Мелфалан (Melphalan) - инструкция по применению, описание, фармакологическое действие, показания к применению, дозировка и способ применения, противопоказания, побочные действия.

Формула: C13H18Cl2N2O2, химическое название: 4-[Бис(2-хлорэтил)амино]-L-фенилаланин.
Фармакологическая группа: противоопухолевые средства/ алкилирующие средства.
Фармакологическое действие: противоопухолевое, цитостатическое, алкилирующее, иммунодепрессивное.

Фармакологические свойства

Мелфалан первично повреждает молекулы ДНК и нарушает ее редупликацию и полимеризацию, останавливает образование белка и способствует формированию дефектных форм РНК и ДНК. Вследствие взаимодействия мелфалана с сульфгидрильными, фосфатными и прочими группами белков и нуклеиновых кислот, а также ковалентного связывания мелфалана с гуанином в 7 позиции, возможна блокада перекрестных межцепочечных обратимых сшивок в молекуле ДНК, что и обуславливает цитотоксичность мелфалана. Также нарушается и клеточная репликация. Мелфалан активен в отношении активно делящихся и покоящихся опухолевых клеток. В цикле митоза конец фазы G2 и переход G2-M (а при использовании более высоких доз препарата и переход S-G2) являются наиболее чувствительными к действию препарата. Образованием нестабильного этилениммониевого иона объясняется активность мелфалана. Нарушение митоза клеток (вплоть до полной остановки митотического деления) является ранним признаком повреждения опухоли. Мелфалан вызывает уменьшение активности кислой фосфатазы (увеличивается активность щелочной фосфатазы), фосфомоноэстераз, стойкие нарушения гликолиза. Мелфалан замедляет фосфорилирование адениловой кислоты.
Также как структурный аналог фенилаланина, мелфалан включается в метаболизм клеток опухоли. В митохондриях обнаруживаются наиболее ранние ультрамикроскопические изменения. При введении препарата внутривенно в стандартных дозах наблюдается объективный эффект примерно у половины пациенток с прогрессирующей аденокарциномой яичников, при введении препарата внутривенно в высоких дозах достигается полная ремиссия у половины пациентов с множественной миеломой (не завися от того, используется ли защита при помощи аутологического костного мозга или нет).
Было продемонстрировано значительное повышение выживаемости (при отсутствии признаков болезни) у детей с прогрессирующей нейробластомой в проспективном рандомизированном исследовании.
Мелфалан характеризуется высокой избирательностью специфического действия. В жизненно важных органах необратимых изменений не наблюдается (кроме костного мозга) при полной гибели ткани опухоли. Характерной морфологической особенностью мелфалана является регенерация нервных волокон и стимуляция процессов пролиферации соединительной ткани, которая окружает опухоль. Нарушение цитофизиологической активности тканей и сдвиги содержания нуклеиновых кислот наиболее отчетливо после разового введения проявляются на 3 – 7 сутки. Ко вторым суткам уменьшается содержание лейкоцитов (лимфоцитов, гранулоцитов), к пятому дню наблюдается максимальное их снижение. Мелфалан усиливает секрецию кортикостерона, увеличивает фолликулостимулирующую функцию гипофиза.
280 мг/м2 - максимально переносимая доза мелфалана. Дозолимитирующими осложнениями при его использовании являются нарушения центральной нервной системы и мукозиты. Необратимо (при длительной терапии) и дозозависимо мелфалан угнетает функцию половых желез, вызывая азооспермию или аменорею. Продолжительное использование мелфалана может привести к развитию вторичных злокачественных опухолей (как отдаленный эффект).
Мелфалан оказывает мутагенное действие в бактериальных системах, канцерогенное действие, в клетках животных и человека in vivo и in vitro вызывает хромосомные аберрации. При введении крысам 6 – 18 мг/м2 в сутки препарата в течение 10 дней отмечалось тератогенное действие.
После приема внутрь содержание препарата в плазме сильно варьируется и зависит от кишечного всасывания, выраженности гидролиза при первом прохождении через печень. Прием мелфалана после еды сопровождается повышением времени достижения максимальной концентрации в сыворотке и уменьшением AUC на 39 – 45%. Средняя величина биодоступности составляет 56±27%. В плазме крови мелфалан появляется через 0 - 336 минут, спустя 2 часа достигается максимальная концентрация в плазме и равняется 70 - 630 нг/мл. Конечный период полувыведения из плазмы равен 90 ± 57 минут; в моче в течение 24 часов определяется 11% активного вещества. При внутривенном введении уровень препарата в плазме биэкспоненциально быстро снижается: период полувыведения фазы распределения примерно составляет 7,7 ± 3,3 минуты, фазы терминальной элиминации - 108 ± 20,8 минут. Выводится из плазмы в основном путем химического гидролиза до дигидроксимелфалана и моногидроксимелфалана. При инфузии мелфалана в течение 2 минут в дозах 5 – 23 мг/м2 у 10 пациентов с множественной миеломой или карциномой яичников суммарные конечный и начальный периоды полувыведения составили соответственно 76,9 ± 40,7 минут и 8,1 ± 6,6 минут. Объем распределения (средние величины) равен 12,2 ± 6,5 л и 29,1 ± 13,6 л, средний клиренс 342,7 ± 96,8 мл/мин. При инфузии 70–200 мг/м2 препарата в течение 2 – 20 минут у 28 больных с различными злокачественными новообразованиями периоды полувыведения составили 73,1 ± 45,9 минут и 8,8 ± 6,6 минут соответственно. Объем распределения (средние величины) равен 18,2 ± 11,7 л и 40,2±18,3 л, средний клиренс 564,6 ± 159,1 мл/мин. При проведении гипертермической перфузии нижней конечности 11 больным с прогрессирующей злокачественной меланомой периоды полувыведения составили 46,5 ± 17,2 минут и 3,6±1,5 минут соответственно. Средние величины объема распределения 1,01 ± 0,28 л и 2,87±0,8 л, средний клиренс 55±9,4 мл/мин. В цереброспинальную жидкость мелфалан почти не проникает. С белками плазмы (альбумином и на 20% с кислым альфа1-гликопротеином) связывается на 60 – 90%, примерно 30% - необратимо.
Мелфалан инактивируется в тканях и жидкостях организма и примерно 6 часов сохраняется в активной форме в крови. Средний объем распределения составляет 0,5 л/кг. Выводится на 50% почками (в неизменном виде - 10 – 15%) и на 20 – 50% с фекалиями. При нарушении функционального состояния почек отмечается уменьшение клиренса. Кумулирует при использовании больших доз, проведение гемодиализа малоэффективно.

