой системы: болезненное, затрудненное мочеиспускание, нефропатия,
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации.
Аминазин, левомицетин, пиразолоновые производные, лучевая терапия и другие миелотоксичные препараты потенцируют миелодепрессию (нейтропению, тромбоцитопению).
Циклоспорин на фоне в/в введения мелфалана может вызвать тяжелую почечную недостаточность, налидиксовая кислота — геморрагический некротический энтероколит (у детей).
Цисплатин индуцирует нарушение функции почек. Эффект усиливает преднизолон.
Повышая концентрацию мочевой кислоты, снижает эффект противоподагрических препаратов (аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона) при лечении гиперурикемии и подагры (необходима корректировка доз последних).
Урикозурические средства увеличивают риск нефропатии.
Наблюдается перекрестная повышенная чувствительность к хлорамбуцилу.
Несовместим с инфузионными растворами, содержащими декстрозу; возможно совместное применение с 0,9% (в массовом соотношении) раствором натрия хлорида для инфузий.
Противопоказания:
Гиперчувствительность, угнетение функции костного мозга (снижение числа лейкоцитов ниже 2·10
9 /л и тромбоцитов ниже 50·10 9 /л).Ограничения к применению.
Оценка соотношения риск-польза необходима при назначении в следующих случаях: ветряная оспа, опоясывающий и другие системные инфекции, тяжелые сопутствующие заболевания, нефротоксичность, взрослых.Лечение: госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия; при необходимости — переливание компонентов крови (при панцитопении), тромбоцитарной и лейкоцитарной массы, возможна пересадка костного мозга, назначение антибиотиков широкого спектра действия. Гемодиализ неэффективен.
Условия хранения:
Хранить при температуре 15-25 °C, в сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте. Срок годности 3 года. Не употреблять после истечения срока годности указанного на упаковке.
Условия отпуска:
По рецепту
Упаковка:
Таблетки 2 мг, 20 таблеток в каждом блистере, по одному, два или три блистера вместе с инструкцией по применению в картонной упаковке.
Торговое название препарата: Алкеран.
Международное непатентованное название:
мелфалан (melphalan).
Лекарственная форма:
таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Состав
Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Действующее вещество:
мелфалан 2 мг.
Вспомогательные вещества:
целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, Опадрай ® белый YS-1-18097-A (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол).
Описание
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, на одной стороне которых методом выдавливания нанесены надписи: «GX ЕЮ» и на другой стороне: «А». Ядро таблетки белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа:
противоопухолевое средство, алкилирующее соединение.
Код ATX: L01AA03.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Мелфалан является бифункциональным алкилирующим средством, относящимся к группе хлорэтиламинов. Процесс алкилирования состоит в ковалентном связьшании образующихся из двух бис-2-хлорэтильных групп углеродных промежуточных соединений с гуанином в 7 позиции в ДНК и перекрестном связывании двух спиралей ДНК, что приводит к нарушению репликации клеток. Активен в отношении покоящихся и активно делящихся опухолевых клеток.
Фармакокинетика
Всасывание препарата при приеме внутрь неполное и вариабельное: время обнаружения препарата в плазме колеблется от 0 до 336 минут (связано с изменчивой всасываемостью в ЖКТ, быстрым гидролизом и наличием эффекта «первого прохождения» через печень), а величина пиковой концентрации - от 70 до 630 нг/мл.
Биодоступность колеблется от 25% до 89%, составляет в среднем 61%. После приема мелфалана внутрь в дозе 0,2-0,25 мг/кг массы тела максимальная плазменная концентрация (87-350 нг/мл) отмечается через 0.5-2,0 ч. Связь с белками плазмы - 60-90%, около 30% связывается необратимо. Объем распределения - 0,5 л/кг. Метаболизируется с образованием неактивных метаболитов в жидкостях и тканях организма. Средний период полувыведения - 1,12±0,15 ч.
При приеме таблеток Алкерана непосредственно после приема пищи время достижения максимальных концентраций увеличивается, а площадь под фармакокинетической кривой («Концентрация в плазме - время») уменьшается на 39-45%.
Выводится почками - 50% (10-15% в неизмененном виде), с фекалиями - 20-50%. Не удаляется при гемодиализе.
- Множественная миелома
- Прогрессирующий рак яичников
- Истинная полицитемия
- Повышенная чувствительность к мелфалану и другим составным частям таблеток.
- Беременность и период кормления грудью
С осторожностью: состояние после лучевой терапии, предшествовавшая терапия цитостатиками, анемия, лейкопения (число лейкоцитов ниже 2000/мкл), тромбоцитопения (ниже 50000/мкл), ветряная оспа, опоясывающий герпес и др. инфекции, терминальная стадия болезни; тяжелые сопутствующие заболевания: паренхиматозный гепатит, подагрический артрит, уратная нефропатия, нефрит и заболевания сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации.
Способ применения и дозы
Внутрь. При приеме таблетки не следует делить на части.
Абсорбция мелфалана после приема внутрь вариабельна. При необходимости дозу можно постепенно увеличивать до появления признаков миелосупрессии с тем, чтобы обеспечить терапевтические концентрации препарата.
Множественная миелома
Обычно доза составляет 0,15 мг/кг массы тела в сутки (принимается в несколько приемов) в течение 4 дней с интервалами в 6 недель.
Для получения более подробной информации по использованию других схем терапии рекомендуется обратиться к специальной литературе.
