Хлорамбуцил (Chlorambucil) - инструкция по применению, описание, фармакологическое действие, показания к применению, дозировка и способ применения, противопоказания, побочные действия. Активное действующее вещество

Входит в состав препаратов

ЖНВЛП

ОНЛС

L.01.A.A.02 Хлорамбуцил

II.C51-C58.C54.9 Злокачественное новообразование тела матки неуточненной локализации

II.C81-C96.C88.0 Макроглобулинемия Вальденстрема

II.C81-C96.C96.0 Болезнь Леттерера-Сиве (Нелипидный ретикулоэндотелиоз, ретикулез)

II.C50.C50 Злокачественное новообразование молочной железы

II.C51-C58.C56 Злокачественное новообразование яичника

II.C51-C58.C58 Злокачественное новообразование плаценты

II.C81-C96.C81 Болезнь Ходжкина [лимфогранулематоз]

II.C81-C96.C82 Фолликулярная [нодулярная] неходжскинская лимфома

II.C81-C96.C83 Диффузная неходжкинская лимфома

II.C81-C96.C84 Периферические и кожные Т-клеточные лимфомы

II.C81-C96.C85 Другие и неуточненные типы неходжкинской лимфомы

II.C81-C96.C85.0 Лимфосаркома

II.C81-C96.C91.1 Хронический лимфоцитарный лейкоз

II.C81-C96.C91.4 Волосатоклеточный лейкоз (Лейкемический ретикулоэндотелиоз)

II.C81-C96.C92 Миелоидный лейкоз [миелолейкоз]

XIV.N00-N08.N04 Нефротический синдром

Формула: C14H19Cl2NO2, химическое название: 4-[бис(2-хлорэтил)амино]бензолбутановая кислота.
Фармакологическая группа: противоопухолевые средства/ алкилирующие средства.
Фармакологическое действие: алкилирующее, противоопухолевое, иммунодепрессивное, цитостатическое.

Фармакологические свойства

Хлорамбуцил является ароматическим производным азотистого иприта и и оказывает действие как бифункциональный алкилирующий агент. Хлорамбуцил связывается с протеидами в ядрах клеток. Путем алкилирования через образование высокоактивных радикалов этиленимония хлорамбуцил влияет на цепи ДНК, вызывает разрывы или сшивку нитей ДНК, нарушает их репликацию. Образование РНК хлорамбуцил изменяет в меньшей степени. Кроме действия на ДНК, хлорамбуцил вызывает гибель клеток за счет накопления цитозольного белка (р53) с дальнейшей активацией Вах - Вс12 ассоциированного Х протеина (промотора апоптоза). Хлорамбуцил токсически действует и на делящиеся, и на неделящиеся клетки. Цитотоксическое действие хлорамбуцила обусловлено хлорамбуцилом и его метаболитом (иприт фенилуксусной кислоты). Хлорамбуцил воздействует угнетающе на кроветворную и опухолевую ткань. Более селективно влияет на лимфоидную ткань, чем на гранулоцитарные элементы. Через 3 – 4 недели лечения проявляется клинический эффект. У некоторых больных при терапии в первые 2 года нормализуется общее количество лейкоцитов крови, в костном мозге относительный уровень лимфоцитов составляет 20%, редуцируются увеличенные лимфатические узлы, устраняется спленомегалия.
Максимально переносимая доза хлорамбуцила составляет 400 мг/м 2 . Хлорамбуцил дозозависимо и необратимо (при применении в препубертатном возрасте, а также при длительной терапии) угнетает работу половых желез, вызывая азооспермию или аменорею. Продолжительное использование хлорамбуцила может стать причиной развития вторичных злокачественных опухолей (как отдаленный эффект). Хлорамбуцил имеет тератогенное действие: в исследованиях на крысах отмечены врожденные пороки мочеполовой системы (в том числе отсутствие почки). Хлорамбуцил вызывает хромосомные и хроматидные аберрации в клетках животных и человека in vivo и in vitro. Хлорамбуцил проявлял канцерогенные свойства в опытах на мышах. У больных развивался острый лейкоз и другие миелодиспластические процессы. Установлено, что резистентность к азотистым ипритам формируется из-за нарушений кинетики образования поперечных связей ДНК, которые вызываются этими препаратами, нарушений их транспорта различными белков, нарушений процессов репарации ДНК, изменений в процессе апоптоза. Сам хлорамбуцил субстратом белка множественной резистентности 1 не является, но его конъюгаты с глутатионом являются субстратами белков белка множественной резистентности 1 и 2.
Хлорамбуцил посредством пассивной диффузии полностью и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте и через 15 – 30 минут после приема достигает системного кровотока. После однократного приема 10 - 200 мг внутрь биодоступность хлорамбуцила составляет примерно 70 – 100 %. При приеме после еды всасывание хлорамбуцила снижается. Пища снижает максимальную концентрацию более чем на 50 %, увеличивает среднее время ее достижения более чем на 100 %, уменьшает среднюю площадь под кривой концентрация - время примерно на 27 %. Объем распределения хлорамбуцила равен около 0,14 - 0,24 л/кг. С белками плазмы связывается на 99%, в основном с альбумином. Хлорамбуцил также ковалентно связывается с эритроцитами. Максимальная концентрация достигается в течение 0,25 – 2 часов и составляет 492 ± 160 нг/мл. Хлорамбуцил в печени активно метаболизируется путем бета-окисления и монодихлорэтилирования с образованием основного метаболита (фенилуксуснокислый иприт), который имеет противоопухолевую активность и находится в крови в 1,6 раза дольше, чем хлорамбуцил. Также хлорамбуцил реагирует с глутатионом с образованием моно- и диглутатионовых конъюгатов хлорамбуцила. Период полувыведения равен 1,5 часа для хлорамбуцила и 2,5 часа для активного метаболита. Хлорамбуцил проникает через тканевые барьеры, в том числе плацентарный барьер. Хлорамбуцил и его активный метаболит (площадь под кривой концентрация - время активного метаболита превышает этот показатель хлорамбуцила в 1,33 раза) спонтанно почти полностью переходят в ди- и моногидроксильные производные и в низких количествах (меньше 1%) выводятся с мочой.