Показания

Для приема внутрь: истинная полицитемия, множественная миелома. Для инъекций: лимфоэпителиальная опухоль Шминке, прогрессирующая нейробластома у детей, множественная миелома, меланома конечностей, саркома мягких тканей конечностей (включая и гемангиоэндотелиому) - регионарная перфузия.
Интраперитонеальное и внутриартериальное введение относительно высоких доз: меланома (поздние стадии), рак прямой и толстой кишки, нейробластома. Рефрактерная злокачественная патология крови с дальнейшей пересадкой аутологичного костного мозга.

Способ применения мелфалана и дозы

Препарат принимается внутрь, вводится внутривенно (в течение 15 – 20 минут), внутриплеврально, внутрибрюшинно, внутриартериально, в виде гипертермической регионарной перфузии. Дозу устанавливают индивидуально, корректируют в зависимости от выраженности гематотоксического действия и на основании клинического эффекта. Взрослые, множественная миелома: внутривенно - 16 мг/м2 (0,4 мг/кг) 1 раз каждые 4 недели при монотерапии, или 8–30 мг/м2 с интервалами 2 – 6 недель (при сочетании с цитостатиками), или однократно 100 – 200 мг/м2 (2,5 – 5 мг/кг); внутрь - 0,15 мг/кг в сутки, дробными дозами вместе с 40 мг преднизолона, в течение 4 дней, повторно, с интервалами в 6 недель. Средняя длительность терапии составляет 1 год. Истинная полицитемия для достижения ремиссии: внутрь 6 – 10 мг в сутки в течение 5 – 10 дней, поддерживающая доза равна 2 – 4 мг в сутки 1 раз в неделю. При саркоме мягких тканей регионарная перфузия используется при терапии всех стадий локализованной саркомы мягких тканей, обычно в комбинации с хирургическим лечением. При меланоме гипертермическая регионарная перфузия используется как адъювантное лечение при операции на ранней стадии злокачественной меланомы и как паллиативная терапия при запущенных, но локализованных формах патологии. При прогрессирующей нейробластоме у детей - в течение 3 дней 100 – 240 мг/м2. При нарушении функционального состояния почек (клиренс 30 – 50 мл/мин) дозу необходимо снизить на 50%. Полная доза может использоваться только при уровне тромбоцитов не меньше 100 109/л и лейкоцитов не меньше 4 109/л; при понижении соответственно до 75 109/л и 3 109/л доза равна 75%, до 50 109/л и 2 109/л - 50%. При уменьшении числа тромбоцитов ниже 50 109/л и лейкоцитов ниже 2 109/л терапию необходимо отменить.
При приготовлении растворов мелфалана нужно руководствоваться правилами обращения с раздражающими кожу и токсическими веществами. Для введения внутривенно раствор готовят ex tempore: растворяют лиофилизированный порошок в 10 мл прилагаемого растворителя (необходимо его добавлять быстро) и интенсивно встряхивают флакон. Приготовленный раствор немедленно соединяют с физиологическим раствором (концентрация для введения внутривенно не должна превышать 0,45 мг/мл) и сразу же начинают введение.

