Комбинированный препарат

Активные выпускается под торговыми названиями:

• ИИ.ЕНЗИКС ®, комби-упаковка: табл. (Таблетки) по 10 мг + табл. (Таблетки), покрытые оболочкой, по 2,5 мг табл. (Таблетки) по 20 мг + табл. (Таблетки), покрытые оболочкой, по 2,5 мг 1 табл. (Таблетки) (табл. большего размера) содержит эналаприла малеата 10 мг + 1 табл. (Табл. меньшего размера) содержит индапамида 2,5 мг или эналаприла малеата 20 мг + индапамид 2,5 мг, производства Hemofarm AD, Сербия
• ЭНЗИКС ® ДУО, комби-упаковка: табл. по 10 мг + табл., покрытые оболочкой, по 2,5 мг табл. по 20 мг + табл., покрытые оболочкой, по 2,5 мг 1 табл. (Табл. большего размера) содержит эналаприла малеата 10 мг + 1 табл. (Табл. меньшего размера) содержит индапамида 2,5 мг или эналаприла малеата 20 мг + индапамид 2,5 мг, производства Hemofarm AD, Сербия
• ЭНЗИКС ® ДУО ФОРТЕ, комби-упаковка: табл. по 10 мг + табл., покрытые оболочкой, по 2,5 мг табл. по 20 мг + табл., покрытые оболочкой, по 2,5 мг 1 табл. (Табл. большего размера) содержит эналаприла малеата 10 мг + 1 табл. (Табл. меньшего размера) содержит индапамида 2,5 мг или эналаприла малеата 20 мг + индапамид 2,5 мг, производства Hemofarm AD, Сербия

Цены в аптеках:

• Цены ЭНЗИКС в аптеках
• Цены ЭНЗИКС дуо в аптеках
• Цены ЭНЗИКС дуо форте в аптеках

Визаемодия с другими лекарственными средствами

Индапамид: Нежелательные комбинации: с препаратами лития - повышение уровня лития в плазме крови (вследствие уменьшения выведения лития) , появление симптомов передозировки. Нежелательные комбинации с препаратами (которые не относятся к антиаритмическим): астемизол, бепридил, эритромицин, галофантрин, пентамидин, сультопридом, терфенадин, винкамин; гипокалиемия, брадикардия и удлиненный интервал PQ способствуют возникновению torsade de points.
Комбинации, требующие осторожности: системные НПЗ, большие дозы салицилатов-уменьшение гипотензивного действия индапамида, у обезвоженных пациентов может возникнуть ОПН. Препараты, которые могут вызвать гипокалиемию: амфотерицин, глюко-и минералокортикоидов, слабительные препараты, стимулируют перистальтику. ГКС (глюкокортикостероиды), тетракозактид (системного действия) - уменьшение гипотензивного действия индапамида за счет задержки воды и ионов натрия под влиянием ГКС (глюкокортикостероиды). Сердечные гликозиды: риск усиления токсического действия сердечных гликозидов. Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен): возможность развития гипокалиемии или у больных СД (сахарный диабет) или почечной недостаточностью гиперкалиемии. Ингибиторы АПФ: возможно возникновение внезапной артериальной гипотензии или почечной недостаточности. Антиаритмические препараты (хинидин, гидрохинидин, амиодарон, дизопирамид, бретилиум, соталол): - риск развития torsade de points. Метформин: возникновение молочнокислого ацидоза вследствие развития почечной недостаточности. Йодоконтрастни средства: риск развития почечной недостаточности. Трициклические антидепрессанты (имипрамин): усиление гипотензивного действия индапамида, риск развития ортостатической гипотензии. Соли кальция: возникновение гиперкальциемии. Циклоспорин: увеличение креатинина плазмы. Эстрогены: за счет задержки жидкости в организме - снижение антигипертензивного действия препарата.

Эналаприл: Диуретики, бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, гидралазин, празозин-усиления антигипертензивного эффекта; циклоспорин - возможность почечной недостаточности НПВС (нестероидные противовоспалительные средства), обезболивающие средства - ослабление антигипертензивного эффекта эналаприла, ухудшение функции почек и уровня калия в сыворотке крови; симпатомиметические средства (эпинефрин) эстрогены - ослабление антигипертензивного эффекта эналаприла; Циметидин - продлевает период полувыведения эналаприла, а последний уменьшает период полувыведения теофиллина; калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен, амилорид), препараты калия, заменители соли, содержащие калий - повышается риск развития гиперкалиемии, особенно у больных с нарушениями функции почек; литий - увеличение концентраций лития сыворотки и увеличение кардиотоксического и нейротоксического эффекта лития; иммунодепрессанты - риск угнетения костного мозга; хлорид натрия-ослабление гипотензивного эффекта и действия, направленная на уменьшение симптомов СН (сердечная недостаточность); алкоголь-усиление действия алкоголя; наркотические, снотворные или анестезирующие средства-значительное падение АД (артериальное давление) (о терапии эналаприлом обязательно проинформировать врача-анестезиолога) аллопуринол, цитостатики, иммунодепрессанты, ГКС (глюкокортикостероиды), новокаинамид-лейкопения пероральные противодиабетические средства, инсулин-усиление сахароснижающей действия

Особенности применения в женщин во время беременности и лактациии

Индапамид:
Беременность: Противопоказан Ι триместре
Лактация: Противопоказан.

Эналаприл:
Беременность: Противопоказан
Лактация: Противопоказан

Особенности применения при недостаточности внутренних органов

Индапамид:
Контроль калия плазмы при заболеваниях венечных артерий, СН (сердечная недостаточность).
Нарушение функции печинкы:
Нарушение функции почек Противопоказан при недостаточности.
Специальных рекомендаций нет

Эналаприл:
Нарушение функции церцево-сосудистой системы: Противопоказан при стенозе артериального, митрального клапана с выраженными нарушениями гемодинамики гипертрофической кардиомиопатии
Нарушение функции печинкы: Противопоказан при заболеваниях печени, недостаточности.
Нарушение функции почек Противопоказан при стенозе почечных артерий, состоянии после трансплантации почки.
Нарушение функции дыхательной системы: Специальных рекомендаций нет

Особенности применения у детей и пожилых людей

Индапамид:
дети до 12 лет Противопоказан
Специальных рекомендаций нет

Эналаприл:
дети до 12 лет Противопоказан
Лица пожилого и старческого возраста: Применять с осторожностью

Меры применения

Индапамид:
Информация для врача: С осторожностью назначать при тяжелых формах СД (сахарный диабет), при подагре. Возможна перекрестная чувствительность к сульфаниламидных препаратов. До начала лечения определить содержание ионов натрия, калия, кальция в плазме крови. Регулярный контроль содержания ионов натрия и калия в плазме крови, особенно у лиц пожилого возраста, больных циррозом печени, СН (сердечная недостаточность), пациентов с увеличением интервала QT на ЭКГ (электрокардиограмма), пациентам с недостаточным питанием, лицам, на ЭКГ. Активность ренина может несколько повышаться на фоне терапии. Самый тщательный контроль у больных циррозом печени (особенно с отеками или асцитом - риск развития метаболического алкалоза, проявления печеночной энцефалопатии), ИБС (ишемическая болезнь сердца), СН (сердечная недостаточность), у лиц пожилого возраста. К группе повышенного риска также относятся больные с увеличенным интервалом QT на ЭКГ (электрокардиограмма) (врожденным или приобретенным на фоне патологического процесса). Первое определение концентрации ионов калия в крови провести в течение первой недели лечения. Гиперкальциемия на фоне приема может быть следствием ранее недиагностированного гиперпаратиреоза. При хирургического вмешательства производные сульфонамидов могут провоцировать обострение системной красной волчанки.
Информация для пациента: Применение для лечения спортсменов может вызвать положительную реакцию при допинг-контроля. За счет снижения АД (артериальное давление) может влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Эналаприл:
Информация для врача: У больных с тяжелой СН (сердечная недостаточность) или почечной недостаточностью, гипонатриемией, гипертрофией или дисфункцией левого желудочка, при гиповолемии (вследствие приема диуретиков, бессолевой диеты, поносов, рвоты, гемодиализа), после приема первой дозы может развиться чрезмерная гипотензия. Отменить диуретики за 2-3 дня до назначения эналаприла. С осторожностью назначать больным с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки тяжелой формой стеноза аорты, субаортальным мышечным стенозом; нарушениями функции печени аутоиммунными заболеваниями. У пациентов с ангионевротический отек в анамнезе, не связанным с использованием ингибиторов АПФ (АПФ), повышенный риск его возникновения. Не использовать диализных мембран AN69 в сочетании с ингибиторами АПФ (АПФ), в том числе эналаприлом. Отменить перед исследованием функции паращитовидных желез. При длительном применении контроль за показателями периферической крови. Для своевременного выявления побочных эффектов со стороны системы крови при лечении регулярно проводить контроль гемограммы
Информация для пациента: Дозы назначаются индивидуально в зависимости от состояния пациента. Нельзя принимать две дозы одновременно. Снижение эффективности эналаприла возможно в случае потребления пищи с высоким содержанием натрия хлорида. Во время лечения не употреблять алкоголь (возможно развитие гипотензии). Соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или выполнении другой работы, требующей повышенного внимания, ч /з головокружение, особенно после приема начальной дозы эналаприла

Повышенное артериальное давление (АД) традиционно занимает лидирующую позицию среди заболеваний, развивающихся с возрастом. Артериальной гипертонией (АГ) страдают до 50% населения, а в группе преклонного возраста этот показатель составляет 80% и даже более.

Терапию АГ проводят различными медикаментозными средствами. Одними из наиболее используемых являются ингибиторы дипептидиловой карбоксипептидазы, которую также называют ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ). Среди особое место занимает препарат Лизиноприл.

Инструкция по применению этого лекарственного средства является предметом рассмотрения настоящей статьи. С этой целью будут изучены вопросы о том, как принимать Лизиноприл от давления, в какое время суток это лучше делать, а также противопоказания, побочные эффекты и другие аспекты.

Состав препарата

Лизиноприл (по латыни - Lisinoprilum) выпускается в форме таблетки, которая может содержать от 2,5 до 40 мг одноименного действующего вещества (монопрепарат). Так, например, таблетки Лизиноприл 10 мг содержат 10,89 мг лизиноприла дигидрата, что, как отмечено в инструкции по применению, эквивалентно 10 мг лизиноприла.

Состав препарата, помимо активного вещества - ингибитора АПФ, представлен вспомогательными компонентами, не оказывающими терапевтического эффекта: различные соли, крахмал, красители и прочее.

Механизм действия

Фармакологический эффект препарата объясняется тормозящим действием лизиноприла в отношении активности дипептидиловой карбоксипептидазы. Этот фермент катализирует трансформационные процессы в двух системах:

• ренин-ангиотензиновой;
• калликреин-кининовой.

В ренин-ангиотензиновой системе дипептидиловая карбоксипептидаза стимулирует переход ангиотензина из первой формы во вторую, что приводит в тонус сосудистую стенку, повышая тем самым АД. В калликреин-кининовой системе указанный фермент стимулирует расщепление брадикинина - пептида, оказывающего сосудорасширяющее действие.

В инструкции по применению отмечено, что препарат Лизиноприл, действующее вещество которого - лизиноприла дигидрат, затормаживает процессы в обеих системах, то есть:

• препятствует трансформации ангиотензина;
• снижает скорость расщепления брадикинина.

Благодаря этому достигается сосудорасширяющее действие, нормализующее АД.

Кроме того, действующее вещество влияет на метаболизм и других биологически активных веществ в организме. Именно с этим связаны многочисленные побочные действия препарат Лизиноприл, основным из которых является кашель.

От чего таблетки Лизиноприл?

Механизм действия, описанный в предыдущем параграфе, дает понимание о показаниях к применению препарата Лизиноприл. То, от чего эти таблетки, определяется способностью действующего вещества блокировать трансформацию ангиотензина и брадикинина, в результате чего снижается артериальное давление.

Дополнительно Лизиноприл, как указывается в инструкции по применению, оказывает следующие эффекты:

• уменьшает левожелудочковую гипертрофию;
• улучшает насосную функцию сердца;
• увеличивает почечный кровоток;
• улучшает почечную функцию;
• оказывает нефропротекторное действие.

Благодаря комплексному действию, показания к применению таблеток Лизиноприл, в соответствии с инструкцией по применению, включают в себя не только АГ, но и сердечную недостаточность (в составе комплексных мер), нарушение работы почек на фоне сахарного диабета.

При каком давлении принимают?

Людям, страдающим от высокого давления, следует знать о том, что терапия гипертонии предполагает постоянный прием соответствующих средств, вне зависимости от текущих показателей АД. Это косвенно подтверждает и инструкция по применению к Лизиноприл: то, при каком давлении принимать препарат, не отмечено в аннотации.

Более того, в результате проведенных клинических исследований было показано, что терапевтический эффект от приема препарата, в частности регрессия гипертрофии левого желудочка, проявляется только в течение длительного приема.

Какой производитель лучше?

Лизиноприл, как действующее вещество, входит в состав десятков моно и комплексных препаратов. Большое количество из них так и называется - Лизиноприл. Производители - это и национальные, и международные фармацевтические предприятия.

Лекарство Лизиноприл от российской компании Органика является самым бюджетным на сегодня вариантом препарата. По этой причине он часто выбирается пациентами, которые не могут позволить импортные аналоги таблеток Лизиноприл. Отзывы это лекарственное средство получает положительные.

Препарат Лизиноприл производится российским нижегородским фармацевтическим холдингом, а также не российскими компаниями, входящими в международный концерн Stada AG. Многие пациенты выбирают лекарственное средство от этого производителя, хотя оно в 2 раза дороже Органики.

Среди сотен препаратов, выпускаемых известным немецким фармхолдингом, имеется и Лизиноприл. Применение его аналогично всем другим лекарствам с этим действующим веществом. Отличие может быть существенным для некоторых пациентов: Ратиофарм, и это указано в инструкции по применению, делает препарат без лактозы.

Украинская фармацевтическая фабрика Астрафарм предлагает один из самых бюджетных вариантов препарат Лизиноприл. Отзывы больных о нем в основном положительные, что определяется ценовым фактором, а также отсутствием лактозы в составе препарата.

На восточноевропейский рынок Лизиноприл от международного концерна Тева изготавливается на венгерском заводе медпрепаратов. Поэтому этот вариант лекарства, как импортное средство, стоит дороже рассмотренных выше.

Это далеко не полный перечень всех вариаций препарата под однотипным названием: их наберется, как минимум, два десятка.

Как правило, выбирая Лизиноприл, в частности какой производитель лучше, потребители полагаются в большей степени на ценовой фактор. Однако пациентам следует иметь в виду, что более дорогие аналоги могут лучше переноситься и иметь менее выраженные побочные эффекты (это не касается кашля).

Стадии развития гипертонической болезни

Инструкция по применению

Как и любой медицинский препарат, Лизиноприл следует применять только после назначения врачом. Как было описано выше, действующее вещество обладает комплексным действием на организм, корректируя концентрацию биологически активных ферментов. Несмотря на то, что описание Лизиноприл, данное в инструкции по применению, является исчерпывающим, консультация специалиста необходима перед началом применения.

Как принимать?

Каждый человек, ознакомившийся с инструкцией по применению, найдет для себя информацию о медицинском использовании препарата Лизиноприл. Выше мы уже рассмотрели вопрос, при каком давлении необходимо принимать таблетку. Еще раз отметим, что это следует делать ежедневно, безотносительно текущих показателей на тонометре.

Нет ничего сложно в том, как принимать Лизиноприл. Это следует делать один раз в сутки, проглатывая таблетку целиком и запивая ее необходимым количеством воды. Как и большинство других таблеток, пить Лизиноприл следует в одно и то же время: это позволит получить от лекарства максимальную пользу.

Еще один вопрос, который часто задают гипертоники в начале лечения препаратом Лизиноприл,- сколько времени можно принимать это лекарственное средство. При хорошей переносимости терапия АГ им может длится продолжительное время: до тех пор, пока оно оказывает должный эффект. В случаях ограниченного во времени использования, например, после инфаркта миокарда, длительность приема определяется индивидуально.

Утром или вечером?

Инструкция по применению не содержит императивного уточнения о том, как правильно принимать Лизиноприл - утром или вечером. Тем не менее терапевтическая практика показывает, что утренний прием оказывается предпочтительным.

До еды или после?

Таблетка всасывается в желудочно-кишечном тракте, и в соответствии с инструкцией по применению содержимое пищеварительной системы не оказывает влияния на абсорбцию вещества лизиноприл. Как принимать - до или после еды - при постоянной терапии не имеет значения.

