Глюкокортикоиды
ГКС являются регуляторами экспрессии более 1% генов, индукторами апоптоза активированных лимфоцитов; кроме того, они активно влияют на клетки эндотелия кровеносных сосудов. ГКС в тучных клетках индуцируют синтез липокортинов - ингибиторов метаболизма арахидоновой кислоты - источника активных провоспалительных липидных медиаторов (лейкотриенов и простагландинов). В целом ГКС обладают комплексным противовоспалительным действием на организм. Их широко применяют для лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний.
В трансплантологии их использование ограничено, так как значимую супрессию отторжения могут обеспечить только весьма большие дозы ГКС, при которых проявляются побочные эффекты.
Антиметаболиты
Азатиоприн сам по себе неактивен, но в печени больного превращается в активное соединение - 6-меркаптопурин. Последнийингибирует биосинтез de novo пуриновых азотистых оснований, что приводит к остановке биосинтезов ДНК и РНК. Азатиоприн тормозит функционирование Т-лимфоцитов и гранулоцитов, мало влияет на В-лимфоциты. Его используют главным образом в трансплантологии. Основные побочные эффекты - нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Метотрексат блокирует превращение фолиевой кислоты в тетрафолат, необходимый для синтеза тимидиловой кислоты. Поэтому метотрексат подавляет биосинтез только ДНК (не РНК) и, следовательно, пролиферацию клеток (в том числе лимфоцитов).
Цитотоксические препараты
К ним относятся алкилирующие агенты, блокирующие синтез ДНК в премитотической фазе клеточного цикла.
Циклофосфамид превращается в активное вещество только в печени. Его используют в тяжёлых случаях васкулитов (СКВ, гранулематоз Вегенера и др.) и при трансплантациях костного мозга. Хлорамбуцил отличается активным воздействием на В-лимфоциты, его применяют преимущественно при лечении злокачественных лимфом.
Иммунодепрессанты грибов и микроорганизмов
Циклоспорин А - гидрофобный циклический пептид из 11 АК, выделен из почвенного гриба Tolypocladium inflatum/ Cordyceps subsessilis. В клетках млекопитающих обнаружен Рц для циклоспорина А - белок семейства иммунофилинов (молекулярная масса 17 кД) - циклофилин. Циклофилин присутствует во многих клетках организма, но эффект наномолярных концентраций циклоспорина А наиболее выражен именно в Т-лимфоцитах, где комплекс циклоспорин-циклофилин вступает во взаимодействие с кальмодулином, который в свою очередь связывает кальциневрин.
Эти взаимодействия внутри Т-лимфоцита приводят к нарушению конформации (фолдинга) факторов транскрипции; в результате в Т-лимфоците становятся невозможными биосинтезы многих цитокинов (ИЛ-2, -3, -4, -5, ИФНу и др.). В итоге в первую очередь не происходит пролиферация лимфоцитов и подавляется иммунное воспаление.
Циклоспорин используют как обязательный препарат для иммуносупрессии при трансплантациях органов. Его применяют и при агрессивных, стероидрезистентных формах аутоиммунныхболезней (псориаз, увеит, апластическая анемия, ревматоидный артрит), однако сразу после отмены препарата возникают рецидивы. На фоне циклоспорина А усиленно проявляется онкогенный потенциал вирусов (Эпштейна-Барр, саркомы Капоши и др.). Неходжкинские лимфомы развиваются у 1-10% пациентов, получающих продолжительные курсы циклоспорина А. Всё чаще стала манифестировать саркома Капоши у реципиентов органных трансплантатов.
Такролимус (FK 506) - макролид, выделенный из нитчатых бактерий Streptomyces tsukabaensis. Макролиды - соединения, молекула которых имеет множество циклов лактона, к ним присоединено то или иное количество дезоксисахаров. Такролимус, как и циклоспорин А, вмешивается во внутриклеточные пути проведения сигнала, в которых участвует кальциневрин, блокируя пролиферацию лимфоцитов и продукцию многих цитокинов. Внутриклеточный акцептор для такролимуса, FKBP (FK-Binding Proteins), также относят к иммунофилинам. Такролимус в 10-100 раз сильнее, чем циклоспорин А, подавляет биосинтез ИЛ-2, -3, -4, -5, ИФНу и др. Побочные эффекты те же, что у циклоспорина.