Использование мелфалана возможно только под контролем врача, который имеет опыт химиотерапии. До лечения и во время него (с небольшими интервалами) необходим контроль гематокрита или гемоглобина, количества тромбоцитов, лейкоцитов (дифференциальное и общее), концентрации креатинина, азота мочевины, мочевой кислоты, контроль массы тела пациентов. При развитии таких симптомов, как озноб, охриплость или кашель, лихорадка, боли в в боку или нижней части спины, затрудненное или болезненное мочеиспускание, кровоизлияния или кровотечение, кровь в кале или моче, черный стул, необходимо немедленно проконсультироваться с врачом. Миелосупрессия развивается в течение 2 – 3 недель после начала терапии (у части пациентов в течение 5 дней), максимально низкий уровень развивается в течение 3 – 5 недель, в течение 4 – 8 недель нормализуется уровень форменных элементов (при развитии симптомов выраженной гематотоксичности терапию необходимо отменить до их устранения). Вероятность лейкемизации повышается при увеличении величины кумулятивной дозы и продолжительности терапии. При полихимиотерапии для устранения гематотоксичности возможно применение реинфузии аутологичного криоконсервированного костного мозга сразу после использования высокой дозы препарата, или применение стимуляторов гемопоэза (филграстим и прочие). При тромбоцитопении необходима крайняя осторожность во время выполнения инвазивных процедур, регулярный осмотр мест внутривенных введений, слизистых оболочек и кожи (чтобы своевременно выявить признаки кровоточивости), отказ от внутримышечных инъекций и ограничение частоты венопункций, контроль уровня крови в рвотных массах, моче, кале. Таким больным нужно с осторожностью делать маникюр, бриться, чистить зубы, проводить стоматологические вмешательства, пользоваться зубочистками и зубными нитями, необходимо избегать падений и прочих повреждений, проводить профилактику запора, избегать приема ацетилсалициловой кислоты и алкоголя, которые повышают риск развития желудочно-кишечных кровотечений. Для профилактики нефропатии, которая обусловлена повышенной продукцией мочевой кислоты (чаще развивается в начале терапии), необходим прием достаточного количества жидкости, дальнейшее усиление диуреза, назначение аллопуринола (в некоторых случаях) и использование средств, которые подщелачивают мочу. Важно не использовать меньшее или большее количество препарата; при пропуске приема, доза не восполняется, в том числе и не удваивается последующая доза. Необходимо отсрочить вакцинации пациенту, а также членам его семьи, которые проживают с ним. Не контактировать с инфекционными больными или применять неспецифические мероприятия для профилактики. При терапии необходимы адекватные меры контрацепции. При попадании препарата с кожу или слизистые оболочки необходимо тщательно промыть водой с мылом (кожу) или водой (слизистые оболочки).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, кормление грудью, беременность, угнетение функции костного мозга (понижение числа тромбоцитов ниже 50 109/л и лейкоцитов ниже 2 109/л).