Через сколько времени действует?

Лизиноприл не относится к «быстрым» ингибиторам АПФ. Его эффект, как отмечено в инструкции по применению, развивается медленно к концу первого часа после приема, далее плавно увеличивается в течение 6 часов и сохраняется на протяжении еще 15–17 часов.

По этой причине для пациентов не имеет принципиального значения, через сколько времени действует препарат. Лизиноприл не является средством экстренной помощи и не должен использоваться в качестве таблетки для быстрого понижения АД.

Дозировка

Схема лечения, как и для других ингибиторов АПФ, предполагает начало терапии с минимальной дозы, которая затем, при необходимости, может быть повышена. В аптеках можно найти таблетки Лизиноприл с содержанием действующего вещества от 2,5 до 40 мг, что удобно для терапии любой степени АГ.

В зависимости от тяжести гипертонии, получаемых лекарственных средств начальная дозировка препарата Лизиноприл, в соответствии с инструкцией по применению, составляет 2,5 или 5 мг. Если лечение в дозе 2,5 мг показывает свою эффективность, то дозировку препарата повышать не следует.

Продолжительность терапевтического эффекта зависит от принимаемой дозировки.

Инструкция по применению к Лизиноприл 5 мг уточняет, что в большинстве случаев такая доза является стандартной и достаточной для лечения легкой и средней АГ. В том случае если необходимый эффект не наступает, количество принимаемого препарата может быть увеличено на 5 мг каждые 3 дня. При увеличении принимаемой дозы следует иметь в виду следующие особенности антигипертензивного эффекта лизиноприла:

• снижение давления становится заметным в первые дни приема;
• гипотензивный эффект аккумулируется и достигает максимума в течение 1–2 месяцев лечения.

Повышение дозы препарата в соответствии с инструкцией по применению возможно до 20 мг в сутки (обычно) или до 40 мг в сутки (максимально). Дальнейшее увеличение дозировки (свыше 40 мг) не усиливает терапевтического эффекта.

Лизиноприл также назначают в составе комплекса препаратов при лечении сердечной недостаточности, в постинфарктном периоде, при диабетической нефропатии. Дозировка в этих случаях устанавливается индивидуально, но в общих чертах алгоритм ее назначения соответствует приведенной выше схеме.

Возможна ли передозировка?

Соблюдение дозировки - необходимое условие лечения лекарством Лизиноприл. Передозировка им возможна: в инструкции по применению отмечается, что, главным образом, она выражается в чрезмерном снижении АД и появлении сопутствующих этому состоянию симптомов:

• сонливости;
• апатии;
• головокружении;
• ортостатической гипотензии;
• тошноте.

Чрезмерное снижение АД возможно и при незначительном превышении обычной дозировки. Поэтому пациентам следует быть внимательными, изучать инструкцию по применению и всегда соблюдать назначенный врачом режим приема.

Побочные действия

Выше мы отметили, что действующее вещество препарата оказывает влияние на различные биологически активные субстанции в организме. Некоторые воздействия до сих пор не изучены в должной мере, но именно они и вызывают эффекты, которые принято называть побочными.

Среди них в инструкции по применению в первую очередь отмечается сухой кашель, который по имеющимся данным сопровождает каждого десятого пациента, принимающего Лизиноприл. Побочные эффекты, кроме того, часто могут проявляться в виде:

• головной боли;
• головокружения;
• чрезмерного снижения АД;
• апатии, сонливости и быстрой утомляемости;
• тошноте и диареи.

Инструкция по применению содержит достаточно обширный список возможных побочных эффектов. Однако все они сопровождаются пометой «редко».

Противопоказания

Также как побочные эффекты, противопоказания к Лизиноприл стандартны для всех ингибиторов АПФ:

• непереносимость лизиноприла или других препаратов группы АПФ, а также вспомогательных компонентов в составе;
• беременность, лактация;
• возраст до 18 лет;
• предрасположенность к аллергическим отекам.

Применение препарата имеет внушительный список ограничений, которые требуют соблюдения осторожности при лечении некоторых групп пациентов. Более подробно с этой информацией можно ознакомиться в официальной инструкции по применению.

Влияет ли на потенцию?

Инструкция по применению не содержит информации о том, влияют ли таблетки от давления Лизиноприл на эректильную функцию. В проведенных на эту тему исследованиях было отмечено повышение в крови уровня свободного тестостерона и дегидроэпиандростерона-сульфата на фоне терапии ингибиторами АПФ. Это позволяет ответить на вопрос о том, влияет ли Лизиноприл на потенцию, отрицательно.

Тем не менее больным АГ следует понимать, что и эректильная дисфункция имеют общий патогенетический механизм, заключающийся в нарушении тонуса сосудов, в том числе тех, которые отвечают за формирование эрекции. Мужчинам, испытывающим проблемы с потенцией на фоне АГ, следует обязательно получать антигипертензивную терапию ингибиторами АПФ (при отсутствии к тому противопоказаний).

Совместимость Лизиноприла и алкоголя

Как понятно из инструкции по применению, Лизиноприл приводит к снижению сосудистого тонуса и к нормализации АД, для чего и назначают этот препарат. Алкоголь также обладает сосудорасширяющим действием, что при одновременном приеме с гипотензивным средством повышает риск развития побочных эффектов последнего: чрезмерного снижения АД, головной боли, слабости и прочего.

Врачи не рекомендуют одновременно принимать Лизиноприл и алкоголь. Совместимость их вполне реальна, в частности многие гипертоники отмечают, что такое сочетание не приносит какого-либо ощутимо вреда и не ухудшает состояния. Тем не менее читателям следует понимать, что алкоголь, являясь кардио- и сосудистотоксичным средством, во многом нивелирует получаемую терапию и ухудшает долговременный прогноз для больного АГ.

Отзывы пациентов, принимавших препарат

Для лечения гипертонии достаточно часто назначаются ингибиторы АПФ, как одни из наиболее эффективных лекарственных средств, в том числе препарат Лизиноприл. Отзывы пациентов, принимавших препарат, по этой причине многочисленны. Абсолютное большинство из них носит положительный характер.

Люди отмечают следующие важные характеристики лекарственного средства:

• «хорошо держит давление»;
• нужно принимать однократно в сутки;
• недорогой.

В некоторых случаях пациенты отмечали слишком сильное снижение АД, появление слабости, угнетенного состояния - типичных признаков передозировки препаратом, говорящих о том, что доза была подобрана неверно.

Имеются отзывы, в которых зафиксированы случаи реализации в аптеках поддельных лекарственных средств под названием Лизиноприл. Потребителям следует быть внимательными и приобретать препарат в знакомой упаковке, от известного им производителя и по нормальной цене.

Отзывы кардиологов о препарате

Инструкция по применению отмечает такую важную характеристику препарата Лизиноприл, как не биотрансформируемость в организме. Отзывы кардиологов также акцентируют внимание на том, что активное вещество не метаболизируется в печени, а выводится в неизменном виде. Это отличает лизиноприл от других веществ, ингибирующих дипептидиловую карбоксипептидазу.

С другой стороны, это требует более тщательного контроля работы почек, в частности уровня креатинина, что отмечено в инструкции по применению. При снижении скорости клубочковой фильтрации уровень лизиноприла в крови повышается, что создает риск возникновения симптомов передозировки.

В целом кардиологи положительно отзываются о Лизиноприле, характеризуя его как эффективное средство для снижения АД, обладающего длительным действием. Он является препаратом выбора для больных с печеночной недостаточностью, хроническими гепатитами, циррозом.

Если говорить о таком сочетании, как Лизиноприл и алкоголь, то мнения кардиологов по этому вопросу отличаются различной степенью категоричности. Для людей, злоупотребляющих алкоголем или выпивающих часто, полный отказ от него может способствовать развитию сосудистой катастрофы с возможным летальным исходом. Людям, которые принимают алкоголь изредка («по праздникам»), целесообразно отказаться от его приема полностью, так как риск побочных эффектов на фоне терапии Лизиноприлом, существенно превышает все другие риски.

Рецепт на латинском

Сегодня все чаще врачи, даже высококвалифицированные, выписывают рецепты не на латыни. Получив предписание на приобретение лекарства на своем национальном языке, не стоит удивляться. Для тех же, кто попал в число счастливчиков, получивших рецепт на Лизиноприл на латинском, приведем его общую форму:

Rp.: Tabulettae Lisinoprili (указывается дозировка, например, 5 mg или 0,005 g).

S. По 1 таблетке внутрь 1 р/д.

Можно ли принимать одновременно?

Лечение гипертонии, сердечной недостаточности, постинфарктного состояния в большинстве случаев проводится с помощью комбинации препаратов из разных фармакологических групп. Это справедливо и для Лизиноприла.

С Амлодипином и Розувастатином

Данное сочетание лекарственных веществ является одним из самых эффективных в практике лечения многочисленных кардиологических заболеваний, сопровождающихся гипертонией и выраженным атеросклеротическим процессом.

С Гидрохлоротиазидом

Комбинация ингибитора АПФ и диуретика является самой распространенной в терапии АГ. Лизиноприл и гидрохлортиазид позволяют более успешно контролировать давление в тех случаях, когда нужный эффект не достигается приемом одного из этих препаратов. В аптеках можно найти многочисленные препараты, содержащие оба вещества (в дозировке 10 или 20 мг лизиноприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида):

• Ирузид;
• Ко-Диротон;
• Лизинотон Н;
• Лизоретик;
• Рилейс-Сановель плюс.

С Индапамидом

Врачи не назначают Лизиноприл вместе с Индапамидом, заменяя последний на гидрохлоротиазид. Не существует и комбинированных препаратов с таким составом. Поэтому, если вас интересует вопрос, можно ли принимать одновременно Индапамид и Лизиноприл, то от такой комбинации следует воздержаться. Индапамид, как правило, комбинируют с аналогом Лизиноприла - Эналаприлом.

Аналоги и замены: что лучше

Фармакологическая группа, к которой относится Лизиноприл (препараты, ингибирующие дипептидиловую карбоксипептидазу), представлена несколькими десятками препаратов. Кроме того, имеются лекарственные средства из иных групп:

• блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА);
• блокаторов медленных кальциевых каналов (БМКК);
• (БАБ),-

Все они обладают антигипертензивным действием и при определенных условиях могут выступать в качества аналога и замены препарата Лизиноприл.

Лекарства на основе эналаприла традиционно широко используются в лечении АГ и других сердечно-сосудистых заболеваний.

Они не имеют каких-либо преимуществ перед лизиноприлом. Как правило, требуют назначения 2-кратного приема в сутки.

В основе препарат Берлиприл находится рассмотренный выше эналаприл. Если говорить о том, что лучше, то Лизиноприл для многих пациентов оказывается более удачным выбором.

Выбирая Лизиноприл или Престариум, что лучше при гипертонии, следует отметить, что , входящий в состав Престариума метаболизируется в печени, что может иметь значение для больных циррозом и с печеночной недостаточностью. Кроме того, периндоприл быстрее проявляет свой максимальный эффект (через 3 часа), но его нужно пить строго до еды, так как наличие пищи снижает его всасывание.

Синонимы препарата Лизиноприл многочисленны. Одним из наиболее дорогих является лекарство, выпускаемое венгерской Гедеон Рихтер, Диротон. Считается более качественным аналогом, что находит свое отражение в отзывах на тему, что лучше - Лизиноприл или Диротон. Пациенты, которые не стеснены в финансовых средствах, останавливают свой выбора на последнем.

Препараты на основе каптоприла действуют быстрее (в течение получаса), однако эффект сохраняется недолго, из-за чего требуют 3-кратного приема в день. В силу этого каптоприлсодержащие лекарственные средства не очень подходят для постоянной терапии: доказано, что лишь небольшая часть пациентов способна придерживаться высокочастотного режима приема длительное время. Это следует иметь в виду, выбирая Лизиноприл или Каптоприл, что лучше из них.

Среди ингибиторов дипептидиловой карбоксипептидазы рамиприл является одним из пяти, в отношении которых в ходе крупных клинических исследований было доказано, что их применение у больных АГ снижает уровень смертности.

В этом смысле выбор между лекарствами Рамиприл или Лизиноприл, что лучше из них, не может быть сделан на основе объективных данных. Однако, возможно, что индивидуальная переносимость того или другого лекарственного средства будет различна.

Лориста

Если кашель от Лизиноприла, то вопрос, чем заменить его, приобретает особую актуальность. Одним из вариантов может быть Лориста.

Активное вещество - лозартан калия - имеет другой механизм действия и поэтому не вызывает кашля. Однако, принимая решение, что лучше Лизиноприл или Лориста, следует иметь в виду, что последний препарат снижает давлении менее эффективно (на 8 мм. рт. ст. против 20 мм. рт. ст. у лизиноприла - по данным клинических исследований). Кроме того, Лористу следует пить 2 раза в день, и она также имеет внушительный список побочных эффектов и противопоказаний, изложенные в инструкции по применению.

Валз

Лекарство Валз (действующее вещество - валсартан) принадлежит к той же фармгруппе, что и Лориста, однако по сравнению с последним оно имеет важное преимущество - длительность эффекта, что позволяет принимать его однократно в сутки. Как и другие БРА, валсартан обычно комбинируют с другими препаратами. Если говорить о монотерапии, то Лизиноприл можно признать лучшим и более эффективным.

Препараты на основе бисопролола блокируют адренорецепторы сердца и аорты, снижая тем самым частоту сердечных сокращений и минутный объем крови, понижая давление. Необходимо отметить, что механизм снижения давления у препаратов группы БАБ до конца не ясен, что отмечено в инструкции по применению. Выбирая Лизиноприл или Бисопролол, что лучше для пациента, врач примет во внимание многочисленные факторы и сделает наиболее правильное назначение.

Полезное видео

Дополнительную информацию об артериальной гипертонии можно узнать из этого видео:

Заключение

1. Лизиноприл относится к ингибиторам дипептидиловой карбоксипептидазы и во многих случаях является препаратом выбора для терапии АГ. Форма выпуска - таблетки в дозировке от 2,5 до 40 мг.
2. Инструкция по применению содержит подробное описание, как принимать Лизиноприл: однократно в сутки, с утра, безотносительно приема пищи.
3. Говоря о том, как долго можно принимать препарат без перерыва, необходимо подчеркнуть, что лечение лизиноприлом длится, пока оно сохраняет свою эффективность и хорошо переносится пациентом.
4. Лизиноприл получает хорошие отзывы об эффективности его применения, как от пациентов, так и от терапевтов и кардиологов.
5. Если Лизиноприл не помогает, то, чем заменить, необходимо решать в каждом конкретном случае в индивидуальном порядке. Как правило, переходят на комбинированную терапию, включающую ингибитор АПФ с диуретиком или с БМКК.
6. Аналоги препарата, не вызывающие кашель, не являются в полной мере аналогичными и имеют свои побочные эффекты и противопоказания, учитывая которые, очень часто пациенты остаются на терапии Лизиноприлом, даже несмотря на кашель.

Catad_tema Артериальная гипертензия - статьи

Эналаприл Плюс Индапамид в лечении АГ: оценка эффективности и безопасности РАциональной Фармакотерапии. Применение нефиксированной комбинации Эналаприла и Индапамида (Энзикс).