Рапамицин (сиролимус) - другой иммунодепрессант из группы макролидов - выделен из бактерий Streptomyces hygroscopicus. Внутриклеточным акцептором для рапамицина являются молекулы из семейства FKBP (т.е. те же, что и для такролимуса), но комплекс рапамицин-иммунофилин не влияет на активность кальциневрина, а блокирует проведение сигнала внутрь клетки с Рц для ИЛ-2 и с Рц для ИЛ-4 и -6, связываясь с протеинкиназой, названной «в его честь» mTOR (mammalian Target Of Rapamycin). Выяснили, что эта киназа фосфорилирует по крайней мере два белка - другую киназу p70S6 и молекулу PHAS-1, известную как репрессор трансляции белков. То, что у циклоспорина А и такролимуса, с одной стороны, и у рапамицина - с другой, - разные внутриклеточные механизмы действия, позволяет использовать их комбинации в клинике с существенным снижением дозы каждого препарата.
Микофенолата мофетил блокирует синтез пуринов (следовательно, синтез ДНК), а также ингибирует гликозилирование молекул адгезии (следовательно, взаимодействие клеток, в том числе виммунном ответе) и пролиферацию гладкомышечных клеток. 15-Дезоксиспергуалин подавляет пролиферацию В-лимфоцитов и синтез Ig. Бреквинар натрия - ингибитор дигидрооротат дегидрогеназы - подавляет синтез пиримидинов, следовательно, и ДНК. Пимекролимус применяют как противовоспалительное средство при нейродермите.
Для иммунодепрессивной терапии в большинстве центров трансплантации органов применяют тройную комбинацию препаратов (циклоспорин А, или такролимус (FK-506), преднизолон, азатиоприн), обладающих разным механизмом действия на иммунную систему. Средства иммунодепрессивной терапии такролимус (FK-506) и циклоспорин, близкие друг к другу по механизму действия, обладают сильным нефротоксическим действием, поэтому требуют тщательного подбора дозы. Комбинация нескольких препаратов позволяет уменьшить дозировку и токсическое действие каждого из них.
Иммунодепрессивная терапия: препараты и методы
Средства иммунодепрессивной терапии, подавляя иммунные механизмы защиты реципиента, могут способствовать появлению побочных реакций - снижению иммунной защиты против инфекций (в том числе вирусной, грибковой), возможному повышению риска раковых заболеваний, появлению синдрома Иценко-Кушинга и других осложнений стероидной терапии (язва желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечение, перфорация язв, ги-пертензия, панкреатит, катаракта и др.).
Моноклональные антитела в иммунодепрессивной терапии против 1L-2 или против цитокинов воздействуют лишь на отдельные звенья реакции отторжения, в меньшей степени угнетают иммунную систему и защиту организма от инфекции и других осложнений иммуносупрессивной терапии.
Кортикостероиды истощают запас лимфоцитов в циркулирующей крови путем их разрушения. Аналогичное действие в иммунодепрессивной терапии оказывает такролимус (FK-506), антилимфатическая сыворотка. Циклоспорин А блокирует антигенспецифическую дифференцировку Т-лимфоцитов, их активацию как клеток-эффекторов. Аналогичное действие оказывает препарат FK-506. Эти препараты позволяют прервать раннюю активацию Т-лимфоцитов и продукцию цитокинов, имеющих решающее значение для последующего каскада иммунной реакции, которая в конечном итоге приводит к отторжению трансплантированного органа.
Ингибиторы метболизма (например, азатиоприн)в иммунодепрессивной терапии угнетают пролиферацию лимфоцитов. В последние годы в иммунодепрессивной терапии стали использовать моноклональные антитела против цитокинов, в частности против 1L-2. Функцию периферических лимфоцитов или Т-лимфоцитов подавляют также антилимфоцитар-ный и антитимоцитарный глобулины.
Кризы отторжения обычно подавляют с помощью увеличения дозы стероидных гормонов до 100-1000 мг в сутки или дополнительного введения антилимфоцитарных и антитимоцитарных глобулинов, анти-ИЛ-2 антител и антицитокиновых антител.
Альтернативная иммунодепрессивная терапия
Реакция иммунной системы различна не только у разных лиц, но и у одного и того же индивидуума. При пересадке почек у некоторых пациентов не возникает никакой защитной реакции, в то время как у других отторгаются два и более последовательно пересаженных органа, несмотря на попытки подавить реакцию отторжения. Причина такого явления до настоящего времени остается неясной. Известно также, что неоднократное переливание крови (от трех и более доноров) перед операцией трансплантации почек улучшает приживление трансплантата. Прогноз приживления трансплантата менее благоприятен у лиц, не подвергавшихся воздействию антигенов ни при переливании крови, ни при беременности. Поэтому потенциальным реципиентам для пересадки почки в некоторых центрах систематически производят переливания крови. Число переливаний и время их выполнения различны. Объяснения причины этого феномена пока нет.