Показания

Лимфогранулематоз; хронический лимфолейкоз; неходжкинские лимфомы (лимфо- и ретикулосаркома); волосатоклеточный лейкоз; макроглобулинемия Вальденстрема; миеломная болезнь, болезнь Леттерера-Сиве; хорионэпителиома матки; рак молочной железы, яичника; нефротический синдром.

Способ применения хлорамбуцила и дозы

Хлорамбуцил принимается внутрь за 1 час до еды или через 3 часа после еды; таблетки нельзя делить на части. Дозу устанавливают индивидуально, корректируют в зависимости от выраженности гематотоксического действия и на основании клинического эффекта. Обычно хлорамбуцил используется в комбинированной терапии, поэтому при выборе доз и режима дозирования необходимо обращаться к специальной литературе.
Использование хлорамбуцила возможно только под контролем врача, который имеет опыт проведения химиотерапии.
При работе с хлорамбуцилом медицинский персонал должен руководствоваться правилами безопасности, которые приняты для раздражающих кожу и токсических веществ. Соприкосновение препарата с кожей безвредно при неповрежденной наружной оболочке таблетки. Деление таблеток запрещено. При контакте хлорамбуцила со слизистыми оболочками или кожей - тщательно промывать водой с мылом (кожу) и водой (слизистые оболочки).
Важно не принимать меньшее или большее количество хлорамбуцила. При пропуске очередного приема доза не восполняется и последующая не удваивается.
До, во время и после терапии (не реже 3 раз в неделю) необходим контроль гематокрита или гемоглобина, числа тромбоцитов, лейкоцитов (дифференциальное и общее), активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, уровня мочевой кислоты.
Пациентам с тяжелым нарушениям функционального состояния печени необходимо назначать меньшие дозы.
При терапии необходимо применять адекватные меры контрацепции.
При появлении выраженных кожных реакций или развитии токсического действия на легкие препарат необходимо отменить.
При однократном приеме (внутрь 20 мг и более) возникают тошнота и рвота, которые продолжаются менее суток и становятся при дальнейшей терапии более редкими.
Для профилактики развития необратимой миелосупрессии дозу уменьшают при снижении числа тромбоцитов или лейкоцитов и полностью отменяют препарат при более выраженной панцитопении. При изначально пониженном количестве тромбоцитов и лейкоцитов терапия должна проводиться низкими дозами. При однократном приеме в высокой дозе максимально низкое содержание тромбоцитов и лейкоцитов возможно в 1 – 2 неделю терапии с дальнейшим восстановлением во 2 – 3 неделю; миелодепрессия может не отмечаться при коротком курсе лечения (до 3 недель). При развитии тромбоцитопении необходимы регулярный осмотр мест внутривенных введений, слизистых оболочек и кожи (для выявления признаков кровоточивости), отказ от внутримышечных инъекций, ограничение частоты венопункций, крайняя осторожность при проведении инвазивных процедур, контроль уровня крови в рвотных массах, моче, кале. Таким больным следует с осторожностью делать маникюр, бриться, чистить зубы, пользоваться зубочистками и зубными нитями; необходимо избегать падений и прочих повреждений, проводить профилактику запора, избегать приема ацетилсалициловой кислоты и алкоголя, которые увеличивают риск желудочно-кишечных кровотечений.
Пациенты, которые получают большие дозы в режиме пульстерапии, и дети с нефротическим синдромом имеют высокий риск развития генерализованных судорог.
Для профилактики нефропатии, которая обусловлена повышенной продукцией мочевой кислоты (чаще развивается в начале терапии), необходимо потреблять достаточное количество жидкости с последующим усилением диуреза, применение средств, которые подщелачивают мочу и назначение в некоторых случаях аллопуринола.
Необходимо временно отменить вакцинацию (проводить не раньше чем через 3 месяца, до 1 года после последнего курса химиотерапии) пациенту и членам его семьи, которые проживают с ним (необходим отказ от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита). Пациенту следует использовать неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска и тому подобное) или исключить контакт с инфекционными больными.
Так как применение алкилирующих препаратов связано с повышением частоты развития острого лейкоза, то перед тем, как назначить использовании хлорамбуцил, необходимо сопоставить риск развития острого лейкоза с ожидаемым терапевтическим эффектом от применения данного препарата.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, включая к другим алкилирующим препаратам, период лактации, беременность, гипоплазия костного мозга (выраженные тромбоцитопения, лейкопения), почечная недостаточность, эпилепсия, тяжелые нарушения функционального состояния печени.