Ю. Н. Беленков и рабочая группа исследования ЭПИГРАФ-2: Ф. Т. Агеев, С. А. Бойцов, Л. Б. Лазебник, В. Ю. Мареев, Р. Г. Оганов, Л. И. Ольбинская, Б. Обренович-Кирчански, М. Остоич, Ю. М. Поздняков, И. Е. Чазова, Е. В. Шляхто

Необходимость комбинированного лечения АГ

Рост сердечно-сосудистых заболеваний, наблюдающийся во всех развитых странах, требует пристального внимания к вопросам эффективного лечения заболеваний сердца и сосудов. Так как АГ является наиболее частым сердечно-сосудистым заболеванием, встречающимся почти у 40% взрослого населения России, проблема успешной коррекции АД представляет собой одну из наиболее актуальных практических задач современной медицины. В Рекомендациях ВОЗ и Международного Общества по АГ 1991 года, Европейских Рекомендациях по лечению АГ 2003 года, Рекомендациях Объединенного Комитета по выявлению и лечению АГ США (JNC-7) 2003 года, Российских Рекомендациях по диагностике и лечению АГ 2001 и 2004 годов подробно рассмотрены вопросы и условия успешной терапии АГ. На сегодня нет сомнений, что снижение цифр АД по крайней мере ниже 140/90 мм рт. ст. является залогом достоверного уменьшения риска сердечно-сосудистых осложнений (смерти, ИМ и мозгового инсульта). Более того, как было убедительно продемонстрировано в исследовании VALUE, чем быстрее достигается нормализация цифр АД, тем более эффективно снижается риск сердечно-сосудистых осложнений. На сегодня очевидно, что нормализация цифр АД для большинства пациентов предполагает применение более чем одного лекарственного средства. Как было показано в исследовании НОТ, а затем подтверждено в Российской программе РОСА, агрессивная комбинированная терапия АГ, предполагающая назначение до четырех гипотензивных препаратов, позволяет нормализовать давление у более чем 90% гипертоников. Однако не менее остро стоит вопрос о комбинированной терапии пациентов с I и II степенью АГ, которые составляют до 80% от всех пациентов с повышенным АД. У этой категории больных очень часто врачами инициируется монотерапия, которая, к сожалению, остается неэффективной даже у лиц с незначительно повышенными цифрами АД. Результаты многоцентровых контролируемых исследований (в частности, протокола TOHMS) показали, что все рекомендованные к применению гипотензивные препараты примерно одинаково снижают уровень АД и в сравнении с плацебо это снижение составляет около 11/6 мм рт. ст. Таким образом, у пациентов с систолическим давлением, превышающим 150 мм рт. ст., рассчитывать на нормализацию АД в условиях монотерапии АГ невозможно. Если же обратиться к результатам многочисленных российских исследований по лечению АГ в амбулаторных исследованиях (АРГУС, КВАДРИГА, ФЛАГ, ФАГОТ, РОСА, ЭКО, ЭПИГРАФ и др.), то следует признать, что исходный уровень систолического давления даже у больных, готовых лечиться, колеблется в пределах 156-178мм рт. ст., т. е. существенно повышен. Это, безусловно, свидетельствует о необходимости назначения не менее двух гипотензивных препаратов. В официальных рекомендациях по лечению АГ указано, что терапия больных даже с умеренной АГ может начинаться с двух лекарственных препаратов или с применения комбинированных лекарственных средств. Сегодня любые комбинации препаратов, рекомендованных для лечения АГ, могут иметь право на существование, но все-таки предпочтение в очень многих случаях отдается сочетанию иАПФ и тиазидоподобных диуретиков. Целью настоящей работы не является сравнение подобной комбинации с другими, также широко распространенными в практике. Хочется лишь заметить, что для совместного применения этих двух классов лекарств имеется много теоретических предпосылок (рис. 1). Как известно, оба эти класса лекарственных препаратов хорошо снижают уровень АД, но применение тиазидоподобных диуретиков нередко осложняется появлением побочных реакций, связанных с чрезмерной активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и электролитными нарушениями (прежде всего потерей калия). Сочетание же диуретиков с иАПФ, как видно из рисунка, способно предотвратить оба осложнения, свойственные тиазидоподобным диуретикам. Более того, активация РААС в ответ на применение мочегонных создает «субстрат» для более выраженного гипотензивного эффекта входящего в комбинацию иАПФ. Таким образом, подобная комбинация препаратов позволяет достичь синергизма действия и усиления эффектов (А+Б > АБ), продления эффектов по времени, преодоления толерантности, а также высокой безопасности в связи с малым числом побочных эффектов.

Рисунок 1. Механизм действия и особенности сочетания диуретиков с иАПФ

Комбинированные препараты иАПФ и тиазидоподобных диуретиков для лечения АГ

В практике используются комбинации различных иАПФ (в России зарегистрировано 11 препаратов этого класса) и трех тиазидоподобных диуретиков (гипотиазид, индапамид и хлорталидон). Комбинированные формы в подавляющем большинстве содержат диуретик гидрохлоротиазид (гипотиазид), имеющий максимальное диуретическое действие (не нужное при лечении АГ) и наибольшее число побочных реакций. С этой точки зрения индапамид, как препарат, имеющий гораздо более выраженную метаболическую нейтральность, а также продемонстрировавший способность оказывать органопротекторное действие и эффективно снижать массу миокарда ЛЖ, может иметь преимущества. Единственной комбинацией иАПФ и диуретика индапамида является препарат нолипрел. Однако изначальная концепция применения крайне малых доз обоих препаратов (и иАПФ, и диуретика) привела к тому, что гипотензивная эффективность нолипрела оказалась очень низкой, что сузило возможности этого препарата. При сравнении же его с любым видом монотерапии АГ возможные преимущества комбинации невозможно обосновать с точки зрения фармакоэкономики. Для эффективного лечения АГ потребовалось удвоение доз, а в последующих исследованиях и применения четырехкратных дозировок (две таблетки нолипрела форте в сутки). При этом достигается достаточная степень нормализации АД – от 56 до 57,2% случаев (исследования ДОМИНАНТА, ПРИЗ и STRATHE), но и стоимость лечения увеличивается.

Мы сфокусируем внимание на эффективности и безопасности комбинации наиболее исследованного иАПФ эналаприла и хорошо зарекомендовавшего себя диуретика индапамида. В исследовании ЭПИГРАФ, проводившемся в 38 поликлиниках 17 городов России, комбинации разных доз эналаприла с индапамидом применялись в течение 14 недель 550 больным с АГ II – III степени (исходное САД выше 160 мм рт. ст.). Средняя доза эналаприла в исследовании составила 15,2 мг, а индапамид назначался всем пациентам в фиксированной дозировке 2,5 мг/сут. При этом снижение АД было весьма значительным (со 174,1/100,6 мм рт. ст. до 137,3/83,1 мм рт. ст.) и 70% пациентов нормализовали АД, несмотря на его весьма высокие исходные цифры. Это выше, чем в исследованиях по изучению сочетания периндоприла и индапамида. Побочные реакции были отмечены лишь у 8,1% больных, причем у 5,4% в связи с чрезмерным снижением АД, чего можно избежать при более аккуратном подборе дозировок препарата. Дополнительными ключевыми выводами исследования ЭПИГРАФ были:

• эффективность и безопасность комбинации эналаприла с индапамидом в лечении АГ не зависит от пола, возраста и причины, вызвавшей повышение АД (первичная АГ и вторичная АГ почечного генеза);
• особенно предпочтительно сочетание эналаприла с индапамидом у женщин, у которых монотерапия иАПФ может быть менее эффективной;
• У больных с АГ при исходном уровне САД от 160 до 170 мм рт. ст., комбинация даже невысоких доз иАПФ эналаприла (до 20 мг/сут) с терапевтическими дозами индапамида (2,5 мг/сут) является средством выбора для нормализации АД
• При более высоких исходных цифрах САД (от 170 до 180 мм рт. ст.) дозы иАПФ в такой комбинации должны быть увеличены до максимально рекомендованных (для эналаприла до 40 мг/сут).

По результатам проекта ЭПИГРАФ было предположено, что создание комбинированного препарата, включающего иАПФ эналаприл и диуретик индапамид, может стать хорошим подспорьем в амбулаторном лечении АГ. Хорошо известно, что в практике уже имеется несколько подобных препаратов, однако все они имеют вид фиксированных комбинаций. Наряду с преимуществами (возможность приема одной таблетки, содержащей два лекарства) имеются и серьезные недостатки. Врач не может варьировать дозы каждого из входящих препаратов в комбинацию, что затрудняет лечение, особенно при появлении побочных реакций, четко связанных с одним из входящих в комбинацию препаратов. Во избежание подобных трудностей приходится создавать несколько разных форм, что может частично облегчить проблему (например формы энап-Н и энап – НL, содержащие разные дозы диуретика), но не решить ее полностью. Поэтому интерес представляет создание нефиксированных комбинаций, содержащих два препарата в одном блистере, что позволит при необходимости варьировать дозы каждого из препаратов.

Общая характеристика исследования ЭПИГРАФ-2

Целью настоящего исследования было: определение клинической эффективности и безопасности нового вида комбинированного лечения АГ, включающего применение нефиксированных комбинаций эналаприла с индапамидом (получивших название ЭНЗИКС).

10 мг Эналаприла + 2,5 мг Индапамида (однократный прием утром) [Энзикс] – для АГ I степени

При неэффективности, доза могла быть удвоена до 10 мг Эналаприла + 2,5 мг Индапамида (утром) плюс 10 мг Эналаприла (вечером) [Энзикс дуо] – для АГ II степени

При неэффективности, доза могла быть удвоена до 20 мг Эналаприла + 2,5 мг Индапамида (утром) плюс 20 мг Эналаприла (вечером) [Энзикс дуо форте].

Исследование было многоцентровым, включившем 9 центров в России и один в республике Сербия (координатор – член-корр. РАН Ю. Н. Беленков):

1-3. НИИ кардиологии имени А. Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ, Москва
– Руководитель: д. м. н. Ф. Т. Агеев
Исполнители: И. Ф. Патрушева, Е. И. Коробова
– Руководитель: проф. В. Ю. Мареев,
Исполнители: О. Ю. Нарусов, М. О. Даниелян, С. С. Бажан
– Руководитель: проф. И. Е. Чазова
Исполнители: Л. Г. Амбатьелло, Л. Г. Ратова

4. Московская медицинская академия имени И. М. Сеченова
– Руководитель: акад. РАМН Л. И. Ольбинская Исполнители: Т. Е. Морозова, О. С. Лебедева

5. ГНИЦ профилактической медицины МЗ РФ
– Руководитель: акад. РАМН Р. Г. Оганов Исполнитель: Д. В. Небиеридзе

6. Московский областной кардиоцентр
– Руководитель: проф. Ю. М. Поздняков Исполнители: А. М. Урийский, С. В. Белоносова

7. НИИ кардиологии имени В. А. Алмазова, С.-Петербург
– Руководитель: член-корр РАМН. Е. В. Шляхто Исполнители: А. О. Конради, Е. К. Шаварова

8. ЦНИИ гастроэнтерологии
– Руководитель: проф. Л. Б. Лазебник Исполнители: И. А. Комиссаренко, О.М. Михеева

9. Национальный медико-хирургический центр им. Пирогова МЗ РФ
– Руководитель: проф. С. А. Бойцов Исполнитель: В. П. Тюрин

10. Институт кардиоваскулярных болезней клинического центра Сербии при Медицинском университете в Белграде
– Руководители: акад. Миодраг Остоич и проф. Биляна Обренович-Кирчански

Исследование было рандомизированным (центральная рандомизация), сравнительным, контролируемым с длительностью лечения 14 недель.

Вначале (рис. 2) больные рандомизировались в группу активной терапии или контроля. Затем начиналась терапия. Для больных с АГ I степени назначалась терапия эналаприлом (10 мг/сут., однократно) плюс индапамидом (2,5 мг/сут), а для больных с АГ II степени эналаприл назначался в дозе 20 мг/сут (по 10 мг утром и вечером) плюс индапамид (2,5 мг/сут). В группе сравнения в качестве основных препаратов рекомендовались: 1) блокаторы β-адренергических рецепторов (БАБ); 2) тиазидные диуретики; 3) блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК); 4) антагонисты рецепторов к АII (АРА); 5) современные агонисты имидазолиновых рецепторов. При АГ II степени рекомендовались комбинации вышеперечисленных препаратов. Через 2, 4 и 6 недель лечения в случае не достижения целевого АД (Рисунок 2. Организация и схема проведения исследования ЭПИГРАФ-2

*В качестве препаратов сравнения рекомендуются: 1. БАБ, 2. Диуретик. 3. БМКК, АРА и их комбинации

В качестве доказательств эффективности нефиксированной комбинации эналаприла и индапамида для лечения АГ использовались:

• Оценка динамики клинического состояния (оценка врачом и больным динамики состояния по пятибалльной шкале)
• Оценка изменения качества жизни по 9 шкалам (опросник SF -36)
• Контроль динамики ЧСС и АД при офисном измерении
• Колебания суточного АД, коэффициентов ночного снижения АД и вариабельности АД по данным суточного мониторирования АД (СМАД)
• Динамика встречаемости ГЛЖ по данным ЭКГ
• Изменение степени ГЛЖ по ЭхоКГ
• Динамика систолической и диастолической функции ЛЖ (Эхо)
• Изменение функции почек (уровень креатинина плазмы, скорость клубочковой фильтрации [СКФ], по формуле Cockroft, а также определение числа больных с наличием протеинурии)

На каждом визите оценивалось наличие побочных эффектов проводимой терапии и анализировалось выбытие пациентов из протокола.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась в ГНИЦ профилактической медицины (А. Д. Деев).

Характеристика больных, включенных в исследование ЭПИГРАФ-2

На рис. 2 представлена схема проведения исследования. Всего в протокол было включено 313 больных, рандомизированных в две группы: активного лечения (комбинация эналаприла с индапамидом) – 211 пациентов и группу контроля – 102 больных. Сравнительная характеристика обследованных больных представлена в таблице 1.

Таблица 1. Общая характеристика больных, включенных в исследование ЭПИГРАФ-2 (по результатам центральной рандомизации)

Как видно из таблицы, рандомизация была вполне успешной и группы различались очень мало и лишь по ограниченному числу параметров. Как видим, обследовались пациенты в возрасте в среднем 57 лет, в 60% случаев мужчины с несколько избыточной массой тела. В группе контроля оказалось достоверно больше пациентов с АГ I степени (р=0,037). По характеристикам АГ и ее лечению до включения в протокол группы не различались. Характерно, что 15-19% больных, несмотря на наличие выявленной АГ, вообще не лечились. Однако при характеристике приема иАПФ до включения в исследование была обнаружена статистически значимая разница. В группе активного лечения иАПФ ранее назначались 70% больных, а в группе контроля лишь 49% пациентов (рПри анализе поражения органов-мишеней группы также статистически не различались (табл. 2). Принципиально важно, что почти половина больных имела поражение органов-мишеней, причем у части пациентов имело место вовлечение в патологическое ремоделирование нескольких органов. Естественно, наибольшее внимание было уделено поражению сердца, а именно – характеристике гипертрофии ЛЖ. В качестве методов оценки гипертрофии ЛЖ были использованы как признаки, выявляемые при помощи ЭКГ, так и эхокардиограммы. Хочется заметить, что в задачи настоящего исследования не входила оценка гипертрофии ЛЖ, а тем более ее динамики в процессе трехмесячного лечения. Естественно, рассчитывать на достоверное изменение показателей, характеризующих степень гипертрофии миокарда, при коротком курсе терапии весьма сложно. Однако по решению рабочей группы исследования ЭПИГРАФ в качестве важных дополнительных характеристик обследованных больных решено было использовать характеристику сердечно-сосудистых рисков, для чего необходимой была тщательная оценка степени гипертрофии ЛЖ.

Таблица 2. Характеристика поражения органов-мишеней и сердечно-сосудистого риска у больных, включенных в исследование ЭПИГРАФ-2

Как видно из таблицы, по данным как ЭКГ (индекс Корнельского университета), так и ЭхоКГ наличие ГЛЖ выявлялось у 13-17% больных, и различий по группам выявлено не было. Это отражает истинное положение дел. По строгим критериям гипертрофия миокарда далеко не всегда сопровождает наличие АГ. Показатель гипертрофии по более мягким параметрам Соколова-Лайона был выше (25%), а изменения на ЭКГ, условно относящиеся к «ишемическим», чаще встречались в группе активной терапии, но также лишь у четверти обследованных. Таким образом, можно констатировать, что лишь часть больных с зарегистрированным поражением органов-мишеней имели выраженные изменения именно со стороны сердца. Оценка сердечно-сосудистого риска, к которой призывают нас большинство современных рекомендаций по диагностике и лечению АГ, основывающаяся в большой степени именно на поражении органов-мишеней, определила высокую и очень высокую степень риска у 69,7% больных в группе активного лечения и у 65,7% в группе контроля. Иными словами, между сердечно-сосудистым риском и выявляемой гипертрофией ЛЖ, особенно при I и II степени АГ параллелизм отсутствует. Необходимо отметить, что даже среди пациентов с не очень высокими исходными цифрами АД, включенными в исследование, 2/3 пациентов требовали агрессивной гипотензивной терапии. Как известно, для реального снижения риска сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ высокого и очень высокого риска требуется снижение уровня АД на 20/10 мм рт. ст., что может быть достигнуто лишь с помощью комбинированной терапии.

Анализ уровня АД как по результатам офисного измерения АД, так и по данным СМАД представлены в таблице 3.