Ограничения к применению

Нужна оценка соотношения польза-риск при ветряной оспе, опоясывающем лишае и прочих системных инфекциях, тяжелых сопутствующих заболеваниях, паренхиматозном гепатите, мочекаменной болезни, гиперурикемии, подагрическом артрите, инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками, предшествующей цитотоксической или лучевой терапии (назначать следует не раньше чем через 3 – 4 недели), терминальной стадии болезни, нарушении функционального состояния почек, в детском и пожилом возрасте (эффективность и безопасность не изучались).

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование мелфалана противопоказано при беременности. На время терапии мелфаланом необходимо прекратить кормление грудью.

Побочные действия мелфалана

Система пищеварения: анорексия, язвы двенадцатиперстной кишки и желудка, желудочно-кишечные кровотечения, тошнота, стоматит, рвота (в 30%), диарея, эзофагит;
система кровообращения и кровь: гемолитическая анемия, миелодепрессия (тромбоцитопения, лейкопения, анемия), кровоизлияния и кровотечения, веноокклюзионные поражения, васкулит, остановка сердца;
система дыхания: кашель, фиброз легочной ткани, бронхоспазм, интерстициальный пневмонит;
мочеполовая система: затрудненное, болезненное мочеиспускание, гиперурикемия, гематурия, нефропатия, протеинурия, отеки, гипофункция яичников (в особенности в период перед менопаузой), азооспермия, аменорея;
аллергические реакции: анафилактический шок, анафилаксия, отек Квинке, кожная сыпь, крапивница, зуд;
прочие: развитие инфекций, нарушение функций центральной нервной системы, повышение температуры тела, болевой синдром (боль в боку, спине), алопеция, озноб, некроз околососудистого пространства, увеличение содержания 5-гидроксииндолуксусной кислоты, ощущение покалывания или/и жара в месте введения.

Взаимодействие мелфалана с другими веществами

Хлорпромазин, пиразолоновые производные, хлорамфеникол, лучевая терапия и прочие миелотоксичные средства усиливают миелодепрессию (тромбоцитопению, нейтропению). Мелфалан ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при применении вакцин, которые содержат живые вирусы, усиливает побочные реакции вакцинации и репликацию вируса. Налидиксовая кислота при внутривенном введении мелфалана может вызвать геморрагический некротический энтероколит (у детей), циклоспорин - тяжелую почечную недостаточность. Эффект мелфалана усиливает преднизолон. Цисплатин индуцирует нарушение функционального состояния почек. Наблюдается перекрестная гиперчувствительность к хлорамбуцилу. Увеличивая уровень мочевой кислоты в крови, мелфалан уменьшает эффект противоподагрических средств (колхицина, аллопуринола, сульфинпиразона или пробенецида) при терапии подагры и гиперурикемии (необходима корректировка доз последних препаратов). Урикозурические препараты повышают риск развития нефропатии. Мелфалан несовместим с инфузионными растворами, которые содержат декстрозу; возможно совместное использование с 0,9% (в массовом соотношении) раствором хлорида натрия для инфузий.

Передозировка

При передозировке мелфаланом развиваются миелосупрессия, нарушение сознания, тошнота и рвота, мышечный паралич, судороги, холиномиметические эффекты, стоматит, мукозит, колит, геморрагические поражения желудочно-кишечного тракта, диарея, гипонатриемия, респираторный дистресс-синдром взрослых, нефротоксичность. Необходимо: госпитализация, контроль жизненно важных функций, симптоматическое лечение, при необходимости - назначение антибиотиков широкого спектра действия, переливание компонентов крови (при панцитопении), лейкоцитарной и тромбоцитарной массы, возможна пересадка костного мозга. Проведение гемодиализа неэффективно.

Форма выпуска: Твердые лекарственные формы. Таблетки.

Общие характеристики. Состав:

Фармакологические свойства:

Показания к применению:

Важно! Ознакомься с лечением ,

Способ применения и дозы:

Особенности применения:

Побочные действия:

Фармакодинамика

Ковалентно связывает (алкилирует) углеродные промежуточные соединения, образованные из двух бис−2-хлорэтильных групп, с 7-азотом гуанина в ДНК . За счет образования перекрестных сшивок в молекуле ДНК вызывает нарушение деления клеток, приводящее к их гибели.

Фармакокинетика

При применении препарата внутрь время первоначального появления мелфалана в плазме варьируется от 0 до 336 мин. C max составляет от 70 до 630 нг/мл. Конечный T 1/2 из плазмы — 90±57 мин. В течение 24 ч в моче обнаруживается 11% дозы.