Ограничения к применению

Ветряная оспа, угнетение функционального состояния костного мозга, опоясывающий лишай и прочие системные инфекции, предшествующая лучевая или цитотоксическая терапия (интервал должен быть 4 – 6 недель), инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, подагра, гиперурикемия, мочекаменная болезнь, нарушение функционального состояния почек или/и печени, судорожные расстройства (включая в анамнезе), травма головы, пожилой и детский возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование хлорамбуцила противопоказано при беременности. На время терапии хлорамбуцилом необходимо прекратить кормление грудью.

Побочные действия хлорамбуцила

Пищеварительная система: афтозный стоматит, изъязвления слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечные кровотечения, тошнота, диарея, рвота, нарушение функционального состояния печени (цирроз, некроз), желтуха, холестаз.
Сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение): миелодепрессия - тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения, анемия, нейтропения, острый лейкоз, кровоизлияния и кровотечения, снижение содержания гемоглобина, необратимое угнетение функции костного мозга.
Системы дыхания: кашель, пневмосклероз, интерстициальный фиброз легких, одышка, интерстициальная пневмония.
Мочеполовая система: затрудненное, болезненное мочеиспускание, гиперурикемия или нефропатия, которые обусловлены повышенным образованием мочевой кислоты (из-за быстрого распада клеток), гематурия, отеки, асептический цистит, нарушение менструального цикла, азооспермия, аменорея.
Нервная система и органов чувств: мышечная дрожь, тремор, мышечные подергивания, возбуждение, атаксия, спутанность сознания, неуверенность при ходьбе, нарушение сознания, периферическая нейропатия, галлюцинации, выраженная слабость, тревожность, вялые параличи, системные и/или парциальные эпилептические припадки (нейротоксическое действие).
Кожные покровы: токсический эпидермальный некроз, многоформная эритема, синдром Стивенса - Джонсона, дерматит, сыпь, уртикароподобная сыпь, ангионевротический отек и другие кожные аллергические реакции.
Прочие: развитие инфекций, болевой синдром (боль в суставах, спине), озноб, повышение температуры тела, вторичная малигнизация.