Таблица 3. Показатели артериального давления у больных с АГ, включенных в исследование ЭПИГРАФ-2

Как видно из таблицы, группа активного лечения имела несколько худшие показатели, характеризующие степень АГ. Уровень САД, как при офисном измерении, так и при СМАД был на 2,7 мм рт. ст. выше в группе активного лечения, хотя статистически достоверных различий с группой контроля не зафиксировано. По показателям ДАД разница была менее заметной. Пульсовое АД в группе активного лечения оказалось выше на 2,5 мм рт. ст при офисном измерении и на 2,1 мм рт. ст. при СМАД, хотя и в этом случае разница с группой контроля не достигла достоверности. Высокая достоверность отличий была отмечена в уровне вариабельности САД. Этот показатель в группе активной терапии был достоверно увеличен как на протяжении суток, так и в дневное время и достоверно превышал вариабельность САД в группе контроля. Достоверных различий в вариабельности САД в ночное время и вариабельности ДАД на протяжении всех суток отмечено не было. Кроме того, пациенты в группе активного лечения имели достоверно более высокую ЧСС. Таким образом, полученные данные совпадают с тем, что в группе активного лечения было меньше пациентов с АГ I степени (табл. 1). Можно констатировать, что в группе активной терапии были более тяжелые больные и эффективная гипотензивная терапия этой категории пациентов была более трудной задачей, чем нормализация АД в группе контроля. Другими словами, комбинация эналаприла с индапамидом в исследовании ЭПИГРАФ-2 была поставлена в заведомо невыгодные условия по сравнению с альтернативной гипотензивной терапией, использованной в контрольной группе.

Показатели исходной систолической и диастолической функции ЛЖ, а также результаты лабораторных исследований в группах активного лечения и контрольной представлены в таблице 4. Как видно из представленных данных, существенных различий между исследуемыми группами выявить не удалось. У пациентов отсутствовала дилатация полости ЛЖ и была полностью сохранена ФВ, отражающая сократительную функцию сердца. Толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ находились на верхней границе нормы и не отличались в двух обследованных группах больных с АГ. Индекс массы миокарда ЛЖ (129,6 г/м 2 и 126,6 г/м 2 в группах активного лечения и контроля, соответственно) также был близок к границе, характеризующей гипертрофию ЛЖ (ИММЛЖ>125 г/м 2). Характерным явилось нарушение степени диастолического расслабления ЛЖ, выявленное в обеих подгруппах пациентов, так как интегральный показатель Ve/Va, измеренный при анализе трансмитрального доплеровского потока и отражающий структуру диастолы, был меньше единицы. Такая величина соответствует первой степени нарушения диастолического расслабления и носит наименование «гипертрофического типа спектра», что полностью соответствует характеристике обследованных больных.

Таблица 4 Структурно-функциональные характеристики левого желудочка и результаты лабораторных исследований у больных с АГ, включенных в исследование ЭПИГРАФ-2

Как видно из этой таблицы, существенных изменений основных биохимических показателей не было выявлено ни в одной из групп больных и по этим параметрам две группы достоверно не различались.

Естественно, кроме успешной рандомизации, позволившей сформировать вполне сравнимые группы больных с АГ, важнейшим был вопрос об адекватности гипотензивной терапии в группе контроля, т.к. только в этом случае сравнение комбинации эналаприла с индапамидом с альтернативной терапией было бы корректным.

Учитывая высокий уровень центров, участвовавших в программе ЭПИГРАФ-2, можно было ожидать, что гипотензивная терапия в контрольной группе окажется современной и эффективной, что и подтвердилось при тщательном анализе. Всего из 102 больных, рандомизированных в контрольную группу, до конца исследования дошло 88 пациентов (86,3%). Наблюдение за одним пациентом не было завершено, а 13 больных были переведены на комбинацию эналаприла с индапамидом (рис. 2). Оставшимся 88 пациентам назначались:

• БАБ – 76 (86,3% больных), из них метопролол – 31, атенолол – 15, бисопролол – 12, бетаксолол – 10, беталок ЗОК – 7, пропранолол – 1 больному
• БМКК – 50 (56,0% больных), из них амлодипин – 28 (норваск – 13), нифедипин – 11, верапамил-8, дилтиазем – 2 и лацидипин – 1 больному
• Диуретики -38 (43,2% больных), из них индапамид – 23 и гипотиазид – 15 пациентам
• Агонисты имидазолиновых рецепторов – 10(11,9% больных)
• АРА – 2 (2,3% больных)

Таким образом, было осуществлено 188 назначений, что соответствует 2,14 препарата в расчете на одного больного, что даже больше двух назначений (эналаприл и индапамид), использованных в группе активного лечения. Можно отметить, что современные длительно действующие БАБ (бисопролол, беталок ЗОК и бетаксолол) были применены у 38,1% пациентов. А среди БМКК лидировал по числу назначений, безусловно, наиболее эффективный представитель этого класса – амлодипин (56%), причем почти у половины больных в виде оригинального препарата норваска. А среди диуретиков назначение индапамида было даже более частым, чем гипотиазида. Таким образом, лечение АГ в контрольной группе было вполне адекватным и комбинация эналаприла с индапамидом в исследовании ЭПИГРАФ-2 имела адекватную альтернативу.

Результаты исследования и обсуждение

1. Дозы препаратов и исходы лечения

Как видно из рисунка 2, все пациенты группы активного лечения были разделены на две подгруппы – в зависимости от исходного уровня АД. В первой подгруппе 118 пациентам с АГ I степени и исходным САД 140-160 мм рт. ст. была назначена комбинация 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (соответствует комбинации ЭНЗИКС). В процессе лечения 88 (74,6%) из них остались на этой дозе препаратов, еще 26 пациентам (22,1%) доза эналаприла была удвоена (10 мг утром плюс 10 мг вечером) при сохранной дозе индапамида (2,5 мг утром), что соответствует комбинации ЭНЗИКС ДУО. Только одному больному с АГ I степени потребовалось комбинация 40 мг эналаприла (20 мг утром плюс 20 мг вечером) и 2,5 мг индапамида, что соответствует форме ЭНЗИКС ДУО ФОРТЕ. Три пациента не завершили исследования.

Во второй подгруппе 93 пациентам с АГ II степени с САД 160-180 мм рт. ст. терапия начиналась с 20 мг эналаприла (по 10 мг утром и вечером) и 2,5 мг индапамида, что соответствует форме ЭНЗИКС ДУО. В процессе лечения около половины пациентов (n=46) сохранили эту дозировку, а другой половине (n=45) доза эналаприла была увеличена до 40 мг/сут (20 мг утром плюс 20 мг вечером) при сохранной дозе индапамида 2,5 мг, что соответствует форме ЭНЗИКС ДУО ФОРТЕ. Еще двум больным исходная доза эналаприла была уменьшена до 10 мг плюс 2,5 индапамида, что соответствует форме ЭНЗИКС.

2. Динамика АД при офисном измерении

Главным показателем эффективности лечения в исследовании ЭПИГРАФ-2 была динамика уровня АД, которая изучалась как по результатам офисного измерения давления, так и по результатам суточного мониторирования АД. Результаты офисного измерения АД до начала лечения и в конце (через 14 недель непрерывной терапии) представлены в таблице 5. Как видно, нами были выделены четыре группы: контрольная, получавшая альтернативную гипотензивную терапию (n=102), группа активного лечения, получавшая комбинацию эналаприла с индапамидом (n=211). Кроме того, группа активного лечения подразделялась на две подгруппы в зависимости от исходного уровня АД и степени АГ. Напомним, что больные с АГ I степени начинали и 3/4 из них окончили лечение на комбинации 10 мг эналаприла плюс 2,5 индапамида (ЭНЗИКС). Пациенты с АГ II степени начинали терапию с 20 мг эналаприла плюс 2,5 мг индапамида (ЭНЗИКС ДУО) и половина из них окончила лечение, получая 40 мг эналаприла плюс 2,5 мг индапамида (Энзикс ДУО ФОРТЕ). Результаты изменения систолического (САД), диастолического (ДАД) и пульсового (ПАД) давления сравнивались между группой контроля и каждой из трех групп активного лечения.

Таблица 5. Динамика АД (по данным офисного измерения) в процессе лечения больных с АГ в программе ЭПИГРАФ-2

Как видно из таблицы, во всех группах было достигнуто высокодостоверное снижение уровня АД к концу проводимого лечения. Однако по эффективности гипотензивной терапии имелись достоверные отличия. Так снижение систолического (-26,1 мм рт. ст.) и пульсового АД (-14,8 мм рт. ст.) в группе лечения комбинацией эналаприла и индапамида было достоверно выше, чем в контроле (- 20,1мм рт. ст., р=0,019 и -11,7 мм рт. ст., р=0,025). Подобная закономерность наблюдалась и при раздельном сравнении результатов лечения больных с АГ I степени и II степени комбинацией эналаприла и индапамида с группой контроля. А ведь именно уровень систолического и пульсового давления определяет максимальный риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ. Итоговая разница по динамике САД между группой комбинации эналаприла с индапамидом составляет 6 мм рт. ст. Много это или мало? Здесь уместно обратиться к двум вариантам сравнения. По подсчетам одного из лидеров исследований в области АГ S.Julius, дополнительное снижение САД на 5 мм рт. ст. способно спасти 1,6 млн. жизней в год. С другой стороны по расчету риска, основываясь на результатах длительных плацебо-контролируемых исследований (ВОЗ и МОАГ) дополнительное снижение САД на 6 мм рт. ст. в длительной перспективе способно приводить к снижению риска ОИМ на 8% и мозгового инсульта на 24%, что также весьма существенно. Таким образом, преимущество комбинации эналаприла с индапамидом в степени снижения АД, полученные в исследовании ЭПИГРАФ-2, можно считать весьма значимыми с клинической точки зрения.

Как быстро достигалась разница в АД и целесообразно ли начало лечения сразу с комбинации эналаприла с индапамидом? Для этого был проведен анализ динамики САД на 4-й неделе (стартовые дозы препаратов) и на 14-й неделе, после титрования и подбора доз. Эти данные представлены на рис. 3. Как видим, уже на 4-й неделе лечения пациенты, получавшие комбинацию эналаприла с индапамидом, имели преимущество в снижении САД. Пациенты с АГ I степени, начинавшие лечение с 10 мг эналаприла плюс 2,5 мг индапамида (Энзикс), снижали САД на 2,7 мм. рт. ст. больше, чем в контрольной группе. После изменения доз (1/4 пациентов была переведена на 20 мг эналаприла плюс 2,5 мг индапамида = энзикс дуо) эта разница составила 3,6 мм рт. ст. к концу лечения. В подгруппе больных с АГ II степени, начинавших лечение с 20 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (энзикс дуо) уже к 4-й неделе разница по снижению САД достигала 6,7 мм рт. ст., а после коррекции доз (половина больных была переведена на 40 мг эналаприла плюс 2,5 мг индапамида) она увеличилась до 9,8 мм рт. ст.

Рисунок 3. Изменение систолического АД (при офисном измерении) в процессе лечения больных с АГ в исследовании ЭПИГРАФ-2

Гораздо менее заметными были различия по динамике диастолического давления. Во многом это может быть связано с тем, что многие пациенты в группе контроля принимали БМКК дигидроперидинового ряда (в частности, амлодипин). Этот препарат в целом ряде крупных исследований продемонстрировал свое превосходство в снижении ДАД (TOHMS, ALLHAT, VALUE). Однако динамике ДАД в настоящее время придается несколько меньшее значение, т.к. нормализация этого показателя достигается легче, чем оптимальное снижение САД и уровень диастолического давления менее тесно связан с риском сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ.

При анализе числа больных, нормализовавших уровень АД после лечения, некоторые преимущества также имела группа больных, получавших комбинированную терапию эналаприлом плюс индапамид (72,5%) в сравнении с группой контроля (66,7%). Однако различия не достигали статистически значимой разницы (р=0,058). Во многом это может быть связано с различным исходным уровнем САД, которое в группе активного лечения было исходно на 2,7 мм рт. ст. выше, чем в группе контроля. Поэтому для истинной оценки эффективности проведенного лечения правильнее использовать второй из наиболее употребимых показателей – число больных, нормализовавших АД или снизивших САД более чем на 20 мм рт. ст. от исходного уровня. Эти результаты представлены на рисунке 4. Как видим, к 4-й неделе лечения лишь группа больных с АГ I степени, находившаяся на лечении комбинацией эналаприла с индапамидом, имела достоверно больший процент больных, нормализовавших или серьезно снизивших АД. К концу лечения достоверные преимущества имели все подгруппы, лечившиеся комбинацией иАПФ и диуретика. Обращает на себя внимание крайне высокий уровень нормализации АД, достигающий 82,4% в среднем по группе, принимавшей комбинацию эналаприла с индапамидом, причем среди больных с АГ I степени этот показатель достигает 89,8%, у больных с АГ II степени он равен 77,2%.

Рисунок 4. Эффективность лечения (процент больных нормализовавших АД или снизивших систолическое АД>20 мм рт. ст.)

3. Динамика АД при суточном мониторировании АД (СМАД)

Конечно, в рамках одной статьи невозможно проанализировать все данные, полученные при двукратном суточном мониторировании 313 больных, включенных в исследование ЭПИГРАФ-2, поэтому мы коснемся лишь главных результатов, представленных в таблице 6.

Таблица 6. Динамика АД (по данным суточного мониторирования) в процессе лечения больных с АГ в программе ЭПИГРАФ-2

Как видим, средний уровень АД за сутки при СМАД существенно отличался от показателей офисного измерения АД. Так, уровень САД при СМАД был на 12,7 мм рт. ст. и 12,3 мм рт. ст. ниже офисных измерений, а диастолического на 4,1 мм рт. ст. и 3,9 мм рт. ст., в группе активной терапии и контроля соответственно. Это хорошо известный факт. Можно констатировать лишь, что разница в обеих группах обследованных была примерно одинаковой. Как видно из таблицы, достоверный гипотензивный эффект лечения был отмечен в обеих группах и по данным СМАД, хотя по абсолютной величине изменения оказались гораздо менее выраженными, чем при офисном измерении. Однако преимущества лечения комбинацией эналаприла с индапамидом прослеживались и в этом случае. Причем, как и при офисном измерении давления, достоверные различия были выявлены в плане снижения систолического и пульсового давления, дающих основной «вклад» в увеличение сердечно-сосудистого риска при АГ. Различия по степени снижения ДАД не достигали статистически значимой разницы. Интересно, что вариабельность систолического давления не менялась достоверно в контрольной группе и снижалась почти на 20% при применении комбинации иАПФ эналаприла с тиазидоподобным диуретиком индапамидом. Это важное преимущество комбинированной терапии, позволяющей уменьшать нагрузку на органы-мишени. Таким образом, и по результатам суточного мониторирования АД выявлены очевидные преимущества комбинации эналаприла с индапамидом перед альтернативной гипотензивной терапией.

4. Динамика гемодинамических показателей и степени гипертрофии ЛЖ

Как уже говорилось выше, оценка степени гипертрофии ЛЖ и внутрисердечной гемодинамики не была основной задачей настоящей работы, и прежде всего – из-за отсутствия достаточно чувствительного инструмента контроля этих параметров. Конечно, проведение ЭхоКГ в каждом из участвующих центров при отсутствии стандартизации методики не позволяет уловить изменения, которые, к слову сказать, могут развиваться достаточно быстро. Во всяком случае, экспериментальные исследования на молекулярном уровне позволили выявлять первые изменения уже на 3-7 день эффективной гипотензивной терапии. В клинике признаки достоверного регресса гипертрофии ЛЖ при контроле с помощью магнитно-резонансной томографии были обнаружены через месяц гипотензивной терапии. Более того, и иАПФ, и диуретики многократно продемонстрировали свою способность снижать массу миокарда ЛЖ. Более того, в исследованиях и с эналаприлом, и с индапамидом (исследование LIVE) была доказана способность этих лекарств влиять как на размеры кардиомиоцитов, так и на синтез белков внеклеточного матрикса. Поэтому ожидание положительного влияния комбинации эналаприла и индапамида на степень гипертрофии ЛЖ были оправданными.

Как мы и предполагали, средние показатели динамики индекса массы миокарда ЛЖ, как и толщины стенок ЛЖ и структуры диастолы, достоверно не менялись ни в одной из групп лечения. Не изменилась достоверно и ФВ ЛЖ. ЧСС снизилась на 5 ударов в минуту в группе контроля, что можно связать с использованием в лечении этих пациентов блокаторов бета-адренергических рецепторов и БМКК, замедляющих ЧСС.