В некоторые схемы лечения дополнительно включается преднизолон, что повышает эффективность лечения по сравнению с монотерапией Алкераном, комбинированная терапия обычно проводится интермиттирующими курсами.
Длительная терапия свыше одного года не улучшает результаты.
Прогрессирующий рак яичников
Обычно доза составляет 0,2 мг/кг массы тела в сутки в течение 5 дней. Курсы повторяют через каждые 4-8 недель или по мере восстановления функции костного мозга.
Истинная полицитемия
Для индукции ремиссии препарат, как правило, назначают в дозе 6-10 мг/сут. в течение 5-7 дней, затем дозу снижают до 2-4 мг/сут. до достижения терапевтического эффекта. Для поддерживающей терапии препарат назначают в дозе 2-6 мг один раз в неделю.
Применение у детей
Алкеран в обычном диапазоне доз применяется у детей лишь в редких случаях, поэтому конкретные рекомендации по дозированию отсутствуют.
Применение у пациентов пожилого возраста
Алкеран часто используется у лиц пожилого возраста в обычном диапазоне доз, при этом следует соблюдать осторожность из-за возможного снижения функции почек, печени, сердца и проводимой одновременно терапии сопутствующих заболеваний. Специальной информации по применению препарата у пациентов этой возрастной группы нет.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью
Клиренс Алкерана при почечной недостаточности может быть снижен. Существующие данные по фармакокинетике не подтверждают абсолютную необходимость снижения дозы Алкерана у пациентов с почечной недостаточностью, однако целесообразно на начальных этапах лечения до установления его переносимости проводить терапию в сниженных дозах. Пациенты при этом должны находиться под тщательным наблюдением. Начальную дозу устанавливают в зависимости от клиренса креатинина; последующие дозы определяют в соответствии с реакцией со стороны периферической крови.
Побочное действие
Со стороны органов кроветворения:
лейкопения, тромбоцитопения, редко - анемия.
Со стороны печени и системы пищеварения:
тошнота, рвота (у 30%), диарея, стоматит, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (риск развития этих побочных действий значительно усиливается при проведении комбинированной цйтостатической терапии), редко - нарушение функции печени, клинически проявляющиеся гепатитом или желтухой.
Аллергические реакции:
крапивница, отек, кожная сыпь, анафилактический шок.
Со стороны дыхательной системы:
редко - интерстициальный пневмонит и фиброз легких.
Прочие:
гиперурикемия, редко - алопеция, очень редко - гемолитическая анемия. Возможно развитие аменореи и азооспермии. У больных с изначальными признаками почечной недостаточности на фоне приема мелфалана на ранних этапах лечения отмечалось выраженное преходящее повышение уровня мочевины в сыворотке крови. На фоне лейкопении/нейтропении возможно развитие вторичных инфекций. Мелфапан (как и другие алкилирующие противоопухолевые препараты) при длительном применении может вызвать развитие острого лейкоза.
Передозировка
Наиболее вероятными ранними проявлениями острой передозировки Алкерана при приеме внутрь являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и диарею. Основное токсическое действие мелфалана заключается в подавлении функции костного мозга с развитием лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Лечение - симптоматическое. Специфического антидота не существует. Необходим тщательный контроль показателей периферической крови на протяжении как минимум 4-х недель после передозировки, пока не будет отмечено признаков их нормализации.
Одновременное назначение с налидиксовой кислотой у детей может привести к летальному исходу вследствие развития геморрагического энтероколита.
Хлорпромазин, хлорамфеникол и метамизол натрия усиливают выраженность миелодепрессивного действия.
Цисплатин индуцирует нарушение функции почек и снижает клиренс мелфалана. Циклоспорин и большие дозы мелфалана являются потенциально опасной комбинацией из-за возможного развития нарушений функции почек (сам по себе препарат нефротоксичностью не обладает).
При одновременном приеме с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины.
Особые указания
Алкеран следует использовать только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Поскольку Алкеран является сильнодействующим миелосупрессивным средством, необходимо проводить регулярный контроль клеточного состава крови во избежание возможного развития чрезмерной миелосупрессии и риска необратимой аплазии костного мозга. Количество клеток крови может продолжать снижаться и после прекращения приема препарата, поэтому при первых признаках слишком резкого снижения числа лейкоцитов или тромбоцитов лечение должно быть временно прекращено.
Алкеран следует использовать с осторожностью у пациентов, недавно прошедших курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с возможностью усиления токсического влияния на костный мозг.
При назначении больным с множественной миеломой и сопутствующей ХПН возможно временное увеличение содержания мочевины в плазме.
Для профилактики гиперурикемии рекомендуется обильное питье, подщелачивающие мочу препараты, аллопуринол.
Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом в интервале от 3 мес. до 1 года после приема препарата); другим членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).
При использовании Алкерана следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов.
Женщинам и мужчинам во время лечения Алкераном и как минимум в течение 3 мес. после его окончания следует использовать надежные способы контрацепции.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2 мг.
По 25 таблеток во флакон из желтого стекла типа III. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную
Условия хранения
При температуре от 2 до 8°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек.
По рецепту.
Производитель
Экселла Пмбх, Германия / Excella GmbH Germany
Нюрнбергер Штрассе 12 90537 Фехт Германия /Nurnberger Strasse 12 90537 Feucht Germany
Дополнительную информацию о препарате можно получить по адресу: 121614, г.Москва, ул. Крылатская, д. 17, Бизнес-центр «Крылатские Холмы», корп.З, 5 эт