Препараты для иммунодепрессивной терапии
| Препарат | Механизм действия в иммунодепрессивной терапии | Циклоспорин (CSA) Такролимус (FK-506) Азатиоприн Микрофенолат мофетил Сиролимус (Рапамицин) Глюкокортикоиды (пред-низон, метилпреднизолон) Бриквинар 15-Деоксиспергуалин (DSG) Антитимоцитарный глобулин (ATG) Мономураб (ОКТЗ) Моноклональные анти-IL-2 антитела Моноклональные анти-цитокиновые антитела | Угнетает продукцию IL-2 с помощью Т-хелперов Угнетает синтез ДНК и пролиферацию лимфоцитов Угнетает функцию IL-2 Угнетают продукцию ДНК и РНК; краевое стояние лимфоцитов, уменьшают хемотаксис и функцию полиморфно-ядерных нейтрофилов и макрофагов Угнетает синтез ДНК Угнетает созревание и функцию лимфоцитов Связывается с поверхностью Т-лимфоцитов, угнетает пролиферацию и функцию Т-лимфоцитов Блокируют функцию IL-2 Блокируют функцию цитокинов |
Приживление аллогенного трансплантата (органа)при иммунодепрессивной терапии может быть значительно улучшено применением лекарственных средств, подавляющих иммунную реакцию отторжения органа, так называемых иммуносупрессантов.
Одной из характерных черт ведения больных после пересадки почки является назначение иммунодепрессивного лечения, правильность проведения которого является залогом успешного исхода аллотрансплантации почки. В настоящее время в распоряжении клиницистов-трансплантологов имеется ряд средств подавления трансплантационного иммунитета, куда входят физические методы — локальное облучение области трансплантированной почки, облучение крови, протекающей по артериовенозному шунту, химиотерапевтические - кортикостероиды (преднизолон, метилпреднизолон), цитостатики (имуран или азатиоприн, циклофосфамид, актиномицин D или дактиномицин) и биологические методы - антилимфоцитарный глобулин, дренирование лимфатического грудного протока.
Помимо этого, в комплекс иммунодепрессивного лечения входят также антикоагулянты (гепарин), дезагреганты (дипиридамол, курантил) и некоторые антигистаминные препараты (супрастин).
При пересадке почки от живого родственного донора иммунодепрессивное лечение начинается за 2 дня до операции и состоит в назначении азатиоприна (3-4 мг на 1 кг массы тела больного) и преднизолона (1 мг/кг). При трансплантации трупной почки иммунодепрессия начинается во время операции. Больным вводят внутривенно имуран (2-3 мг/кг) и метилпреднизолон (10-15 мг/кг).
Спорен вопрос о необходимости и целесообразности интраоперационного введения преднизолона, поскольку исследованиями некоторых авторов было показано, что частота последующих кризов отторжения в группе больных, получивших преднизолон во время операции, и в группе больных, которым этот препарат не вводили, была практически одинаковой. Все же следует считать введение преднизолона во время операции целесообразным, так как снижается риск интраоперационного развития сверхострого отторжения.
С первых же суток после операции назначаются кортикостероиды перорально в дозе 1,5-2 мг на 1 кг массы тела больного. При отсутствии кризов отторжения и неосложненном течении послеоперационного периода дозу преднизолона постепенно снижают к концу первого месяца до 0,5 мг/кг.
Азатиоприн назначают в дозе 2-4 мг/кг в первые сутки после операции; затем доза корригируется в зависимости от числа лейкоцитов периферической крови. Дозу азатиоприна следует подобрать таким образом, чтобы число лейкоцитов крови оставалось в пределах 4000-6000 в 1 мм³. К назначению азатиоприна следует подходить с особой осторожностью у больных с послеоперационной анурией. Поскольку этот препарат выводится преимущественно почками, отсутствие их функции способствует кумуляции азатиоприна в организме и угнетению деятельности костного мозга. Развитие подобного осложнения является показанием к отмене препарата и назначению средств, стимулирующих лейкопоэз (лейкоген, нуклеинат натрия).