Однако анализ частоты встречаемости гипертрофии миокарда ЛЖ (по данным ЭКГ) продемонстрировал преимущества назначения комбинации эналаприла с индапамидом против альтернативной гипотензивной терапии (рис. 5). Как видно по критериям Соколова-Лайона, имело место достоверное уменьшение числа больных с гипертрофией ЛЖ во всех группах. И хотя по абсолютной величине уменьшение количества пациентов с гипертрофией миокарда было более значительным в группе активного лечения, особенно у пациентов с АГ II степени, получавших комбинацию высоких доз эналаприла (20-40 мг) с индапамидом 2,5 мг, различия не достигали статистически значимой разницы (р=0,09). Однако по второму критерию – индексу Корнельского университета преимущества комбинированного назначения эналаприла и индапамида были достоверными, причем как в группе в целом, так и у наиболее тяжелых больных с АГ II степени, где разница с альтернативной гипотензивной терапией была максимальной. Это четко коррелирует и со степенью снижения систолического и пульсового АД, которое также было максимальным у наиболее тяжелой подгруппы пациентов с АГ II степени, получавших высокие дозы эналаприла и индапамида. Полученные результаты подтверждают факт, что только полнодозовые комбинации иАПФ с диуретиками могут эффективно снижать уровень АД и степень гипертрофии ЛЖ. В настоящем исследовании это прежде всего комбинация 20 мг эналаприла (Энзикс дуо) и 2,5 мг индапамида, а у более тяжелых больных и 40 мг эналаприла с 2,5 мг индапамида (Энзикс дуо форте). Меньшие дозировки препаратов (10 мг эналаприла плюс 2,5 мг индапамида = энзикс) показаны пациентам с начальной АГ. К сожалению, рассчитывать, что «гомеопатические» дозы иАПФ и диуретиков будут достаточно эффективны, нет никакого резона. Поэтому практически во всех современных эффективных комбинированных препаратах, сочетающих иАПФ и диуретики, использованы полнодозовые комбинации (Капозид, Коренитек, Энап-Н и Энап-НL, Фозид, Нолипрел форте и др.).

Рисунок 5. Уменьшение ГЛЖ в процессе лечения (процент больных, нормализовавших параметры, характеризующие наличие гипертрофии левого желудочка)

5. Динамика лабораторных показателей в процессе лечения

Динамика тех немногих лабораторных показателей, которые подробно анализировались в процессе лечения пациентов с АГ (прежде всего с целью подтвердить безопасность активной гипотензивной терапии), представлена в таблице 7.

Таблица 7. Динамика АД (по данным суточного мониторирования) в процессе лечения больных с АГ в программе ЭПИГРАФ-2

Как видно из таблицы, в целом все исследованные параметры находились в пределах нормальных величин в обеих группах, что подтверждает безопасность проводимого лечения. Главное, что даже при применении высоких дозировок эналаприла с индапамидом сохранялась метаболическая нейтральность и по данным исследованных параметров не было ухудшения функции почек. Заострить внимание необходимо лишь на двух моментах – динамике уровня креатинина плазмы, которое было достоверным лишь в группе, леченой комбинацией эналаприла с индапамидом. Параллельно в группе активного лечения достоверно снижалось и число больных с протеинурией (на 4,6%), что было достоверно больше по сравнению с альтернативной терапией комбинацией БАБ, БМКК и диуретиков. Особенно выраженный положительный эффект отмечался в подгруппе больных с АГ II степени, получавших высокие дозы эналаприла (половина 20 мг/сут плюс индапамид 2,5 мг/сут = Энзикс форте, другая половина 40 мг/сут плюс индапамид 2,5 мг/сут = Энзикс дуо форте). В этой подгруппе частота выявляемости протеинурии достоверно снизилась на 10,5%. Подобные возможности положительного действия комбинированного лечения были продемонстрированы и при применении высоких доз нолипрела. При использовании полнодозовой комбинации (2 таблетки нолипрела форте в сутки) этот препарат в сравнении с эналаприлом более значимо снижал уровень альбуминурии и сердечно-сосудистых осложнений. Многообещающие результаты, как видим, получены и в отношении комбинации эналаприла с индапамидом в исследовании ЭПИГРАФ-2.

6. Конечные точки исследования, оценка эффективности терапии

Выбор конечных точек в относительно не длительных исследованиях всегда затруднителен, т.к. число осложнений и летальных исходов в таких протоколах невелико и обработка полученных данных статистически представляет известные трудности. В настоящей программе мы выбрали в качестве суммарных результатов лечения общую оценку результатов, отдельно, по мнению врачей и больных, оценку качества жизни с использованием общепринятого опросника SF-36, а также динамику обращений к врачу за период исследования. Основные результаты представлены в таблице 8.

Таблица 8. Оценка врачом и пациентом результатов лечения и влияние терапии на повторные госпитализации, дополнительные визиты к врачу и дни нетрудоспособности у больных с АГ в исследовании ЭПИГРАФ-2

Как видно из таблицы, в подавляющем большинстве пациенты высоко оценили результаты лечения АГ. Оценка «хорошо» и «отлично» была дана 84,6% пациентов контрольной группы и 88,4% больных, получавших лечение комбинацией эналаприла и индапамида. По этому показателю достоверных отличий между группами не было, что отчасти можно объяснить недостаточной чувствительностью суммарной оценки клинического состояния. Подробный анализ качества жизни, более точно отражающего восприятие больными эффектов проводимой терапии, выходит за рамки настоящей статьи. Тем не менее необходимо отметить, что из 9 шкал оценки качества жизни, используемых по результатам оценки ответов больного на вопросы анкеты SF-36, по трем были отмечены достоверные отличия в пользу терапии комбинацией эналаприла с индапамидом. Это касалось физического функционирования и в большей степени ролевого функционирования и эмоционального восприятия. Таким образом, раннее применение не фиксированной комбинации ингибитора АПФ эналаприла и тиазидоподобного диуретика индапамида позволяет улучшать качество жизни больных с АГ, в сравнении с альтернативным гипотензивным лечением. Характерно, что максимальное улучшение качества жизни было отмечено у больных с АГ II степени, находившихся на лечении высокими дозами энзикса (энзикс дуо и энзикс дуо форте).

По мнению врачей, также более успешной была терапия комбинацией эналаприла и индапамида, хотя и в контрольной группе большинство врачей оценили результаты лечения, как хорошие и отличные. Это еще раз подтверждает важность тезиса, что не только применяемые препараты, но и тщательное наблюдение за состоянием пациента обеспечивает хорошие результаты лечения.

Наконец, успешная терапия сопровождалась и снижением необходимости дополнительного обращения к врачу в обеих обследованных группах. Как видно из таблицы 8, снижение числа дней нетрудоспособности достоверно не отличалось в контрольной и основной группах. Однако по количеству дополнительных визитов к врачу пациенты, получавшие комбинацию эналаприла с индапамидом, имели достоверное преимущество. Особенно отчетливой эта разница становилась при суммарной оценке дополнительных визитов к врачу и госпитализаций. Для всей группы, получавшей комбинацию эналаприла с индапамидом, эта разница составила 0,43 (1,10-0,67) на одного больного за три месяца. Это значит, что в течение года больной с АГ, который начнет лечение энзиксом, будет иметь на 1,6 визита к врачу или госпитализации меньше, чем при применении альтернативного гипотензивного лечения. Для больных с АГ-II, находившихся на лечении высокими дозами энзикса эта разница, в расчете на год, составит 2,6 в сравнении с другой регулярной терапией АГ и 5,0 в сравнении с нерегулярным лечением, что, к сожалению, все еще встречается очень часто. Таким образом, раннее начало лечения АГ комбинацией эналаприла и индапамида позволяет более существенно снижать потребность в дополнительных визитах к врачу и госпитализациях, по сравнению с альтернативными методами гипотензивной терапии.

В заключение необходимо представить еще один немаловажный аспект лечения больных с АГ – это стоимость лечения. На рис. 6 представлены затраты на лечение больных с гипертонией в основной и контрольной группах (по ценам в московских аптеках на момент проведения исследования). Как видно, «общепринятое» лечение АГ, по крайней мере, в Москве и Московской области, с применением современных БАБ, диуретиков, БМКК и, в меньшей степени, агонистов имидазолиновых рецепторов и антагонистов рецепторов к ангиотензину II обходилось (по результатам исследования ЭПИГРАФ-2) в 372 рубля в расчете на одного пациента в месяц. При альтернативной терапии Энзиксом (комбинацией эналаприла в 3/4 случаев 10 мг/сут и индапамида 2,5 мг/сут = Энзикс) стоимость лечения больных с АГ I степени снижается более чем вдвое – до 182 рублей в расчете на одного больного в месяц. Затраты на лечение одного пациента с более тяжелой АГ II степени составляют лишь 215 рублей в месяц в расчете на одного пациента, что соответствует 57% от стоимости общепринятого лечения АГ. Эти цифры получаются, несмотря на использование более высоких дозировок Энзикса (в половине случаев 20 мг/сут эналаприла плюс 2,5 мг/сут индапамида = Энзикс дуо и в другой половине случаев эналаприл 40 мг/сут плюс индапамид 2,5 мг = Энзикс дуо форте) при лечении больных с более тяжелой АГ II степени. Может быть, это – основной довод к практическому использованию препарата Энзикс (комбинации эналаприла с индапамидом) в лечении больных с АГ.

Рисунок 6. Затраты на лечение больных с АГ (в расчете на одного пациента в месяц) в группах активного лечения (Энзикс) и контроля

Переносимость терапии в обеих группах была хорошей. Всего лечение не закончили 11 больных основной (5,2%) и 5 пациентов контрольной группы (4,9%). Однако если прибавить к этому, что 13 пациентов из контрольной группы были в процессе наблюдения переведены на комбинацию эналаприла с индапамидом, то переносимость лечения в основной группе окажется гораздо выше. Из 11 больных у 3 (1,4%) развился кашель, у 2 (0,9 %) давление снижалось плохо и у 1 (0,5%) больного причиной отмены лечения была головная боль. В остальных пяти случаях прекращение лечения было произведено не по медицинским причинам.

Заключение

Таким образом, раннее начало лечения больных с АГ I-II степени нефиксированной комбинацией эналаприла и индапамида (Энзикс) в сравнении с рутинной терапией гипертонии позволяет:

• более быстро снижать уровень систолического и пульсового АД и достоверно чаще достигать нормализации уровня давления;
• достоверно уменьшать число пациентов с гипертрофией ЛЖ;
• достоверно уменьшать число пациентов с протеинурией;
• улучшать качество жизни больных с АГ;
• уменьшать число госпитализаций и дополнительных визитов к врачу;
• при этом подобная терапия обходится дешевле, т. е. экономически выгодна.

Для цитирования: Затейщикова А.А. Нефиксированная комбинация эналаприла и индапамида. Препарат Энзикс в лечении артериальной гипертензии // РМЖ. 2013. №27. С. 1384

Артериальная гипертензия (АГ), будучи одним из основных факторов риска развития инвалидизирующих и смертельных сердечно-сосудистых осложнений и представляя таким образом серьезную медицинскую и социальную проблему, находится в фокусе пристального внимания врачебного и фармацевтического сообществ в течение длительного времени. Однако статистические данные о распространенности АГ, а также о доле эффективно леченых пациентов с годами существенно не меняются .