При однократном, в виде болюса, введении Алкерана в дозах 0,5-0,6 мг/кг, объединенные начальный и конечный T 1/2 составляли, соответственно, 7,7±3,3 мин и 108±20,8 мин. После инъекции в плазме обнаруживались моногидроксимелфалан и дигидроксимелфалан; их концентрации достигали максимума примерно через 60 и 105 мин, соответственно.

Показания препарата Алкеран ®

Множественная миелома, аденокарцинома яичников, карцинома молочной железы, истинная полицитемия, локализованная злокачественная меланома и саркома мягких тканей конечностей, нейробластома (у детей).

Противопоказания

Беременность.

Побочные действия

Миелодепрессия (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), диспепсия (тошнота, рвота, диарея), стоматит, аллергическая сыпь, зуд, облысение, гиперурикемия; редко: пневмофиброз, гемолитическая анемия, у женщин (в период менопаузы) — подавление функции яичников.

Взаимодействие

Увеличивает вероятность нарушения функции почек у пациентов с трансплантацией костного мозга, получающих циклоспорин для профилактики реакции «трансплантат против хозяина». Необходимо избегать одновременного применения с налидиксовой кислотой и циклоспорином. У детей несовместим (в/в ) с налидиксовой кислотой — возможен летальный исход как следствие геморрагического энтероколита.