В особых случаях, когда число лейкоцитов периферической крови ниже 1000, следует производить переливание лейкоцитной массы.
Другим осложнением, которым чревато применение азатиоприна, является токсический гепатит, терапия которого заключается прежде всего в отмене азатиоприна и назначении гепатотропной терапии (сирепар, аскорбиновая кислота, липамид). В настоящее время имеется возможность в подобных ситуациях заменять азатиоприн батриденом (синтезирован в Советском Союзе), который обладает выраженным цитостатическим свойством, но не является гепатотоксичным.
Спектр осложнений кортикостероидной терапии гораздо шире и включает инфекционные осложнения, образование язв желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения, стероидный диабет, панкреатит, кушингоидный синдром, гипертонию, асептический остеонекроз, инфаркт миокарда. Опасность этих осложнений особенно велика в раннем послеоперационном периоде, когда больные получают большие дозы преднизолона. В связи с этим необходимо проявлять настороженность в отношении появления диспепсических жалоб, постоянно контролировать уровень сахара и диастазы крови и мочи, регулярно проверять кал на скрытую кровь.
Гипертония, часто наблюдающаяся в посттрансплантационном периоде, может быть следствием многих причин. В тех случаях, когда исключены другие механизмы ее и установлен стероидный генез, следует более интенсивно снижать дозу преднизолона.
Осложнения стероидного происхождения являются постоянным стимулом к поиску новых схем назначения преднизолона и в настоящее время находит все большее применение так называемый альтернирующий метод. Сущность его заключается в том, что назначение препарата постепенно изменяется: больные получают преднизолон через день в виде однократного приема утром .
Выброс гормонов из адреналовой системы колеблется на протяжении суток, достигая максимума в утренние часы, поэтому экзогенные гормоны целесообразно назначать таким образом, чтобы колебания их концентрации совпадали с колебаниями эндогенных гормонов. Обычно перевод больных на подобную схему назначения преднизолона осуществляют через 4-6 мес после операции, когда функция трансплантата носит стабильный характер, а суточная доза препарата не превышает 15- 24 мг/сут.
В дальнейшем при бескризовом течении послеоперационного периода дозу кортикостероидов оставляют на уровне 10 мг/сут на протяжение всего срока наблюдения.
Клиническая нефрология
под ред. Е.М. Тареева
Лат. depressio подавление) - временное или постоянное угнетение иммунной системы, развивающееся под влиянием определенных химических и физических воздействий на организм, а также вследствие некоторых инфекционных процессов. Характеризуются избирательным или тотальным повреждением основных гуморальных и клеточных механизмов иммунитета . И. с. создаются также искусственно с терапевтическими целями (иммунодепрессивная или иммуносупрессивная терапия) для преодоления несовместимости тканей при трансплантации, лечении некоторых форм аутоиммунных и аллергических заболеваний, а также при ряде лимфопролиферативных процессов.
Иммунодепрессивная терапия вошла в клиническую практику в начале 60-х гг. 20 в. в связи с необходимостью подавления реакций отторжения тканей при пересадках почек. Вскоре иммунодепрессанты стали использовать для лечения некоторых аутоиммунных заболеваний. Наиболее успешно иммуносупрессия применяется в трансплантологии. До внедрения средств подавления иммунитета все попытки трансплантации почек в клинике заканчивались отторжением пересаженного органа. С началом применения 6-меркаптопурина и кортизона продолжительность функционирования пересаженных почек возросла в некоторых случаях до 6-9 мес. Создание ряда новых химических препаратов, в частности циклоспорина, совершенствование их применения значительно увеличили количество долгоживущих почечных трансплантатов - до 80-85% в зависимости от степени совместимости донора и реципиента по системе HLA.
Особый вид И. с. развивается при воздействии на организм ионизирующего излучения. Угнетение иммунитета сопровождает острую лучевую болезнь в ее клинически выраженных формах, развивающихся после облучения человека в дозах, превышающих 1 Гр (100 рад ). Однако иммунодепрессивный эффект наступает и при меньших дозах и хронических воздействиях ионизирующего излучения, хотя степень угнетения тех или иных звеньев иммунной системы не так резко выражена. При однократных лучевых воздействиях в дозе ниже 0,25 Гр (25 рад ) иммунодепрессия объективно не регистрируется, благодаря большим компенсаторным возможностям иммунной системы.