Один из камней преткновения - выбор антигипертензивного препарата. Несмотря на огромный выбор препаратов для лечения АГ, приверженность больных к лечению остается недопустимо низкой . Согласно имеющимся данным, достичь целевых уровней артериального давления (АД) на фоне монотерапии удается всего у трети пациентов, только у половины вообще отмечается антигипертензивный эффект.
Накопленные за последние десятилетия данные клинических и обсервационных исследований, результаты ретроспективных метаанализов привели к тому, что в последних европейских рекомендациях по лечению АГ отдается приоритет комбинированной антигипертензивной терапии уже на первой ступени лечения .
Преимущества одновременного применения препаратов из разных групп антигипертензивных средств очевидны: с одной стороны, синергизм и взаимное потенциирование основного действия позволяют использовать более низкие дозы препаратов; с другой стороны, отмечается снижение частоты развития побочных эффектов как за счет применения низких доз, так и за счет взаимной нейтрализации нежелательных действий отдельных препаратов. При соблюдении этих условий комбинация препаратов признается рациональной .
Наиболее распространенная рациональная комбинация препаратов - это комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) с тиазидным или тиазидоподобным диуретиком.
Основные фармакологические эффекты иАПФ обусловлены их способностью подавлять активность ангиотензинпревращающего фермента, влияя таким образом одновременно на функции ренин-альдостерон-ангиотензиновой (РААС) и калликреин-кининовой систем. Первый эффект приводит к уменьшению вазоконстрикции и секреции альдостерона, накопление брадикинина в конечном итоге вызывает натрийурез и вазодилатацию. Применение данной группы препаратов приводит к снижению содержания других вазоконстрикторных и антинатрийуретических агентов, таких как норадреналин, эндотелин-1 и др. В то же время повышается способность эндотелия сосудов к секреции оксида азота - мощного вазодилататора . Известно, что препараты из группы иАПФ обладают не только антигипертензивным действием, но и обеспечивают регресс гипертрофии миокарда , замедление развития нефропатии , а также обладают антиатерогенным действием и препятствуют ремоделированию сосудов .
Одним из наиболее изученных и широко применяемых представителей иАПФ является эналаприл .
Действуя в дистальных канальцах почечных нефронов, тиазидные диуретики обеспечивают снижение АД преимущественно за счет диуретического эффекта, т.е. снижения объема циркулирующей крови, натрийуреза. Лечение тиазидными диуретиками больных с АГ эффективно и сопровождается снижением количества сердечно-сосудистых осложнений . Тем не менее, применение тиазидных диуретиков сопряжено с целым рядом побочных эффектов, связанных с нарушением электролитного, углеводного, пуринового обменов. Причем развитие этих побочных реакций имеет дозозависимый характер .
Некоторыми преимуществами перед гидрохлоротиазидом и хлорталидоном обладает т.н. тиазидоподобный диуретик 3-го поколения с вазодилатирующими свойствами - индапамид . Индапамид, являясь слабым антагонистом кальция, обладает способностью оказывать прямое сосудорасширяющее действие на системные и почечные артерии: усиливает защитную функцию эндотелия, предупреждает агрегацию тромбоцитов, снижает чувствительность сосудистой стенки к прессорным аминам и влияет на продукцию сосудорасширяющих простагландинов, т.е. обеспечивает вазопротекцию, при этом не влияя существенно на липидный и углеводные обмены. Эффективность антигипертензивного эффекта, позитивное влияние на прогноз больных с АГ и безопасность применения индапамида подтверждены в ряде крупных клинических исследований, таких как NESTOR, PROGRESS, ADVANCE, HYVET, PATS и МИНОТАВР .
Сочетание препаратов из групп иАПФ и тиазидных диуретиков приводит к взаимному потенцированию антигипертензивного эффекта: снижение ОЦК на фоне приема диуретика приводит к активации РААС, повышая активность иАПФ за счет «обеспечения им сферы деятельности». Снижение активности РААС при приеме иАПФ увеличивает активность диуретиков. Крайне важно нивелирование побочных эффектов: развитие гипокалиемии на фоне приема диуретиков не происходит при одновременном приеме иАПФ за счет их способности задерживать экскрецию калия. В то же время иАПФ увеличивают экскрецию с мочой мочевой кислоты, противостоя одному из побочных эффектов тиазидных диуретиков - гиперурикемии .
Доказательств эффективности и благоприятного профиля безопасности комбинаций различных препаратов из группы иАПФ с тиазидными диуретиками накоплено достаточно .
Важно, что помимо антигипертензивного эффекта и снижения сердечно-сосудистого риска ожидается и более выраженное органопротективное действие комбинированной терапии. Так, в исследовании LIVE продемонстрировано, что прием эналаприла и индапамида способствует регрессу гипертрофии миокарда ЛЖ .
В исследовании NESTOR отмечено не только сравнимое антигипертензивное действие эналаприла и индапамида SR, но и их равная способность уменьшать микроальбуминурию у больных сахарным диабетом 2-го типа с АГ .
В результате лечения препаратами эналаприл и индапамид у 76 пациентов с АГ и резко нарушенной функцией эндотелия через 24 нед. терапии отмечены достоверное достижение снижения АД, а также значимое улучшение степени эндотелиальной функции (эндотелийзависимой вазодилатации) .
Комбинация иАПФ и индапамида оказалась более эффективной в плане снижения центрального АД, жесткости артерий, предотвращения развития гипертрофии левого желудочка сердца и развития атеросклероза по сравнению с монотерапией β-блокатором и иАПФ, несмотря на сравнимый антигипертензивный эффект .
Применение двух препаратов, безусловно, чревато снижением приверженности больных к лечению. Создание фиксированных комбинаций успешно решает эту проблему. В 2010 г. опубликованы данные метаанализа, подтверждающие более высокую комплаентность и более благоприятный спектр побочных эффектов у больных, получающих фиксированные комбинации антигипертензивных средств в качестве терапии АГ .
Однако для практикующего врача очевидны и недостатки фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов. Основная проблема связана с отсутствием возможности изменения дозы или кратности приема одного из компонентов, что бывает очень актуально на этапе подбора эффективной дозировки или при изменении течения заболевания.
В этом отношении показательными являются результаты исследования ЭПИГРАФ-1. Данный проект осуществлен с участием более чем 30 исследовательских центров, в него были включены 550 больных с АГ II (82%) и III (18%) степени с эссенциальной гипертензией или симптоматической гипертензией почечного генеза при наличии исходных цифр АД выше 160/90 мм рт.ст.
Исходные цифры АД составили 174,1/100,6 мм рт.ст.
Всем пациентам назначалась комбинированная терапия: тиазидоподобный диуретик индапамид в дозе 2,5 мг/сут. + эналаприл. Начальная доза эналаприла выбиралась в зависимости от исходного уровня систолического АД (АДС). Больные были разделены на три группы. В первой (124 пациента, АДС 160-170 мм рт.ст.) группе назначался иАПФ эналаприл в начальной дозе 5 мг/сут., во второй (328 больных, АДС 170-180 мм рт.ст.) - иАПФ эналаприл в начальной дозе 10 мг/сут., в третьей (98 больных, АДС>180 мм рт. ст) - иАПФ эналаприл в начальной дозе 20 мг/сут. Через 4 нед. доза эналаприла корригировалась при необходимости.
В результате исходно назначенные дозировки сохранились в течение всего времени исследования (12 нед.) у 78% больных. В первой группе доза была увеличена в 1/3 случаев, во второй - у 21% больных, а в третьей группе - у 13%.
В среднем доза эналаприла к концу исследования составила 15,2 мг. В целом по группе зарегистрировано достоверное снижение систолического АД со 174,1±19,6 до 137,3±14,5 мм рт.ст (р<0,001), отмечено улучшение клинического состояния пациентов.
Общее количество побочных реакций в процессе лечения составило 8,1, преимущественно (5,4%) это были признаки и симптомы, связанные со снижением АД (головокружение, слабость), в 2,7% случаев отмечался сухой кашель.
В первой группе средняя доза эналаприла составила 8,2 мг/сут., во второй - 13,3 мг/сут. и в третьей - 30,8 мг/сут. Во всех группах степень снижения АД и частота развития побочных эффектов были сопоставимы.
Результаты проекта ЭПИГРАФ-1 позволили исследователям сделать заключение о том, что сочетание эналаприла с индапамидом высокоэффективно и достаточно безопасно. Важно, что достижение целевых значений АД у большинства больных со II-III степенью АГ оказалось возможным при подборе оптимальных доз эналаприла при фиксированной дозе индапамида .
В результате этого исследования была создана нефиксированная комбинация Энзикс, содержащая 2 препарата в 1 блистере.
Препарат выпускается в 3 формах:
- Энзикс - 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида;
- Энзикс Дуо - 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида + 10 мг эналаприла;
- Энзикс Дуо Форте - 20 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида + 20 мг эналаприла.
Для оценки эффективности и безопасности этого препарата было организовано исследование ЭПИГРАФ-2 .
Исследование было рандомизированным (центральная рандомизация), сравнительным контролируемым с длительностью лечения 14 нед.
Больным с АГ I степени (118 человек) назначалась терапия эналаприлом (10 мг/сут., однократно) плюс индапамидом (2,5 мг/сут.), а больным с АГ II степени (93 больных) эналаприл назначался в дозе 20 мг/сут. (по 10 мг утром и вечером) плюс индапамид (2,5 мг/сут.). В группе сравнения в качестве основных препаратов рекомендовались: 1) блокаторы β-адренергических рецепторов; 2) тиазидные диуретики; 3) блокаторы медленных кальциевых каналов; 4) антагонисты рецепторов к АII; 5) современные агонисты имидазолиновых рецепторов. При АГ II степени рекомендовались комбинации вышеперечисленных препаратов. Через 2, 4 и 6 нед. лечения в случае отсутствия достижения целевого АД (<140/90 мм. рт.ст. для всех больных и <130/80 мм рт.ст. - для пациентов с СД) дозы активного лечения удваивались, а терапия больных, рандомизированных в группу сравнения, корригировалась для достижения целевого АД. Общая длительность лечения составила 14 нед.
Всего в исследование было включено 313 больных: 211 получали Энзикс, а 102 составили группу сравнения.
Помимо эффективности в плане снижения АД (при изменении во время визитов и по данным суточного мониторирования) оценивались и признаки поражения органов-мишеней (гипертрофия ЛЖ сердца, скорость клубочковой фильтрации).
В первой подгруппе 118 пациентам с АГ I степени и исходным систолическим АД 140-160 мм рт.ст. была назначена комбинация 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (соответствует комбинации Энзикс). К концу исследования большинству - 74,6% пациентов - не потребовалась коррекция дозы, 26 (22,1%) больным доза эналаприла была удвоена (10 мг утром плюс 10 мг вечером) при сохранной дозе индапамида (2,5 мг утром), что соответствует комбинации Энзикс Дуо, одному больному было назначено 40 мг эналаприла (20 мг утром плюс 20 мг вечером) и 2,5 мг индапамида, что соответствует форме Энзикс Дуо Форте.
Пациенты с АГ II степени с исходным систолическим АД 160-180 мм рт.ст. получали 20 мг эналаприла (по 10 мг утром и вечером) и 2,5 мг индапамида, что соответствует форме Энзикс Дуо. Только 46 больных завершили исследование с той же дозировкой препарата, а другой половине (45 человек) доза эналаприла была увеличена до 40 мг/сут. (20 мг утром плюс 20 мг вечером) при сохранной дозе индапамида 2,5 мг, что соответствует форме Энзикс Дуо Форте. Двум больным исходная доза эналаприла была уменьшена до 10 мг плюс 2,5 индапамида, что соответствует форме Энзикс.
Результаты исследования продемонстрировали преимущества препарата Энзикс. Отмечено достоверно более выраженное снижение как систолического (-26,1 мм рт.ст. против -20,1 мм рт.ст., р=0,019), так и пульсового (-14,8 мм рт.ст. против -11,7 мм рт.ст., р=0,025) АД в группах лечения по сравнению с группой контроля. Эффект отмечался уже на 4-й нед. лечения. На фоне комбинированной терапии к концу исследования удалось достичь целевых значений АД почти у 90% больных с АГ II степени и 77,2% больных с АГ III степени. В группе сравнения этот показатель составил 70,8%. Данные т.н. «офисного» измерения АД были подтверждены результатами суточного мониторирования АД. Важным представляется тот факт, что применение комбинации эналаприла с индапамидом привело к снижению вариабельности АД в течение суток почти на 20%, тогда как в группе контроля этот показатель достоверно не изменился.
Хотя достоверных различий в эхокардиографических параметрах, характеризующих наличие гипертрофии миокарда левого желудочка, в результате лечения получено не было, при анализе ЭКГ-критериев ГЛЖ (Корнельский индекс и критерии Соколова-Лайона) отмечено, что лечение препаратом Энзикс за 14 нед. приводит к достоверному уменьшению ЭКГ-признаков ГЛЖ, что достоверно коррелирует со степенью снижения АД. Стоит отметить и тот факт, что на фоне активного лечения снизилась частота выявления протеинурии почти на 5%, а в группе больных, получавших высокие дозировки эналаприла, - на 10,5%.
Немаловажен и еще один результат исследования ЭПИГРАФ-2. На фоне приема препарата Энзикс подавляющее большинство пациентов и врачей оценили эффект терапии как «хороший» и «отличный». В группе лечения препаратом Энзикс по сравнению с группой сравнения оказались достоверно ниже такие показатели, как частота дополнительных визитов к врачу, частота госпитализаций, длительность периода нетрудоспособности. В современных условиях, когда экономическая эффективность лечения играет важную роль, указанные факты приобретают существенное значение.
В исследовании, проведенном в РКНПК им. А.Л. Мяс-никова, включившем 60 больных АГ, сравнили клиническую эффективность препарата Энзикс и обычной комбинации эналаприла и индапамида (таблетки разных фирм-производителей). Отмечен более выраженный антигипертензивный эффект у больных АГ как в период подбора дозы, так и при длительном амбулаторном применении препарата Энзикс, выявлена достоверно лучшая приверженность к терапии. Использование нефиксированной комбинации эналаприла и индапамида не сопровождалось «ускользанием» антигипертензивного эффекта при длительном применении, что наблюдалось при использовании свободной комбинации эналаприла и индапамида .
В работе украинских ученых было изучено влияние длительной терапии препаратами Энзикс и Энзикс Дуо на суточный профиль АД, параметры ремоделирования левого желудочка, его систолическую и диастолическую функцию, а также качество жизни пациентов со стабильной АГ. Показано, что на фоне терапии нефиксированной комбинацией эналаприла и индапамида достигается устойчивый и равномерный антигипертензивный эффект в течение суток, отмечается положительная динамика как средних показателей АД, так и показателей суточного профиля и вариабельности АД. Лечение препаратом Энзикс в течение 6 мес. привело к достоверному уменьшению толщины стенок ЛЖ, индекса массы миокарда ЛЖ, а также улучшению его диастолической функции. Длительный прием препарата повышал качество жизни пациентов, оцененное с применением соответствующих шкал, увеличивал работоспособность и социальную активность. Важно, что на фоне приема Энзикса не отмечалось побочных эффектов, существенных метаболических изменений, приведших к отмене лечения .
Применение препарата Энзикс при лечении больных с АГ II-III степени в условиях стационара также показало хороший антигипертензивный эффект, оцененный с помощью суточного мониторирования АД, кроме того, продемонстрировало позитивное влияние не только на диастолическую, но и систолическую функцию ЛЖ, ряд показателей липидного спектра и системы коагуляции крови .
Таким образом, принимая во внимание огромную доказательную базу эффективности и безопасности применения эналаприла и индапамида для лечения больных с АГ, учитывая опыт применения препарата Энзикс, подтверждающий не только его антигипертензивную эффективность, но и благоприятное воздействие на ключевые, определяющие прогноз показатели (суточный профиль АД, вариабельность и т.д.), наличие органопротективных свойств, можно сделать вывод о возможности и необходимости его широкого применения у больных с АГ. Несомненными преимуществами этого препарата являются: возможность корректировки дозы в процессе лечения, что очень удобно для врача, а также расположение лекарственных средств в одном блистере, что, несомненно, должно повышать приверженность больных к лечению, определяя успех антигипертензивной терапии.

Литература
1. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension // Eur. Heart J. 2007. Vol. 28. P. 1462-1536.
2. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterialhypertension: The Task Force for the management of arterialhypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. 2013. Vol. 34. P. 2159-2219.
3. Law M.R., Wald N.J., Morris J.K., Jordan R.E. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials // BMJ. 2003. Vol. 326. P. 1427-1434.
4. Wald D.S., Law M., Morris J.K. et al. Combination Therapy Versus Monotherapy in Reducing Blood Pressure: Meta-analysis on 11,000 Participants from 42 Trials // Am. J. Med. 2009. Vol. 122. P. 290-300.
5. Национальные клинические рекомендации ВНОК, 2011.
6. Сидоренко Б.А., Савченко М.В., Преображенский Д.В. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента при лечении гипертонической болезни // Кардиология. 2000. № 2. С. 74-82.
7. Schlaich M.P., Schmieder R. E. Left Ventricular Hypertrophy and its Regression: Pathophysiology and Therapeutic Approach: Focus on Treatment by Antihypertensive Agents // Am. J. Hypertens. 1998. Vol. 11. P. 1394-1404.
8. van Zwieten P.A. The influence of antihypertensive drug treatment on the prevention and regression of left ventricular hypertrophy // Cardiovasc. Res. 2000. Vol. 45. P. 82-91.
9. Navar L.G., Kobori H., Prieto M.C., Gonzalez-Villalobos R.A. Intratubular Renin-Angiotensin System in Hypertension // Hypertension. 2011. Vol. 57. P. 355-362.
10. Heeneman S., Sluimer J.C., Daemen M.J.A.P. Angiotensin-Converting Enzyme and Vascular Remodeling Circulation Research. 2007; 101: 441-454
11. Morioka S, Simon G, Cohn JN. Cardiac and hormonal effects of enalapril in hypertension. Clinical pharmacology and therapeutics. 1983;34(5):583-589
12. Bangalore S., Kumar S., Volodarskiy A., Messerli F.H. Blood pressure targets in patients with coronary artery disease: observations from traditional and Bayesian random effects meta-analysis of randomised trials Heart 2013;99:601-613 doi:10.1136/heartjnl-2012-301968
13. Schiffrin E.L. Remodeling of resistance arteries in essential hypertension and effects of antihypertensive treatment Am J Hypertens, Dec 2004; 17: 1192 - 1200.
14. Taylor AL, Wright JT. Importance of Race/Ethnicy in Clinical Trials. Lesson From the African-American Heart Failure Trial (A-HeFT), the African-American Study of Kidney Disease and Hypertension (AASK), and the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack (ALLHAT). Circulation 2005; 112: 3654-66.
15. SHEP Cooperative Reseach Group. Prevention of stroke by anti-hypertensive drug treatment in older person withisolated systolis hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in Elderly Program (SHEP). JAMA 1991; 265: 3255-64.
16. Dahlof B, Lindholm LH, Hansson L, et al. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with hypertension (STOP-Hypertension). Lancet 1991; 338: 1281-5.
17. Medical research council worcing party. MRC trial of treatment of mild hypertension: principal results. BMJ 1985; 291: 97-104.
18. The ALLHAT officers and coordinators for the ALLHAT collaborative reseach group. Major outcomes in bigh — risk hypertensive patients randomised to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calciumchannel blocker vs diuretic. JAMA 2002; 288: 2981-97.
19. Маколкин В.И. Включение тиазидного диуретика в комбинированную антигипертензивную терапию целесообразно Кардиоваскулярная терапия и профилактика №7(8), 2008, С. 88-92
20. Sarafidis P, Barkis GL. Antihypertensive therapy and the risk of new-onset diabetes. Diabetes care 2006; 29: 1167—9.
21. Fernandez JG, Rodriguez-Perez JC, Garrido J, et al. Effect of two antihypertensive combinations on metabolic control in type-2 dibetic hypertensive patients with albuminuria: a randomised, double-blind study. J Hum Hypertens 2001; 15: 849-56
22. Schneider M. Metabolic neutralitymof combined verapamil-trandolapril tratment in contrast to beta-blocker-low dose and chlortalidone in hypertensive type 2 diabetes. J Hypertens 1996; 14: 669-77.
23. Jounela AJ, Lilya M, Lumme J. Relation between low dose of hydrochlorothiazide, antihypertensive effect and adverse effect. Blood Press 1994; 3(4): 231-5
24. Kaplan N.M. (1996) Diuretics: cornerstone of antihypertensive therapy. Am. J. Cardiol., 77(6): 3B-5B.
25. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Шатунова И.М. и соавт. (2004) Тиазидные и тиазидоподобные диуретики как краеугольный камень современной антигипертензивной терапии. Рос. кардиол. журн., 4: 5-13.
26. Бобров В.А., Боброва Е.В., Перепельченко Н.А. и др. Место диуретиков в лечении артериальной гипертензии: пора расставить приоритеты // Часопис. 2011. № 5(85).
27. Ослопов В.Н., Ослопова Ю.В. Лечение артериальной гипертонии препаратом Энзикс - назначение в одном блистере нефиксированной комбинации наиболее применяемых антигипертензивных препаратов (эналаприла и индапамида)
28. Grossman E., Verdecchia P., Shamiss A., et al Diuretic Treatment of Hypertension // Diabet. Care. 2011. Vol. 34 (Suppl. 2). S313-S319.
29. Luccioni R., Sever P.S., Di Perri T. et al. An equivalence study of the safety and efficacy of a fixed-dose combination of perindopril with indapamide versus fixed-dose combinations of captopril with hydrochlorothiazide and enalapril with hydrochlorothiazide in the treatment of hypertension // J. Hypertens. 1995. Vol.13(12 Pt 2). P. 1847-1851.
30. Gosse P., Sheridan D.J., Zannad F. et al. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR 1.5 mg versus enalapril 20 mg: the LIVEstudy // J. Hypertens. 2000. Vol.18(10). P. 1465-1475.
31. Puig J.G. , Marre M., Kokot F. et al. Efficacy of Indapamide SR Compared With Enalapril in Elderly Hypertensive Patients With Type 2 Diabetes // Am. J. Hypertens. 2007. Vol. 20 (1). P. 90-97.
32. Ripp T.M., Mordovin V.F., Lekarskii S.E. Indapamide retard and enalapril in patients with arterial hypertension: hypotensive effectiveness and effect on endothelial function // Kardiologiia. 2007. Vol. 47(4). P. 45-50.
33. Dahlöf B. Further evidence for low-dose combinations in patients with left ventricular hypertrophy // J. Human. Hypertens. 2005. Vol. 19. S9-S14.
34. Basile J., Neutel J. Overcoming clinical inertia to achieve blood pressure goals: the role of fixed-dose combination therapy // Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. 2010. Vol. 4. № 2. P. 119-127.
35. Gupta A.K., Arshad S., Poulter N.R. Antihypertensive Agents, Compliance Compliance, Safety, and Effectiveness of Fixed-Dose Combinations of Antihypertensive Agents A Meta-Analysis // Hypertension. 2010. Vol. 55. P. 399-407.
36. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Эналаприл Плюс Индапамид в лечении стабильной артериальной Гипертонии: оценка эффективности и безопасности РАциональной комбинированной Фармакотерапии (ЭПИГРАФ). Первые результаты Российского многоцентрового исследования // Сердце. 2005. Т. № 2, № 4. C. 3-7.
37. Беленков Ю.Н. и рабочая группа исследования ЭПИГРАФ-2: Ф. Т. Агеев, С. А. Бойцов, Л. Б. Лазебник, В. Ю. Мареев, Р. Г. Оганов, Л. И. Ольбинская, Б. Обренович-Кирчански, М. Остоич, Ю. М. Поздняков, И. Е. Чазова, Е. В. Шляхто «Эналаприл Плюс Индапамид в лечении АГ: оценка эффективности и безопасности РАциональной Фармакотерапии. Применение нефиксированной комбинации Эналаприла и Индапамида (Энзикс). Дизайн и основные результаты исследования ЭПИГРАФ-2 // Сердце. 2005. Т. № 4, № 4. С. 3-10.
38. Агеев Ф.Т., Фофанова Т.В., Смирнова М.Д. и др. Комбинированная терапия ингибиторами АПФ и диуретиками в лечении артериальной гипертензии: приверженность лечению в амбулаторных условиях // Фарматека. 2008. № 15(169). С. 86-91.
39. Беловол A.H., Князькова И.И., Цыганков А.И. и др. Комбинированная терапия артериальной гипертензии: оценка эффективности лечения и качества жизни // Укр. мед. часопис. 2009. № 3(71). V-VI. http://www.umj.com.ua/article/magazine/69.
40. Бочаева М.А. Применение нефиксированной комбинации эналаприла и индапамида в лечении артериальной гипертонии ІІ-ІІІ степени в условиях стационара // Consilium Medicum. 2008. Т. 10, № 11.