Взаимодействие хлорамбуцила с другими веществами

Хлорамбуцил совместим с преднизолоном и с другими цитостатическими средствами (фторурацил, метотрексат) при комбинированной химиотерапии. На фоне приема галоперидола, трициклических антидепрессантов, мапротилина, ингибиторов моноаминооксидазы (включая прокарбазин, фуразолидон, селегилин), тиоксантенов, фенотиазинов увеличивается риск развития судорожных припадков, так как происходит снижение судорожного порога. Хлорамбуцил, увеличивая содержание мочевой кислоты, понижает эффекты противоподагрических средств (колхицин, аллопуринол, сульфинпиразон, пробенецид) при терапии подагры и гиперурикемии (необходимо изменение доз противоподагрических препаратов). Урикозурические препараты увеличивают риск развития нефропатии при совместном приеме с хлорамбуцилом. При совместном использовании хлорамбуцила с другими иммунодепрессантами (глюкокортикоиды, азатиоприн, кортикотропин, циклоспорин, циклофосфамид, цитарабин и другие) возрастает риск развития вторичных опухолей и инфекции. Хлорамбуцил ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами. При применении вакцин, которые содержат живые вирусы, хлорамбуцил усиливает репликацию вируса и побочные реакции вакцинации. При совместном использовании хлорамбуцила с ловастатином (при пересадке сердца) увеличивается риск острой почечной недостаточности и острого некроза скелетных мышц. При совместном использовании хлорамбуцила с лекарственными препаратами, которые угнетают кроветворение, возможно усиление миелотоксичности. Препараты, которые интенсивно связываются с плазменными белками, увеличивают токсичность хлорамбуцила вследствие конкуренции на уровне связывания с плазменными белками. Другие миелотоксичные средства, лучевая терапия могут усиливать миелодепрессию (тромбоцитопения, нейтропения). Аналоги пуриновых нуклеотидов (пентостатин, флударабин, кладрибин) в исследованиях in vitro увеличивали цитотоксичность хлорамбуцила, но клиническое значение этих данных не установлено.

Передозировка

При передозировке хлорамбуцилом развиваются нарушения функций центральной нервной системы (от неадекватных поведенческих реакций в виде ажитации до больших эпилептических припадков), панцитопения, усиливаются другие побочные реакции. Необходимо: промывание желудка, госпитализация, контроль и поддержание жизненно важных функций, симптоматическое лечение, назначение антибиотиков широкого спектра действия; проведение гемодиализа неэффективно; специфический антидот не известен.

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Хлорамбуцил

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

Характеристика вещества Хлорамбуцил

Ароматическое производное из группы азотсодержащего иприта, бифункционального алкилирующего типа, циклонеспецифического действия. Гидролизуется в воде. Белый или белый со слабо-розовым или кремовым оттенком кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, легко растворим в спирте.

Фармакология

Связывается с нуклеопротеидами клеточных ядер. Воздействует на цепи ДНК путем алкилирования посредством образования высокоактивных радикалов этиленимония, вызывает сшивку или разрывы нитей ДНК и нарушает их репликацию. В меньшей степени изменяет синтез РНК . Оказывает токсическое влияние как на делящиеся, так и на неделящиеся клетки. Угнетающе влияет на опухолевую и кроветворную ткань. Более избирательно действует на лимфоидную ткань, чем на гранулоцитарные элементы. Клинический эффект проявляется через 3-4 нед . У части пациентов при лечении в течение первых 2 лет нормализуется общее число лейкоцитов крови, относительное содержание лимфоцитов в костном мозге составляет 20%, устраняется спленомегалия и редуцируются увеличенные лимфатические узлы. Максимально переносимая доза — 400 мг/м 2 . Дозозависимо и необратимо (при продолжительном лечении, а также при использовании в препубертатном возрасте) угнетает функцию половых желез, вызывая аменорею или азооспермию. Длительное применение может вызывать развитие вторичных злокачественных опухолей (отдаленный эффект). Оказывает тератогенное действие: в опытах на крысах отмечено формирование врожденных пороков мочеполовой системы (включая отсутствие почки). Вызывает хроматидные и хромосомные аберрации в клетках человека и животных in vitro и in vivo . В опытах на мышах проявлял канцерогенные свойства. У пациентов отмечалось развитие острого лейкоза и формирование других миелодиспластических процессов.

Быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ . Связывается с белками плазмы на 99%, преимущественно с альбумином. Распадается до фенилуксуснокислого иприта (основного метаболита), сохраняющего противоопухолевую активность и циркулирующего в крови в 1,6 раза дольше, чем хлорамбуцил. C max достигается в течение 0,25-2 ч. T 1/2 составляет 1,5 ч (хлорамбуцил) и 2,5 ч (активный метаболит). Проходит гистогематические барьеры, включая плацентарный. Хлорамбуцил и его активный метаболит (AUC последнего превышает в 1,33 AUC хлорамбуцила) спонтанно практически полностью переходят в моно- и дигидроксильные производные и в незначительном количестве (менее 1%) экскретируются с мочой.