Несмотря на то, что многие инфекционные процессы сопровождаются развитием временных иммунодефицитов, истинное И. с. развивается только при ВИЧ-инфекции , поскольку ее возбудитель (ВИЧ) избирательно размножается в Т-хелперах - главных регуляторных клетках иммунной системы.
Иммунодепрессивные воздействия оставляют организм фактически безоружным перед возбудителями инфекции. Угнетаются также функции иммунологического надзора за генетическим постоянством соматических клеток. Вот почему синдром, типичный для выраженных И. с., характеризуется тремя основными критериями: длительным приживлением чужеродных трансплантатов, повышенной чувствительностью к возбудителям инфекций и увеличением частоты возникновения различных опухолей. Показателями этих состояний являются лимфопения, снижение бластотрансформации лимфоцитов крови под влиянием фитогемагглютинина или в миксткультуре и концентрации сывороточных иммуноглобулинов (lgM, lgG, lgA), угнетение развития кожных проб на туберкулин, динитрохлорбензол, трихофитин и др. Длительная иммунодепрессия сопровождается не только ослаблением противомикробной защиты организма, но и значительным повышением вероятности возникновения различных опухолей.
Важным вопросом в проблеме иммунодепрессивных состояний является выведение организма из состояния иммунной депрессии. Назначение антибиотиков широкого спектра действия, введение препаратов иммуноглобулинов и содержание больного в стерильных условиях являются обязательными.
Однако эти мероприятия сами по себе не восстанавливают иммунологическую реактивность организма.Нередко достаточной для восстановления реактивности является отмена иммунодепрессивных воздействий. Это относится к таким иммунодепрессантам, как кортикостероиды и антилимфоцитарная сыворотка. Тяжелые отравления цитостатиками (аналоги оснований нуклеиновых кислот, алкилирующие соединения) и тотальные радиационные поражения приводят к столь выраженным нарушениям кроветворной и лимфоидной систем, что спонтанного восстановления иммунной реактивности не происходит. В этих случаях необходимо замещение разрушенных В- и Т-систем иммунитета путем трансплантации костного мозга или костного мозга совместно с клетками вилочковой железы. Трансплантации клеточных взвесей, содержащих лимфоидные элементы, требуют особо тщательного подбора донора, т.к. совместимость в этих случаях должна быть двусторонней (иначе может развиться реакция «трансплантат против хозяина»). Наиболее надежными показателями выведения организма из И. с. являются увеличение числа лимфоцитов, повышение показателей бластотрансформации лимфоцитов крови и нарастание уровня сывороточных иммуноглобулинов.
И. с., возникшие под влиянием иммунодепрессантов, служат ярким примером так называемых вторичных иммунодефицитов.
К развитию вторичных иммунодефицитов приводят также голодание и авитаминозы, заболевания почек (нефротический синдром), и и некоторые экссудативные энтеропатии, тимэктомия, дренирование грудного протока и др.; ретикулосаркома, макрофолликулярная лимфома, тимома,Существует несколько направлений воздействия на иммунную систему: терапия заместительная, терапия иммунодепрессивная, терапия иммуностимулирующая, иммунизация (вакцинация и специфическая иммунотерапия) и, наконец, системная адаптация организма к условиям внешней среды в виде тренировки нервнососудистых реакций (процедуры закаливания), качественное и полноценное питание, поддержание или реконструкция в случаях нарушения естественных биоценозов между телом человека, его эпителиальными барьерами и микробами-симбионтами, психологическая адаптация и т.п.
ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ
Заместительная терапия заключается во введении в организм тех веществ, которых ему не хватает, например, донорских препаратов Ig, цитокинов, клеток, гормонов, компонентов донорской крови, плазмы, генов и т.д.). Вопрос о назначении заместительной терапии встаёт в двух клинических ситуациях: при генетических дефектах и после потери значительных количеств какой-либо ткани. Генетические дефекты. Вследствие повреждений генома (чаще
генные мутации) в организме нет функционально полноценных
генов, клеток или белка(ов).
♦ Трансплантация. Если отсутствуют какие-то клетки (например, лимфоциты при ТКИН), заместительная терапия заключается в трансплантации донорских клеток (костного мозга, лимфоцитов).
♦ Постоянные инъекции. Если нет отдельных молекул, то заместительная терапия сводится к пожизненным регулярным инъекциям растворов недостающих субстанций.
При дефиците единственного типа молекул (связывающий
маннозу лектин, ингибитор компонента комплемента C1) возможно применение препаратов рекомбинантных макромолекул.