Catad_tema Артериальная гипертензия - статьи

Эналаприл Плюс Индапамид в лечении стабильной артериальной Гипертонии: оценка эффективности и безопасности РАциональной комбинированной Фармакотерапии (ЭПИГРАФ). Первые результаты Российского многоцентрового исследования

Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев – от имени рабочей группы исследования ЭПИГРАФ

Резюме

Актуальность – поиск рациональных комбинаций лекарственной терапии является одной из основных задач лечения артериальной гипертонии (АГ). Цель – оценка эффективности и безопасности применения комбинации диуретика индапамида и иАПФ эналаприла в комплексном лечении стабильной АГ II-III степени. Материалы и методы. Включено 550 больных с АГ. Все пациенты после периода отмывки получали 2,5 мг индапамида в день. В зависимости от уровня систолического артериального давления (АД С) были сформированы три группы по приему эналаприла: группа 1 – артериальное давление (АД) 160-170 мм рт. ст. (124 пациента), группа 2 – АД 170-180 мм рт. ст. (328 пациентов) и группа 3 – АД свыше 180 мм рт. ст. (98 пациентов). Период активной терапии составил 12 недель. Доза эналаприла могла быть увеличена в любой из групп наблюдения для достижения целевого уровня АД. Результаты. Среднее значение достигнутого АД составило 137,8/83,1 мм рт. ст. Было доказано, что комбинация индапамида с эналаприлом высокоэффективна и безопасна в лечении АД. Кроме того, доказана эффективность комбинации препаратов вне зависимости от пола и возраста, причины АГ, однако эффективность приема была разной.

Summary

Urgency. Search for rational drug combinations is a major goal of therapy for arterial hypertension (AH). Aim. Evaluating the efficacy and safety of the combination treatment with the diuretic indapamide and the ACE inhibitor enalapril in the complex therapy for grade II-III stable AH. Materials and methods. 550 patients with arterial hypertension were enrolled. After the washout period, all patients received 2,5 mg indapamide per day. Based on the level of systolic blood pressure, 3 enalapril groups were formed: Group 1, BP 160-170 mm Hg (124 patients); Group 2, BP 170-180 mm Hg (328 patients); and Group 3, BP above 180 mm Hg (98 patients). Period of active treatment lasted for 12 weeks. The enalapril dose could be escalated to the target BP level in any treatment group. Results. Average BP achieved 137,8/83,1 mm Hg. It was demonstrated that the combination of indapamide with enalapril was highly efficient and safe in treatment of AH. In addition, the drug combination proved efficient irrespective of gender, age and cause of arterial hypertension; however the treatment efficacy was different.

Поиск оптимальных вариантов рациональной фармакотерапии АГ продолжает оставаться одной из актуальных проблем современной кардиологии. Результаты последних крупных контролируемых многоцентровых исследований по лечению АГ заставили пересмотреть многие традиционные точки зрения и во многом «ужесточить» взгляды на принципы лечения и эффективного контроля АД. Окончание крупнейшего исследования ALLHAT и некоторых других (ANBP-2) стимулировали пересмотр рекомендаций по диагностике и лечению АГ . Более радикальные рекомендации Седьмого Американского Объединенного Комитета – 7 АОК (май 2003) и более «мягкие» Европейские рекомендации (июнь 2003) едины в основных положениях :

• Лечение АГ должно быть более агрессивным, позволяющим снижать АД ниже критического показателя 140/90 мм рт. ст. и чем ниже, тем лучше.
• В лечении пациентов с АГ, по крайней мере II степени, должно использоваться несколько (не менее двух) гипотензивных препаратов и терапия сразу, с самого начала, должна быть комбинированной.
• В качестве одного из компонентов комплексного лечения должны применяться мочегонные препараты. Причем Американские рекомендации отдают приоритет именно диуретикам, в то время как Европейские называют эти лекарства в числе пяти основных классов лечения АГ (вместе с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), антагонистами рецепторов к ангиотензину II, блокаторами медленных кальциевых каналов (БМКК) и β-адреноблокаторами (БАБ)).

Кроме того, различия в результатах исследований ALLHAT (в котором иАПФ лизиноприл уступил диуретику хлорталидону по влиянию на конечные точки исследования) и ANBP-2 (в котором иАПФ эналаприл превзошел другой диуретик – гипотиазид) подняли вопрос о том, все ли препараты из одного класса лекарств одинаковы для лечения АГ? Появились предположения, что тиазидоподобные диуретики, не обладающие мощным диуретическим эффектом и не усугубляющие метаболических расстройств (например, хлорталидон или индапамид), могут иметь преимущества перед традиционным гипотиазидом. Особенностью индапамида является и то, что он не уступал по эффективности и безопасности иАПФ эналаприлу даже при лечении больных с АГ и сахарным диабетом . С другой стороны, невыразительные результаты применения лизиноприла и очередной успех эналаприла в Австралийско-Новозеландском исследовании заставили более внимательно подходить и к выбору иАПФ для лечения АГ.

Учитывая вышеизложенное, актуальным являлся вопрос оценки эффективности и безопасности применения комбинации диуретика индапамида и иАПФ эналаприла в комплексном лечении стабильной АГ II-III степени, что и явилось целью Российского многоцентрового исследования ЭПИГРАФ.

Организация и протокол исследования ЭПИГРАФ

В исследование ЭПИГРАФ было включено 550 больных с АГ при наличии цифр АД выше 160/90 мм рт. ст. Причиной повышения давления могла быть эссенциальная гипертония (гипертоническая болезнь, по классификации ВНОК, 2001) или симптоматическая гипертония почечного генеза. Средний возраст обследованных составил 55,3±0,4 (18-92) лет. Среди наблюдавшихся было 319 женщин (58%) и 231 мужчина (42%). Первичная АГ диагностирована у 352 (63,8%) больных (мужчин – 151 (43%), женщин -201 (57%)). Вторичная АГ почечного генеза (пиелонефрит и гломерулонефрит) диагностирована у 198 (36,8%) больных (мужчин – 80 (40,4%), женщин – 118 (59,6%)). В исследование не включались пациенты с другим генезом симптоматических АГ. В остальном критерии исключения были обычными для такого типа исследований.

Исходные цифры АД составили 174,1/100,6 мм рт. ст., при этом АГ II степени имела место у 452 больных (82%), а АГ III степени у 98 (18%) пациентов.

Набор пациентов осуществлялся в амбулаторных условиях, в исследовании принимали участие более 30 центров и 89 врачей.

После отбора пациента в исследование наступал двухнедельный контрольный период, когда не допускалось применение иАПФ и мочегонных. Возможные колебания АД контролировались БАБ или агонистами имидазолиновых рецепторов. За два дня до начала лечения эта терапия прекращалась. Как видно из рис. 1, затем начинался 12-недельный период активного контролируемого лечения. Сразу же, как это рекомендовано последними Американскими и Европейскими рекомендациями, пациентам назначалось комплексное лечение двумя препаратами. Всем больным в качестве первого препарата назначался тиазидоподобный диуретик индапамид в дозе 2,5 мг/сут (производства компании Hemofarm). Затем, в зависимости от уровня АД С пациенты были разделены на три группы. В первой – (124 пациентов, АД С 160-170 мм рт. ст.) назначался иАПФ эналаприл в начальной дозе 5 мг/сут. Во второй (328 больных, АД С 170-180 мм рт. ст) назначался иАПФ эналаприл в начальной дозе 10 мг/сут. В третьей (98 больных, АД С Рисунок 1. Схема проведения исследования ЭПИГРАФ

После отбора пациента в исследование наступал двухнедельный контрольный период, когда не допускалось применение иАПФ и мочегонных. Возможные колебания АД контролировались БАБ или агонистами имидазолиновых рецепторов. За два дня до начала лечения эта терапия прекращалась. Как видно из рис. 1, затем начинался 12-недельный период активного контролируемого лечения. Сразу же, как это рекомендовано последними Американскими и Европейскими рекомендациями, пациентам назначалось комплексное лечение двумя препаратами. Всем больным в качестве первого препарата назначался тиазидоподобный диуретик индапамид в дозе 2,5 мг/сут (производства компании Hemofarm). Затем, в зависимости от уровня АД С пациенты были разделены на три группы. В первой – (124 пациентов, АД С 160-170 мм рт. ст.) назначался иАПФ эналаприл в начальной дозе 5 мг/сут. Во второй (328 больных, АД С 170-180 мм рт. ст) назначался иАПФ эналаприл в начальной дозе 10 мг/сут. В третьей (98 больных, АД С При недостижении целевых уровней АД (контрольное исследование после четырех недель лечения) доза эналаприла в каждой из подгрупп могла быть увеличена. Как видно из рис. 1, 429 (78%) пациентов сохранили назначенные исходно дозы лекарств, а у 121 (22%) потребовалась коррекция доз эналаприла. В первой группе (5 мг эналаприл плюс 2,5 мг индапамида) повышение дозы (в среднем по группе на 3,2 мг/сут) имело место почти у каждого третьего (31%) пациента. Во второй (10 мг эналаприла плюс 2,5 мг индапамида) дозировка эналаприла повысилась в среднем по группе на 3,3 мг /сут у каждого пятого (21%). В третьей группе (20 мг эналаприла плюс 2,5 мг индапамида) повышение дозировки иАПФ (~ на 10,8 мг) потребовалось только у каждого восьмого (13%) больного. Назначенная комбинированная терапия продолжалась в течение 12 недель.

В итоге средняя дозировка эналаприла к концу исследования составила 15,2 мг в комбинации с индапамидом 2,5 мг.

Обработка первичного материала, персональных карт больных и статистическая обработка результатов по эффективности (снижению уровней АД, достижению целевых уровней), а также безопасности (число и характер побочных эффектов) терапии комбинацией индапамида и эналаприла, проводилась в отделе заболеваний миокарда и сердечной недостаточности НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ (Н.А. Бакланова и Д.Н. Филатов)

Основные результаты исследования ЭПИГРАФ и их трактовка

А. По группе в целом

В итоге проводившегося лечения, как указано выше, комбинацией эналаприла 15,2 мг/сут и индапамида 2,5 мг/сут удалось достоверно снизить цифры АД и улучшить клиническое состояние пациентов.

АД С достоверно снизилось со 174,1±19,6 до 137,3±14,5 мм рт. ст. Уровень снижения составил 38,8 мм рт. ст., что соответствует 20,4% от исходного (рДиастолическое АД (АД Д) также достоверно снижалось со 100,6±11,6 до 83,1 ±7,4 мм рт. ст. Степень снижения составляла 17,5 мм рт. ст., или 14,7% от исходного (рКроме того, во время лечения зарегистрировано достоверное уменьшение ЧСС с 85,5 до 80,2 уд/мин, на 5,3 уд/мин, или на 6,2% (рОсновные суммарные показатели эффективности и безопасности лечения представлены на рисунке 2. Как видно, в результате проводимой терапии, достижение целевого уровня АД (С или АД Д имеется существенная разница. Так, снижение АД Д ниже 90 мм рт. ст. достигалось у 521 (94,7%) больного, в то время как нормализация АД С (ниже 140 мм рт. ст.) зарегистрирована лишь у 372 из 550 пациентов (67,6%).

Рисунок 2. Основные результаты исследования ЭПИГРАФ. Эффективность и безопасность комбинации эналаприла с индапамидом у больных со стабильной АГ

Общее количество побочных реакций в процессе лечения составило 8,1%, что соответствует 45 больным. Причем у 30 из них (5,4%) преобладали симптомы, связанные с чрезмерным снижением АД (головокружение, слабость), и лишь у 15 (2,7%) отмечался сухой кашель, осложнивший применение иАПФ эналаприла.

Как оценить полученные результаты? Во-первых, можно констатировать высокую эффективность комбинации эналаприла с индапамидом, т. к. снижение уровня АД было весьма значительным. Да и результаты, если судить по средним величинам достигнутого АД (137,8/83,1 мм рт. ст.), выглядят вполне достойными. Конечно, разница с другими российскими исследованиями по снижению АД была впечатляющей, но это связано с тем, что в программах ФЛАГ, ФАГОТ, КВАДРИГА, исследованиях с квинаприлом и индапамидом применялась монотерапия и только при недостижении оптимального уровня АД пациенты переводились на комбинации . И все же успех можно считать достигнутым лишь при ориентировке на уровень АД Д, а оно нормализовалось почти у 95% пациентов и достигло оптимальных величин, рекомендованных исследованием НОТ .

Однако рекомендации 7 АОК однозначно призывают обращать внимание именно на уровень АД С, который гораздо более тесно связан с негативным прогнозом больных и развитием сердечно-сосудистых осложнений. Как следует из результатов исследования ЭПИГРАФ, нормализация именно этого показателя была примерно у 2/3 (лишь 67,6%) больных. К сожалению, аналогичные результаты характерны для большинства исследований (например, ALLHAT). Приходится констатировать, что нормализовать уровень АД С труднее, чем АД Д, и врачи недостаточно активны в достижении целевых уровней именно АД С. К примеру, в исследовании ЭПИГРАФ нормализация АД и/или его снижение на 20/10 мм рт. ст. (соответственно) достигнуты у 424 пациентов. Это очень близко к количеству больных, у которых были сохранены начальные дозировки эналаприла (429 больных). Если представить, что увеличение доз было связано с попыткой дальнейшего, более строго контроля за АД, то нужно признать, что цель не была достигнута, т. к. в итоге лишь все те же 70% пациентов нормализовали уровень АД С.