Применение вещества Хлорамбуцил

Лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы (лимфо- и ретикулосаркома), хронический лимфолейкоз, волосатоклеточный лейкоз, миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь Леттерера-Сиве, рак яичника, молочной железы, хорионэпителиома матки, нефротический синдром.

Противопоказания

Гиперчувствительность, в т.ч. к другим алкилирующим препаратам, гипоплазия костного мозга (выраженные лейкопения, тромбоцитопения), эпилепсия, почечная недостаточность, тяжелые нарушения функции печени.

Ограничения к применению

Оценка соотношения риск-польза необходима при назначении в следующих случаях: ветряная оспа, опоясывающий лишай и другие системные инфекции, угнетение функции костного мозга, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, предшествующая цитотоксическая или лучевая терапия (интервал должен составлять 4-6 нед), подагра, мочекаменная болезнь, гиперурикемия, нарушение функции печени и почек, травма головы, судорожные расстройства (в т.ч. в анамнезе), детский и пожилой возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Хлорамбуцил

Со стороны органов ЖКТ : желудочно-кишечные кровотечения, афтозный стоматит, тошнота, рвота, диарея, нарушение функции печени (некроз, цирроз), желтуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): миелодепрессия — лейкопения, тромбоцитопения, анемия, лимфопения, острый лейкоз, кровотечения и кровоизлияния.

Со стороны респираторной системы: кашель, одышка, пневмосклероз, интерстициальная пневмония.

Со стороны мочеполовой системы: болезненное, затрудненное мочеиспускание, гематурия, гиперурикемия, асептический цистит, отеки, аменорея, азооспермия.

Со стороны нервной системы и органов чувств: тремор, мышечная дрожь, возбуждение, нарушение сознания, атаксия, периферическая нейропатия, вялые параличи, галлюцинации, парциальные и/или системные эпилептические припадки (нейротоксическое действие).

Со стороны кожных покровов: многоформная эритема, токсический эпидермальный некроз, синдром Стивенса — Джонсона, сыпь, дерматит и другие кожные аллергические реакции.

Прочие: болевой синдром (боль в спине, суставах), развитие инфекций, повышение температуры тела, озноб, вторичная малигнизация.

Взаимодействие

Повышая концентрацию мочевой кислоты, снижает эффект противоподагрических препаратов (аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона) при лечении гиперурикемии и подагры (необходима корректировка доз последних). Урикозурические средства увеличивают риск нефропатии. На фоне приема трициклических антидепрессантов, галоперидола, мапротилина, ингибиторов МАО (включая фуразолидон, прокарбазин, селегилин), фенотиазинов или тиоксантенов повышается риск развития судорожных припадков (снижают судорожный порог). Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации. При одновременном применении с другими иммунодепрессантами (азатиоприн, глюкокортикоиды, кортикотропин, циклофосфамид, циклоспорин, цитарабин и др.) повышается риск развития инфекции и вторичных опухолей. При одновременном применении с ловастатином (при трансплантации сердца) возрастает риск острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности. Другие миелотоксичные препараты, лучевая терапия могут потенцировать развитие миелодепрессии (нейтропения, тромбоцитопения). Совместим с другими цитостатическими препаратами в комбинированной химиотерапии (метотрексат, фторурацил), а также с преднизолоном.

Передозировка

Симптомы: панцитопения, нарушения функций ЦНС (от неадекватных поведенческих реакций в виде ажитации до больших эпиприпадков), усиление других побочных симптомов.

Лечение: госпитализация, мониторинг и поддержание жизненно важных функций, промывание желудка, симптоматическая терапия, назначение антибиотиков широкого спектра действия. Гемодиализ неэффективен.

Пути введения

Внутрь.