Способ применения и дозы

Способ применения и дозы. Внутрь, в/в , в/а . Алкеран должен назначаться только врачами, которые имеют опыт лечения злокачественных новообразований цитотоксическими препаратами. При приеме таблетку не следует делить на части. Абсорбция мелфалана после приема внутрь вариабельна. При необходимости дозу можно постепенно увеличивать до появления признаков миелосупрессии с тем, чтобы обеспечить терапевтические концентрации препарата. Раствор Алкерана для инъекций назначается в интермиттирующем режиме как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими цитотоксическими средствами. В некоторые схемы лечения дополнительно включается преднизолон. Более подробные схемы лечения приведены в специальной литературе.
Множественная миелома: внутрь — 0,15 мг/кг/сут в несколько приемов в течение 4 дней, интервал между курсами — 6 нед; в/в — от 8 до 30 мг/м 2 с перерывами 2-6 нед (при комбинировании с цитостатиками) или 0,4 мг/кг (16 мг/м 2) 1 раз в 4 нед при монотерапии (повторное введение производят при условии восстановления за этот период показателей периферической крови). Высокодозная терапия — однократное в/в введение от 100 до 200 мг/м 2 (2,5-5,0 мг/кг). После применения препарата в дозах, превышающих 140 мг/м 2 , необходима пересадка аутологичного костного мозга. В случае почечной недостаточности дозу препарата необходимо уменьшить на 50%.
Аденокарцинома яичников: внутрь — по 0,2 мг/кг/сут в течение 5 дней, курс повторяют каждые 4-8 нед или по мере восстановления функции костного мозга. В/в , при монотерапии — 1 мг/кг (примерно 40 мг/м 2) с интервалами 4 нед . При сочетании с цитостатиками — 0,3-0,4 мг/кг (12-16 мг/м 2) с интервалами 4-6 нед .
Полицитемия истинная: внутрь - 6-10 мг/сут в течение 5-7 дней (индукция ремиссии), затем — 2-4 мг/сут. Поддерживающая терапия — 2-6 мг 1 раз в неделю.
Прогрессирующая нейробластома у детей: в/в — 100-240 мг/м 2 (иногда дозу вводят в 3 приема в течение 3 дней) как в режиме монотерапии, так и в комбинации с лучевой терапией и/или с другими цитостатиками, под защитой аутологичного костного мозга.
Злокачественная меланома: в/а , гипертермическая регионарная перфузия раствора Алкерана применяется в качестве адъювантной терапии злокачественной меланомы на ранней стадии заболевания, а также в качестве паллиативного лечения на поздних стадиях при локализованной форме. Подробная информация по технике перфузии и по рекомендуемым дозам приведена в специальной литературе.
Саркома мягких тканей: в/а , гипертермическая регионарная перфузия раствора Алкерана применяется при локализованной форме, обычно в комбинации с хирургическим лечением, на всех стадиях заболевания. Также возможно назначение в сочетании с актиномицином Д. Подробная информация по технике перфузии и по рекомендуемым дозам приведена в специальной литературе.
Применение у детей: раствор Алкерана в высоких дозах под защитой аутологичного костного мозга применяется у детей с нейробластомой. Препарат в стандартных дозах показан лишь в редких случаях, поэтому данные по рекомендуемым дозам не могут быть приведены.
Применение у лиц пожилого возраста: перед применением препарата в высоких дозах следует убедиться в адекватности общего состояния и функций внутренних органов.
Применение при почечной недостаточности: если раствор Алкерана для инъекций применяется в стандартных дозах (8-40 мг/м 2), у пациентов с умеренной и выраженной почечной недостаточностью рекомендуется уменьшить первоначальную дозу на 50%, а в последующем подбирать ее в зависимости от степени угнетения функции костного мозга. При высокодозной терапии (100-240 мг/м 2) необходимость снижения дозы зависит от степени нарушений функции почек, лечебных целей и от того, осуществляется ли инфузия аутологичных стволовых клеток костного мозга. Как правило, при умеренной и выраженной почечной недостаточности (Cl креатинина — 30-50 мл/мин) дозу препарата снижают на 50%. Необходимо также вводить достаточное количество жидкости и проводить форсированный диурез. Пациентам с более тяжелой степенью почечной недостаточности (Cl креатинина < 30 мл/мин) назначать высокие дозы Алкерана не рекомендуется.
Правила приготовления раствора Алкерана для инъекций
Раствор готовится при комнатной температуре непосредственно перед применением (имеет ограниченную стабильность) путем смешивания лиофилизированного порошка с растворителем, который прилагается к флакону с Алкераном. Во флакон с лиофилизированным порошком следует добавить 10 мл растворителя (одномоментно) и энергично встряхивать до полного растворения. Полученный раствор содержит 5 мг безводного мелфалана в 1 мл и имеет рН около 6,5. Приготовленный раствор нельзя хранить в холодильнике, т.к. это вызывает образование осадка.
Правила введения раствора Алкерана для инъекций
Раствор применяется только для в/в введения, за исключением случаев, когда показано проведение регионарной артериальной перфузии. При в/в применении раствор Алкерана рекомендуется вводить медленно на фоне быстрой инфузии другого раствора.. Раствор Алкерана рекомендуется разводить только 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций, нельзя смешивать с растворами, содержащими декстрозу. Стабильность раствора Алкерана для инъекций снижается при его дальнейшем разведении в инфузионном растворе, а также при повышении температуры окружающей среды. При комнатной температуре (приблизительно 25 °C) общее время от момента приготовления раствора Алкерана для инъекций до завершения его инфузии не должно превышать 1,5 ч. Если в приготовленном или разбавленном растворе Алкерана появится помутнение или кристаллизация, его следует уничтожить. При введении следует избегать экстравазации. В случае затрудненного доступа к периферическим венам препарат вводят в центральные вены. Высокие дозы Алкерана рекомендуется вводить в центральные вены. При использовании препарата для регионарной артериальной перфузии рекомендуется ознакомиться с подробностями методики в специальной литературе.

Меры предосторожности

С осторожностью назначают пациентам, недавно проходившим курс лучевой и химиотерапии, с нарушением функции почек. Кормящие матери должны прекратить грудное вскармливание. Лечение проводится под контролем картины периферической крови и должно быть временно прекращено при угрозе чрезмерной миелосупрессии и необратимой аплазии костного мозга. Как правило, после его отмены число лейкоцитов и тромбоцитов продолжает некоторое время уменьшаться. У пациентов с тяжелыми и среднетяжелыми нарушениями функции почек начальная доза для в/в введения должна быть уменьшена на 50%, последующие дозы определяют, исходя из реакции периферической крови. В связи с вариабельной абсорбцией после приема внутрь дозировку необходимо увеличивать осторожно, до наступления миелосупрессии, что будет свидетельствовать о достижении потенциальных терапевтических концентраций.

Условия хранения препарата Алкеран ®

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Алкеран ®

лиофилизат для приготовления раствора для внутрисосудистого введения 50 мг — 3 года.

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2 мг — 2 года.

таблетки, покрытые оболочкой 2 мг — 2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Синонимы нозологических групп