С другой стороны, применение комбинации индапамида с эналаприлом оказалось достаточно безопасным. Невелико было и общее число побочных реакций и их выраженность. Отдельно хочется отметить невысокую (2,7%) частоту кашля при применении эналаприла. Эти данные свидетельствуют о некоторой аггравации этой проблемы. Не так часто приходится отказываться от применения иАПФ с связи с тяжелым кашлем, затрудняющим жизнь и ухудшающим ее качество у пациентов с АГ.

Б. Анализ в зависимости от пола и возраста

Появившиеся в последнее время результаты применения иАПФ в лечении как АГ, так и ХСН породили сомнения в том, что их эффект одинаков у мужчин и женщин. Несмотря на то, что для тиазидоподобных диуретиков таких данных не имеется, можно было предположить, что при комбинированном лечении некоторые недостатки, возможно, свойственные иАПФ, могут быть преодолены. Поэтому по итогам исследования ЭПИГРАФ был произведен дополнительный специальный анализ.

В исследование было включено 319 женщин (58%) и 231 мужчина (42%). Группы не различались по возрасту, составившему 55,6 и 55,1 лет соответственно. Первичная АГ диагностирована у 151 (65,4%) мужчины и у 201 (61,3%) женщины. Различия оказались на грани достоверности (р=0,07). Женщины были распределены по степени повышения АД – 23% в первую группу, 58% во вторую и 19% в третью. Мужчины, соответственно, 22% в первую группу, 62% во вторую и 16% в третью.

Характеристика групп и результаты лечения показаны в таблице 1.

Табл. 1. Эффективность лечения мужчин и женщин с АГ комбинацией иАПФ эналаприла и тиазидоподобного диуретика индапамида

Как видно из таблицы 1, женщины исходно имели недостоверно более высокие цифры АД, причем если по АД Д разница была минимальной, то по систолическому она составляла 2,2 мм рт. ст. В процессе терапии дозировки эналаприла, входившего в комбинацию с 2,5 мг индапамида, почти не различались – 15,0 мг у мужчин и 15,5 мг у женщин. При лечении эффективное и достоверное снижение АД достигнуто в обеих группах. У женщин снижение АД С составило 36,8 мм рт. ст. (20,5%), а диастолического 17,5 мм рт. ст (16,6%). У мужчин АД С снизилось на 38,8 мм рт. ст (22,3%), а диастолическое – практически на те же 17,5 мм рт. ст., что и у женщин. Как видно, разницы в эффекте комбинации индапамида с эналаприлом в зависимости от пола выявлено не было. Однако в цифровом выражении снижение АД С у мужчин было на 2 мм рт. ст. больше, чем у женщин. В итоге достигнутый уровень АД С у мужчин (с учетом его более низкого исходного уровня) составил 134,0 мм рт. ст., что достоверно ниже соответствующего показателя у женщин – 138,2 мм рт.ст. (рАнализ эффективности применения комбинации иАПФ эналаприла с диуретиком индапамидом у больных моложе и старше 65 лет не выявил никаких статистически значимых различий.

Комментарий к полученным данным необходим. В настоящем исследовании ЭПИГРАФ, несмотря на относительно небольшое количество пациентов и не очень длительный срок наблюдения, выявляется отчетливая тенденция к меньшей эффективности комбинации иАПФ эналаприла с индапамидом у женщин. Достижение целевых уровней АД у женщин оказалось более трудным делом. Снизить цифры АД ниже 140/90 мм рт. ст., и, особенно АД С ниже 140 мм рт. ст. у женщин оказалось нелегкой задачей, даже при строгом контроле за результатами терапии. Разница по нормализации АД по сравнению с мужчинами составила 9,2% (67,4% против 76,6% соответственно). Похожие результаты получены и в других, гораздо больших по числу больных и длительности наблюдения исследованиях. Так, в исследовании ALLHAT, иАПФ лизиноприл достоверно уступал диуретику хлорталидону в способности предотвращать инсульты на 15% (рХотя рациональных объяснений меньшему эффекту иАПФ у женщин пока не имеется, факт, как говорится, налицо. И этот факт подтвердился в исследовании ЭПИГРАФ. Однако трактовка полученных результатов должна быть очень взвешенной. Неясно, что было главной причиной меньшей способности комбинации эналаприла с индопамидом нормализовать АД С у женщин. Это может быть как исходно более высокое АД С (~ на 2 мм рт. ст.), так и его меньшее снижение (также ~ на 2 мм рт. ст.) в процессе терапии. И один, и другой показатель отличались недостоверно, но в сумме разница в 4 мм рт. ст в достигнутом уровне АД С (138,2 мм рт. ст. против 134,0 мм рт. ст) и определила статистически достоверно более редкую нормализацию АД у женщин в сравнении с мужчинами. Хочется отметить, что именно применение комбинации эналаприла с индапамидом, а не монотерапия иАПФ может быть выходом в сложившейся ситуации.

В. Анализ в зависимости от причины, приведшей к АГ

Специальный анализ был проведен в подгруппах пациентов с первичной, эссенциальной АГ и вторичной гипертонией, причиной которой явилось заболевание почек. Как видно из таблицы 1, около 2/3 обследованных (64%) имели первичную АГ и 198 пациентов (36%) – вторичную. При сравнении группы оказались идентичными по возрасту, полу, уровню АД С и ЧСС. Единственным различием, достигавшим статистически достоверной величины, явился уровень АД Д, который был на 2,7 мм рт. ст. выше в группе пациентов со вторичной АГ (рВ процессе лечения дозы эналаприла между двумя группами больных различались незначительно: при первичной АГ 14,7 мг/сут, а при вторичной – 15,6 мг/сут (р=0,09). Все пациенты по условиям протокола получали в комбинации с эналаприлом индапамид в дозе 2,5 мг/сут.

Как видно из таблицы 2, достоверный гипотензивный эффект отмечен как при первичной, так и при вторичной АГ. Снижение АД С составило 38,1 мм рт. ст в обеих группах. Снижение АД Д оказалось большим в группе со вторичной АГ (19,2 мм рт. ст., что соответствует 17,8%), чем при эссенциальной гипертонии (16,6 мм рт. ст., или 14,7%). Различия в снижении АД Д оказались достоверными (рТаблица 2. Характеристика больных с первичной и вторичной АГ и результаты их лечения в исследовании ЭПИГРАФ

В итоге при первичной АГ у 250 из 352 больных (71%) был нормализован уровень АД. Среди пациентов со вторичной АГ этот показатель составил 68% (135 из 198 пациентов). Не было различий и по числу побочных реакций -28 больных (8,0%) в группе первичной АГ и 17 (8,6%) при вторичной АГ. Этот анализ позволяет снять опасения по поводу возможной различной эффективности комбинации иАПФ с диуретиками у больных с почечным генезом АГ. Как это показано во многих исследованиях, при вторичной АГ, на почве заболеваний почек, применение такой комбинации (в частности, индапамид плюс эналаприл) может быть эффективным и безопасным способом контроля АД. Кроме того, нефропротекторные свойства иАПФ нередко позволяют и улучшать функцию почек. Для избежания осложнений у больных с АГ и нарушенной функцией почек желателен контроль за уровнем креатинина и белка в моче. Однако результаты исследования ЭПИГРАФ, проводившегося в условиях реальной амбулаторной практики, показывают, что эти опасения, связанные с применением иАПФ, сильно преувеличены.

Г. Анализ в зависимости от степени подъема АД (степени АГ)

Специальный анализ был проведен у больных с разной степенью АГ. По условиям протокола было выделено три группы пациентов, в зависимости от исходного уровня АД. Исходная характеристика пациентов из этих трех групп представлена в таблице 3.

Таблица 3. Характеристика пациентов в зависимости от исходного уровня АД

Как следует из таблицы, за исключением достоверной разницы по уровням АД С и АД Д, которые ступенчато нарастали от I группы ко II и затем к III группе, по условиям отбора, по остальным характеристикам отличия были невелики. Возраст пациентов II и III групп был достоверно выше, чем в I (на 4 и 5 лет, соответственно). Во всех группах преобладали женщины. Почти 2/3 пациентов в каждой группе имели эссенциальную гипертонию. Достоверных различий по половому составу и характеру АГ между группами не было. Пациенты III группы имели достоверно более высокую ЧСС в сравнении с больными I и II групп.

Как уже отмечалось, больные всех трех групп получали комбинированное лечение эналаприлом и индапамидом. Доза индапамида во всех случаях составляла 2,5 мг, в то время как дозы иАПФ отличались. В I группе средняя доза составила 8,2 мг/сут, во II – 13,3 мг/сут и в III – 30,8 мг/сут. Несмотря на различные дозировки эналаприла, попробуем сравнить результаты лечения в трех группах больных с разной степенью повышения АД.

В I группе АД достоверно снизилось со 164,5/96,9 до 130,7/79,8 мм рт. ст. Степень снижения АД С составила 34,0 мм рт. ст. (на 20,7%). Снижение дистолического АД было равно 17,4 мм рт. ст. (-17,8%). Достоверно снизилась и ЧСС – с 76,2 до 71,7 уд/мин (5,9%). При этом у 111 из 124 больных была достигнута нормализация АД (89,5%). Число побочных эффектов – 8 (6,5%).

Во II группе АД снижалось со 175,4/100,6 до 139,6/86 мм рт. ст. Снижение АД С составило 35,8 мм рт. ст. (20,4%), а понижение АД Д 14,6 мм рт. ст. (14,5%). ЧСС также достоверно уменьшалась с 77,5 до 74 уд/мин (на 4,7%). При этом нормализация АД была зарегистрирована у 218 из 328 больных (66,5%). Число побочных эффектов – 29 (8,8%).

В III группе также происходило достоверное снижение АД со 181,7/105,4 до 142,8/87,1 мм рт. ст. При этом величина снижения АД С была равна 38,7 мм рт. ст. (21,3%), а диастолического – 18,4 мм рт. ст (17,6%). ЧСС снижалась с 79,0 до 73,4 уд/мин (на 7,2%). В результате у 56 из 98 больных (57,1%) нормализовался уровень АД. Число побочных эффектов – 8 (8,2%).

Отдельно мы сравнили результаты лечения больных с АГ II и III степени. В исследование было включено 452 пациента с АГ II степени (82,2%) и 98 с АГ III степени (17,8%). Больные не различались по возрасту, полу и причинам повышения АД. Средние дозы эналаприла были равны 9,8 мг/сут и 30,8 мг/сут соответственно.

Основные результаты представлены на рисунке 3. Как видно, даже значительное повышение дозировок эналаприла не позволяет достигать одинаковой степени нормализации АД у больных с разными степенями исходного повышения давления. По эффективности лечение больных с III степенью АГ оказывается достоверно менее успешным, тогда как по безопасности и числу побочных реакций достоверной разницы не отмечается.

Рисунок 3. Основные результаты исследования ЭПИГРАФ. Эффективность и безопасность комбинации эналаприла с индапамидом у больных с различными степенями АГ

Таким образом, проведенный анализ позволяет сделать вывод, что увеличение дозы иАПФ в комбинации со стабильной дозировкой диуретика не позволяет достигать целевого уровня АД у больных с существенным увеличением исходного уровня АД. Так, при АД С от 160 до 170 мм рт. ст. двойная комбинация эналаприл плюс индапамид может считаться оптимальной. Практически у 90% обследованных удается снизить АД ниже 140/90 мм рт. ст. При этом дозы препаратов невелики: 8,2 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида. Конечно, речь не идет о «низкодозовых комбинациях», эффект которых при современных жестких принципах достижения целевых уровней АД выглядит очень и очень сомнительным. Разумеется, комбинация даже низких доз иАПФ и диуретика может быть не хуже терапевтических дозировок одного препарата. Однако степень снижения АД при сочетании, например, очень низких (1/4 терапевтических) и низких (1/2 терапевтических) доз иАПФ с диуретиками (например, периндоприла 2-4 мг с индапамидом 0,625-1,25 мг) крайне невысока . А вот комбинации оптимальных терапевтических доз эналаприла и индапамида в исследовании ЭПИГРАФ достаточно эффективны даже у пациентов с АГ II степени. При этом число побочных явлений невелико и крайне редко заставляет отказываться от применения комбинации эналаприла с индапамидом.

Однако у больных с исходным уровнем АД от 170 до 180 мм рт. ст. примененная комбинация становится недостаточно эффективной. Нормализация АД достигается лишь у 2/3 леченных. Почему? Очевидно, что недостаточной выглядит примененная доза эналаприла (13,3 мг/сут), а может быть, и индапамида. Как следует из результатов исследования ЭПИГРАФ, снижение уровня систолАД С во II группе составило 35,8 мм рт. ст., а диастолического 14,6 мм рт. ст. В то же время в III группе, где доза эналаприла составляла 30,8 мг/сут, снижение как АД С, так и АД Д было на 3 мм рт. ст. больше. Если бы такая дозировка эналаприла была применена больным с исходным АД С от 170 до 180 мм рт. ст., то достигнутый уровень давления составил бы не 139,6/86 мм рт. ст., а 136,5/83 мм рт. ст. В таком случае процент больных, нормализовавших АД, мог значительно повыситься. И ведь речь идет о вполне безопасных дозах эналаприла, при которых уровень побочных эффектов не превышал 8,2%, а серьезных осложнений не было вовсе. Необходимо помнить, что при значительном повышении АД больным с АГ II степени необходимо применять высокие дозировки иАПФ в сочетании с диуретиками. Следует использовать рекомендованные для таких случаев 40 мг эналаприла, рассматривая и возможность увеличения доз индапамида.

К сожалению, приходится констатировать, что при III степени АГ, даже высокие дозы иАПФ в сочетании с индапамидом позволяли достигать целевых уровней АД лишь немногим более, чем у половины больных (57,1%). Этот показатель, достигавший 89,5% при исходном АД С от 160 до 170 мм рт. ст. , снижался до 66,5% у пациентов II группы (исходное АД С от 170 до 180 мм рт. ст.). Как мы уже говорили, он мог быть увеличен при адекватном повышении дозировок эналаприла. Однако при III степени АГ и исходном АД более 180 мм рт. ст. на комбинацию иАПФ с диуретиками уже рассчитывать трудно. Так же, как стало очевидным, что АГ II степени требует активного использования комбинации из двух гипотензивных препаратов, так же логично предположить, что АГ III степени должна быть активно лечена комбинацией трех (и более) препаратов. Хотя это не противоречит тому, что основой лечения и двумя «базовыми» гипотензивными средствами могут и должны оставаться иАПФ и мочегонные. Например, комбинация эналаприла с индапамидом.

Заключение и выводы

Проведение исследования ЭПИГРАФ позволило ответить на многие вопросы, связанные с возможностью рационального, эффективного и безопасного лечения пациентов со стабильной АГ II-III степени. На основании полученных результатов можно сформулировать некоторые выводы:

• даже при умеренном повышении АД монотерапия не может считаться достаточной для нормализации АД и целесообразно сразу начинать терапию гипотензивными средствами двух классов;
• при АГ II степени комбинация иАПФ с диуретиками должна рассматриваться, как один из наиболее эффективных и безопасных способов лечения;
• при этом сочетание эналаприла с индапамидом, как показало исследование ЭПИГРАФ, проводившееся в условиях реальной амбулаторной практики, высокоэффективно и достаточно безопасно;
• эффективность и безопасность комбинации эналаприла с индапамидом в лечении АГ не зависит от пола, возраста и причины, вызвавшей повышение АД (первичная АГ и вторичная АГ почечного генеза);
• особенно предпочтительно сочетание эналаприла с индапамидом у женщин, у которых монотерапия иАПФ может быть менее эффективной;
• при исходном уровне АД от 160 до 170 мм рт. ст. у больных с АГ комбинация даже невысоких доз иАПФ эналаприла (до 20 мг/сут) с малыми дозами индапамида (2,5 мг/сут) является средством выбора для нормализации АД;
• при повышении исходных цифр АД от 170 до 180 мм рт. ст. дозы иАПФ в такой комбинации должны быть увеличены до максимально рекомендованных (для эналаприла – до 40 мг/сут);
• у больных с АГ III степени применение даже оптимальных дозировок эналаприла с индапамидом может быть недостаточным и потребовать присоединения третьего препарата (БАБ или БМКК);
• к сожалению, даже в условиях контролируемого исследования практические врачи недостаточно соблюдают «жесткие» требования современных рекомендаций по достижению целевых уровней АД, прежде всего систолического.