Меры предосторожности вещества Хлорамбуцил

Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии. До начала, во время и после лечения (не менее 3 раз в неделю) необходимо определение гемоглобина или гематокрита, количества лейкоцитов (общее, дифференциальное), тромбоцитов, активности АСТ , АЛТ , ЛДГ , ЩФ , концентрации мочевой кислоты. При развитии токсического действия на легкие или появлении выраженных кожных реакций препарат следует отменить. Для предотвращения развития необратимой миелосупрессии дозу необходимо редуцировать при снижении количества лейкоцитов или тромбоцитов и полностью отменить препарат при более выраженной панцитопении. При исходно сниженном уровне лейкоцитов и тромбоцитов лечение должно проводится низкими дозами. После однократного приема в высокой дозе максимально низкий уровень лейкоцитов и тромбоцитов возможен в 1-2 нед лечения с последующим восстановлением в течение 2-3 нед; при коротком курсе миелодепрессия может не отмечаться (до 3 нед). При возникновении тромбоцитопении рекомендуется крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты венопункций и отказ от в/м инъекций, контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками; следует проводить профилактику запора, избегать падений и других повреждений, а также приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений. Тошнота и рвота возникают при однократном приеме (внутрь в дозах 20 мг и свыше), продолжаются менее 24 ч и становятся более редкими при дальнейшем лечении. У детей с нефротическим синдромом и у пациентов, получающих большие дозы в режиме пульстерапии, высок риск развития генерализованного судорожного синдрома. С целью профилактики нефропатии, обусловленной повышенным образованием мочевой кислоты (наиболее часто возникает в начальный период лечения), необходимо потребление достаточного количества жидкости, последующее усиление диуреза, назначение аллопуринола (в некоторых случаях) и применение средств, вызывающих подщелачивание мочи. Важно не принимать большее или меньшее количество препарата; если прием был пропущен, доза не восполняется, а последующая не удваивается. Следует отсрочить график вакцинации (проводить не ранее чем через 3 мес, до 1 года после завершения последнего курса химиотерапии) больному и другим членам семьи, проживающим с ним (следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита). Исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска и т.п.). Во время лечения следует использовать адекватные меры контрацепции. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками — тщательно промывать водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожу).

Инструкция к средству ХЛОРАМБУЦИЛ, противопоказания и способы применения, побочные эффекты и отзывы об этом препарате. Мнения врачей и возможность обсудить на форуме.

Инструкция по применению

Латинское название вещества

Фармакология

Противоопухолевое бифункциональное алкилирующее средство, производное ароматического азотистого иприта. Алкилирование клеток происходит посредством образования высокореактивного радикала этиленимониума между 2 нитями спирали ДНК, с последующим вмешательством в репликацию. В терапевтических дозах подавляет синтез лимфоцитов, оказывая при этом менее выраженное влияние на нейтрофилы, тромбоциты, эритроциты. Способен вызвать необратимую миелосупрессию. Клинические эффекты обычно проявляются через 3-4 нед.

После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. C max в плазме достигается через 1 ч. Связывание с белками составляет 99%. Метаболизируется в печени с образованием основного активного метаболита фенилацетатного производного иприта. Не проникает через ГЭБ (в спинномозговой жидкости не обнаруживается). Проникает через плацентарный барьер.

T 1/2 хлорамбуцила составляет около 1.5 ч, активного метаболита - 2.5 ч. Выводится почками, менее 1% в виде неизмененного вещества или фенилацетатного производного иприта, остальная часть - в виде других метаболитов.

Противопоказания ХЛОРАМБУЦИЛ

Беременность, повышенная чувствительность к хлорамбуцилу.

Ограничения к применению

С осторожностью применяют у пациентов с угнетением функции костного мозга (выраженные лейкопения, тромбоцитопения и анемия, в т.ч. связанные с развитием злокачественного процесса и на фоне предшествующей лучевой или химиотерапии), при тяжелых заболеваниях печени и почек, острых заболеваниях ЖКТ, у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), другими инфекционными заболеваниями, подагрой или нефролитиазом (в т.ч. в анамнезе), у больных с повышенным риском развития судорог, с инфильтрацией костного мозга опухолевыми клетками.

Во время лечения необходимо систематически (не менее 2-3 раз в неделю) производить общий анализ крови и дифференциальный подсчет лейкоцитов, определение количества тромбоцитов, гемоглобина; контроль картины периферической крови, активности трансаминаз печени, ЩФ, ЛДГ и концентрации мочевой кислоты в плазме крови.

Пациентам, ранее получавшим цитостатики или подвергавшимся лучевой терапии, хлорамбуцил назначают не ранее чем через 1.5-2 мес после окончания предыдущего лечения, при условии отсутствия выраженной лейкопении, тромбоцитопении и анемии.

Пациентам с нарушениями функции почек требуется строгое наблюдение, т.к. у них может возникать дополнительная миелосупрессия, связанная с азотемией.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени хлорамбуцил следует применять в меньших дозах.