При дефиците множества разнообразных молекул (например, Ig при агаммаглобулинемиях) для заместительной терапии пригодны только препараты Ig из крови других людей.
Вероятность инфицирования значительно меньше при использовании рекомбинантных препаратов, но и они не абсолютно безопасны.
Функциональная и/или анатомическая утрата значительных количеств ткани происходит, когда исходно полноценный организм подвергся какой-либо травме (кровопотери, ожоги, ионизирующее облучение, химическое отравление, цитопатогенные инфекции и т.п.), в результате чего утрачено значительное количество какой-либо ткани. В таких случаях проводят возмещение утраченного от доноров. При однократном замещении риск инфицирования существенно меньше, чем при пожизненном регулярном введении заместителя. Именно в таких клинических ситуациях необходимо особенно тщательно продумывать лечебную стратегию - нельзя ли попытаться спасти жизнь всё-таки без введения человеку препаратов из чужой крови или иных тканей людей и животных.
В клиниках, занимающихся иммунодефицитными патологиями, чаще всего используют заместительную терапию препаратами Ig (из крови людей-доноров) или ИФН (рекомбинантных). При применении рекомбинантных интерферонов следует отдавать предпочтение препаратам, в составе которых нет альбуминов из человеческой крови, которые было принято (некоторые производители и до сих пор это делают) использовать для стабилизации биологической активности самого ИФН.
По причинам не только деонтологическим, но и юридическим, при принятии решения об использовании заместительной терапии врачи вынуждены и обязаны строго руководствоваться, по крайней мере, тремя принципами.
Заместительную терапию назначают только по жизненным показаниям - когда альтернативы нет и без такой терапии больной умрёт.
Применение заместительной терапии должно быть обосновано данными квалифицированной и адекватной лабораторной диагностики, показывающей, чего именно нет или мало в организ-
ме пациента, тщательно документировано в истории болезни (с указанием производителя и номера партии введённого препарата) и зарегистрировано в базе данных лечебного учреждения (на случай, если потребуется эпидемиологическое или судебное расследование).
Поскольку многие вводимые в организм субстраты - ксенобиотики
[ткани, отдельные фракции тканей других людей (доноров) или животных, продукты генно-инженерной или клеточной биотех- нологии], пациенту необходимо сообщить о том, что существует непросчитываемый риск его заражения ретровирусными, прионными или иными инфекциями в результате данного лечения. Никакой лабораторный анализ или их множество в принципе не может доказать отсутствие инфекционной опасности биогенных препаратов. Можно доказать наличие инфекции, но не её отсутствие.
ИММУНОДЕПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ
Иммунодепрессивная терапия в современной медицине необходима реципиентам аллогенных трансплантатов, в тяжёлых случаях аутоиммунных заболеваний и хронического иммунного воспаления. В клинической практике иммуносупрессию осуществляют только с помощью химиопрепаратов.
Глюкокортикоиды
ГКС являются регуляторами экспрессии более 1% генов, индукторами апоптоза активированных лимфоцитов; кроме того, они активно влияют на клетки эндотелия кровеносных сосудов. ГКС в тучных клетках индуцируют синтез липокортинов - ингибиторов метаболизма арахидоновой кислоты - источника активных провоспалительных липидных медиаторов (лейкотриенов и простагландинов). В целом ГКС обладают комплексным противовоспалительным действием на организм. Их широко применяют для лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний. В трансплантологии их использование ограничено, так как значимую супрессию отторжения могут обеспечить только весьма большие дозы ГКС, при которых проявляются побочные эффекты.
Антиметаболиты
Азатиоприн сам по себе неактивен, но в печени больного превращается в активное соединение - 6-меркаптопурин. Последний
ингибирует биосинтез de novo пуриновых азотистых оснований, что приводит к остановке биосинтезов ДНК и РНК. Азатиоприн тормозит функционирование T-лимфоцитов и гранулоцитов, мало влияет на B-лимфоциты. Его используют главным образом в трансплантологии. Основные побочные эффекты - нейтропения, тромбоцитопения, анемия.
Метотрексат блокирует превращение фолиевой кислоты в тетрафолат, необходимый для синтеза тимидиловой кислоты. Поэтому метотрексат подавляет биосинтез только ДНК (не РНК) и, следовательно, пролиферацию клеток (в том числе лимфоцитов).
Цитотоксические препараты
К ним относятся алкилирующие агенты, блокирующие синтез ДНК в премитотической фазе клеточного цикла.