Развитие нефропатии можно предотвратить путем адекватного потребления жидкости или при необходимости назначением аллопуринола. При повышении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови рекомендуется применение средств, подщелачивающих мочу.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие хлорамбуцила.

Медперсонал при работе с хлорамбуцилом должен руководствоваться правилами безопасности, принятыми для токсичных и раздражающих кожу веществ.

Применение при беременности и лактации

Противопоказан при беременности. В случае необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста в период лечения должны использовать надежные методы контрацепции.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие хлорамбуцила.

Побочные действия

Со стороны системы кроветворения: лейкопения (обратима, если прием препарата прекращен своевременно), тромбоцитопения, лимфопения, нейтропения, снижение Hb.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, изъязвление слизистой оболочки полости рта, гепатотоксическое действие токсико-аллергического генеза (гепатонекроз или цирроз, холестаз, желтуха).

Аллергические реакции: лихорадка, озноб, кожные реакции (в т.ч. эритематозные высыпания), многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: возбуждение, спутанность сознания, периферическая невропатия, параличи, эпилептиформные припадки (у детей с нефротическим синдромом), мышечные подергивания, выраженная слабость, тревожность, неуверенность при ходьбе, галлюцинации.

Со стороны дыхательной системы: интерстициальная пневмония, интерстициальный легочный фиброз.

Со стороны мочевыделительной системы: гиперурикемия или нефропатия, обусловленная повышенным образованием мочевой кислоты (результат быстрого распада клеток), асептический цистит.

Со стороны половой системы: нарушение менструального цикла, вторичная аменорея, азооспермия.

Прочие: вторичная малигнизация.

Взаимодействие

При одновременном применении хлорамбуцила с урикозурическими лекарственными средствами повышается риск развития нефропатии.

При одновременном применении с препаратами, оказывающими миелотоксическое действие, возможно взаимное усиление побочного действия.

Повышает токсичность средств, интенсивно связывающихся с белками плазмы за счет конкурентного взаимодействия.

При одновременном применении с иммунодепрессантами (ГКС, азатиоприн, АКТГ, циклофосфамид, циклоспорин, цитарабин, меркаптопурин) повышается риск развития инфекций и вторичных опухолей.

При одновременном применении хлорамбуцила с ловастатином у пациентов при трансплантации сердца повышается риск развития острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.

При одновременном применении хлорамбуцила с трициклическими антидепресантами, ингибиторами МАО, фенотиазинами и тиоксантенами понижается порог судорожной готовности и увеличивается риск развития судорожных припадков.

В экспериментальных исследованиях установлено, что при одновременном применении фенилбутазона и хлорамбуцила возможно усиление токсических эффектов последнего (это может потребовать снижения дозы).

Противоопухолевое средство алкилирующего действия. Цитотоксический эффект хлорамбуцила связан с нарушением репликации ДНК. В терапевтической дозе более избирательно действует на лимфоидную ткань.

Показания к применению препарата Хлорамбуцил

болезнь Ходжкина, некоторые формы неходжкинских лимфом, хронический лимфолейкоз, макроглобулинемия Вальденстрема, неоперабельная аденокарцинома яичников, рак молочной железы .

Применение препарата Хлорамбуцил

Внутрь; дозу устанавливают индивидуально. Обычно хлорамбуцил применяют в сочетании с другими антибластомными средствами.
Взрослым при лимфогранулематозе в качестве монотерапии назначают в дозе 0,2 мг/ кг/ сут в течение 4-8 нед; при неходжкинских лимфомах — 0,1-0,2 мг/кг/сут, поддерживающую терапию проводят прерывистыми курсами, назначая хлорамбуцил в сниженной суточной дозе. Хлорамбуцил показан для лечения больных с запущенной диффузной лимфоцитарной лимфомой, а также пациентов с рецидивами заболевания после проведенной радиотерапии. При лечении больных с неходжкинской лимфомой эффективность монотерапии хлорамбуцилом и полихимиотерапии приблизительно одинакова.
При хроническом лимфолейкозе лечение хлорамбуцилом обычно начинают с дозы 0,15 мг/кг/сут и продолжают до тех пор, пока количество лейкоцитов не снизится до 10 000 в 1 мм3. Через 4 нед после окончания первого курса лечения можно провести повторный курс в дозе 0,1 мг/кг/сут. У некоторых больных после 2 лет лечения количество лейкоцитов уменьшается до нормального уровня, не пальпируются селезенка и лимфатические узлы, а количество лимфоцитов в костном мозге уменьшается до 20%. Ежедневный прием хлоамбуцила не имеет терапевтических преимуществ перед лечением прерывистыми курсами с назначением в высоких дозах; частота возникновения побочных эффектов при обеих методиках примерно одинакова.
Хлорамбуцил является препаратом выбора при макроглобулинемии Вальденстрема. Рекомендуемые начальные дозы составляют 6-12 мг/сут до появления лейкопении , затем лечение продолжают в течение длительного времени в поддерживающей дозе 2-8 мг/сут.
При монохимиотерапии карциномы яичников хлорамбуцил обычно назначают в дозе 0,3 мг/кг/сут в течение 4-6 нед до появления лейкопении . Для поддержания количества лейкоцитов на уровне не выше 4000 в 1 мм3 назначают в дозе 0,2 мг/кг/сут. Обычно проводят курсы поддерживающей терапии продолжительностью 2-4 нед с интервалом 2-6 нед.
При неоперабельном раке молочной железы хлорамбуцил в качестве монотерапии назначают в дозе 0,2 мг/кг/сут в течение 6 нед. Можно назначать с преднизолоном в дозах 14-20 мг/ сут независимо от массы тела на протяжении 4-6 нед пациентам без выраженной миелосупрессии. Хлорамбуцил можно также назначать в комбинации с метотрексатом, флуороурацилом и преднизолоном в дозе 5-7,5 мг/м2/сут.
Схемы дозирования при болезни Ходжкина и неходжкинских лимфомах у детей аналогичны схемам лечения у взрослых.

Противопоказания к применению препарата Хлорамбуцил

Абсолютных противопоказаний нет (учитывая жизненную важность показаний). Не следует применять в период беременности (особенно в I триместр) и кормления грудью, при тяжелых заболеваниях печени и почек, острых заболеваниях пищеварительного тракта.

Побочные эффекты препарата Хлорамбуцил

Возможны миелосупрессия (лейкопения , тромбоцитопения , анемия), иногда — необратимая аплазия костного мозга, тошнота, рвота, изъязвления слизистой оболочки полости рта, тяжелый интерстициальный легочный фиброз, интерстициальная пневмония, нарушение функции печени, желтуха, лихорадка, периферическая нейропатия, асептический цистит , судорожные припадки у детей с нефротическим синдромом и нарушения мозгового кровообращения (у взрослых), тератогенное действие, аменорея, нарушение сперматогенеза (азооспермия у пациентов, получивших хлорамбуцил в общей дозе не менее 400 мг).

Особые указания по применению препарата Хлорамбуцил

Лечение хлорамбуцилом может осуществлять только опытный химиотерапевт.
Так как хлорамбуцил способен вызывать необратимую аплазию костного мозга, необходим тщательный контроль состава периферической крови в течение всего периода лечения.
Следует учитывать, что снижение количества нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови после отмены хлорамбуцила может продолжаться в течение 10 дней и более.
Не назначают больным, недавно прошедшим курс радио- или химиотерапии.
При лимфоцитарной инфильтрации костного мозга или в случае гипоплазии костного мозга суточная доза не должна превышать 0,1 мг/кг. Больные с признаками нарушения функции костного мозга должны находиться под тщательным врачебным наблюдением, так как у них может возникать дополнительная миелосупрессия, обусловленная азотемией. Метаболизм хлорамбуцила изучен недостаточно, поэтому больным с серьезным нарушением функции печени его следует назначать в сниженных дозах.
Хлорамбуцил является потенциальным мутагенным, тератогенным и канцерогенным агентом. При назначении хлорамбуцила потенциальный риск развития лейкоза необходимо сопоставлять с ожидаемым эффектом. Не следует назначать хлорамбуцил в период беременности, особенно в I триместр. В каждом случае потенциальную опасность хлорамбуцила для плода следует сопоставлять с его возможным положительным эффектом для здоровья матери. Во время лечения кормление грудью следует прекратить.

Взаимодействия препарата Хлорамбуцил

фенилбутазон может повышать токсичность хлорамбуцила.

Передозировка препарата Хлорамбуцил, симптомы и лечение

Отмечаются обратимая панцитопения, поражение нервной системы (повышенная возбудимость, атаксия, судорожные припадки). Специфического антидота нет; лечение симптоматическое. Проводят контроль гематологических показателей, при необходимости — гемотрансфузию.

Список аптек, где можно купить Хлорамбуцил:

• Санкт-Петербург