Циклофосфамид превращается в активное вещество только в печени. Его используют в тяжёлых случаях васкулитов (СКВ, гранулё- матоз Вегенера и др.) и при трансплантациях костного мозга.
Хлорамбуцил отличается активным воздействием на B-лимфоциты,
его применяют преимущественно при лечении злокачественных лимфом.
Иммунодепрессанты грибов и микроорганизмов
Циклоспорин A - гидрофобный циклический пептид из 11 АК, выделен из почвенного гриба Tolypocladium inflatum/ Cordyceps subsessilis. В клетках млекопитающих обнаружен Рц для циклоспорина А - белок семейства иммунофилинов (молекулярная масса 17 кД) - циклофилин. Циклофилин присутствует во многих клетках организма, но эффект наномолярных концентраций циклоспорина А наиболее выражен именно в T-лимфоцитах, где комплекс циклоспорин-циклофилин вступает во взаимодействие с кальмодулином, который в свою очередь связывает кальциневрин. Эти взаимодействия внутри T-лимфоцита приводят к нарушению конформации (фолдинга) факторов транскрипции; в результате в T-лимфоците становятся невозможными биосинтезы многих цитокинов (ИЛ-2, -3, -4, -5, ИФНγ и др.). В итоге в первую очередь не происходит пролиферация лимфоцитов и подавляется иммунное воспаление.
♦ Циклоспорин используют как обязательный препарат для иммуносупрессии при трансплантациях органов. Его применяют и при агрессивных, стероидрезистентных формах аутоиммунных
болезней (псориаз, увеит, апластическая анемия, ревматоидный артрит), однако сразу после отмены препарата возникают рецидивы.
♦ На фоне циклоспорина А усиленно проявляется онкогенный потенциал вирусов (Эпштейна-Барр, саркомы Капоши и др.). Неходжкинские лимфомы развиваются у 1-10% пациентов, получающих продолжительные курсы циклоспорина А. Всё чаще стала манифестировать саркома Капоши у реципиентов органных трансплантатов.
Такролимус p (FK 506) - макролид, выделенный из нитчатых бактерий Streptomyces tsukabaensis. Макролиды - соединения, молекула которых имеет множество циклов лактона, к ним присоединено то или иное количество дезоксисахаров.
♦ Такролимус, как и циклоспорин А, вмешивается во внутриклеточные пути проведения сигнала, в которых участвует кальциневрин, блокируя пролиферацию лимфоцитов и продукцию многих цитокинов. Внутриклеточный акцептор для такролимуса, FKBP (FK-Binding Proteins), также относят к иммунофилинам.
♦ Такролимус в 10-100 раз сильнее, чем циклоспорин А, подавляет биосинтез ИЛ-2, -3, -4, -5, ИФНу и др. Побочные эффекты: те же, что у циклоспорина.
Рапамицин p (сиролимус) - другой иммунодепрессант из группы макролидов - выделен из бактерий Streptomyces hygroscopicus. Внутриклеточным акцептором для рапамицина являются молекулы из семейства FKBP (т.е. те же, что и для такролимуса), но комплекс рапамицин-иммунофилин не влияет на активность кальциневрина, а блокирует проведение сигнала внутрь клетки с Рц для ИЛ-2 и с Рц для ИЛ-4 и -6, связываясь с протеинкиназой, названной «в его честь» mTOR (mammalian Target Of Rapamycin). Выяснили, что эта киназа фосфорилирует по крайней мере два белка - другую киназу р70S6 и молекулу PHAS-1, известную как репрессор трансляции белков. То, что у циклоспорина А и такролимуса, с одной стороны, и у рапамицина - с другой, - разные внутриклеточные механизмы действия, позволяет использовать их комбинации в клинике с существенным снижением дозы каждого препарата.
Микофенолата мофетил блокирует синтез пуринов (следовательно, синтез ДНК), а также ингибирует гликозилирование молекул адгезии (следовательно, взаимодействие клеток, в том числе в
иммунном ответе) и пролиферацию гладкомышечных клеток.
15-Дезоксиспергуалин p подавляет пролиферацию В-лимфоцитов и синтез Ig.
Бреквинар натрия p - ингибитор дигидрооротат дегидрогеназы - подавляет синтез пиримидинов, следовательно, и ДНК.
Пимекролимус применяют как противовоспалительное средство при нейродермите.
ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ
В справочниках по ЛС описано множество препаратов (синтетических и природного происхождения) Аг-неспецифического иммуностимулирующего назначения. Материалы по их составу и механизмам действия приведены в специальной периодической литературе и монографиях. Отечественными учёными в клиническую практику внедрён ряд иммунотропных ЛС стимулирующего назначения.
Полиоксидоний (N-оксидированное производное полиэтиленпиперазина, авторы этого синтетического полимера: Р.В. Петров, Р.М. Хаитов, А.В. Некрасов). Механизм действия - стимуляция активности макрофагов, а также T- и В-лимфоцитов.
Миелопид (авторы: Р.В. Петров, А.А. Михайлова и др.) - комплекс пептидов из кроветворного костного мозга свиней. В настоящее время проводятся успешные работы по химическому синтезу аналогичных пептидов. Механизм действия «широкомасштабный» - препарат влияет практически на все компоненты иммунной системы.
Ликопид (авторы: Ю.А. Овчинников, В.Т. Иванов, Т.М. Андронова и др.) - производное мурамилпептидов. Первоначально препарат выделили из клеточной стенки бактерии Lactobacillus bulgaricus, затем его воспроизвели химическим синтезом. В механизме действия на первый план выступает активация макрофагов.
ВАКЦИНАЦИЯ
Вакцинация - целенаправленное введение в организм человека заданного Аг в неагрессивной форме и в неагрессивных, но иммуногенных дозах с целью индукции защитного иммунного ответа и формирования иммунологической памяти для профилактики реального инфекционного заболевания в будущем. Ниже рассмотрены некоторые моменты, требующие внимания врача.
Иммуногенность вакцинного препарата зависит от ряда параметров как собственно препарата, так и способа его введения в организм.
♦ Молекулярная масса: чем она больше, тем интенсивнее иммунный ответ; иммуногенность пептидов с молекулярной массой менее 2,5 кД крайне мала.
♦ Доза: для каждого Аг надо подбирать конкретные оптимальные дозы. Очень низкие и очень высокие дозы менее иммуногенны, чем средние. Что такое «очень» в весовых единицах, зависит от конкретного препарата.
♦ Путь введения в организм: наиболее интенсивен иммунный ответ при подкожном введении препарата, менее - при внутрибрюшинном, ещё менее - при внутривенном и пероральном.
♦ Агрегатное состояние препарата: более иммуногенны корпускулярные и денатурированные формы, чем растворимые и нативные.
♦ Адъюванты: медленное высвобождение иммуногена из композиции с адъювантом способствует более сильному иммунному ответу, чем быстрое рассасывание иммуногена из очага. Адъюванты, содержащие бактериальные вещества, как правило, существенно более эффективны, чем адъюванты, не имеющие отношения к бактериальным продуктам.
Роль первичных рецепторов распознавания чужого. Сама возможность развития иммунного ответа конкретной особи на какой-либо Аг зависит ещё и от наследуемого репертуара первичных Рц распознавания чужого (PRR и TOLL) и якорных последовательностей молекул MHC. Учёт этих факторов и правдивый индивидуальный прогноз результатов вакцинации в настоящее время невозможен.
Живые вакцины. Другая проблема скрыта в применении живых
аттенуированных (т.е. ослабленных - in vitro или на животных) вакцин. Дело в том, что аттенуированный в лабораториях, но живой микроорганизм, будучи «выпущен» в человеческую популяцию, продолжает эволюционировать в сторону возрастания патогенности (известны даже факты генетических рекомбинаций с другими микроорганизмами). Поэтому как бы ни хорош был защитный эффект живых вакцин, применяя их, никто не может реально прогнозировать персональный и популяционный риск неблагоприятных последствий для конкретного человека, даже если большинству других людей такая вакцинация не приносит ощутимого вреда.
Требования к вакцинам. Делом разработчиков вакцин должны стать разумное решение проблем и создание вакцинирующих препаратов, удовлетворяющих необходимым критериям:
♦ вакцина не должна быть источником побочной биологической опасности;
♦ вакцина не должна индуцировать патогенные иммунные процессы (типа усиливающих инфекцию АТ и др.);
♦ вакцина должна эффективно индуцировать протективный иммунитет;
♦ если целью вакцинации, напротив, является подавление какого-либо нежелательного иммунного процесса в организме, то вакцинный препарат должен индуцировать Аг-специфическую иммунологическую толерантность (т.е. ареактивность или делецию клона лимфоцитов);
♦ врач-иммунолог должен иметь возможность контролировать создание заданного иммунитета у человека с помощью лабораторных методов.
