Жировой гепатоз (стеатоз) печени: симптомы и лечение. Неалкогольная жировая болезнь печени (нажбп): причины, признаки, симптомы и лечение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), или стеатоз, жировой гепатоз, стеатогепатоз – заболевание, при котором в клетках печени накапливается нейтральный жир, разрушающий их. Факторы риска – лишний вес и инсулинорезистентность на фоне сахарного диабета второго типа. Однако НАЖБП часто поражает и худых людей. Эта болезнь может привести к осложнениям, если вовремя не обратиться к врачу и не начать эффективное лечение.

Показать всё

Причины

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – патология, при которой клетки органа наполняются нейтральными жирами, нарушающими функции. В дальнейшем гепатоциты лопаются из-за избытка липидов, и на их месте формируется сначала фиброз, а затем цирроз. Уменьшается функционально активная ткань, появляются другие нарушения, связанные с обменом веществ. В классификации заболеваний печени этой патологии отводится отдельное место.

Основные причины развития липидной инфильтрации:

• Нарушение обмена веществ при инсулинорезистентности – метаболическом синдроме с ожирением.
• Хронические заболевания желудочно-кишечного тракта.
• Интоксикации тяжелыми металлами, пестицидами, прочими ядами.
• Прием лекарств – пероральных контрацептивов, глюкокортикоидов, антибиотиков, никотиновой кислоты, статинов.
• Неправильное питание, резкое похудение либо набор веса.
• Вирусные гепатиты.



Ожирение печени

Лечение

Жировой гепатоз – серьезное заболевание, которое может приводить к циррозу в случае, если лечение не назначено вовремя. Есть и хорошие новости – болезнь успешно корректируется с помощью сбалансированного питания, а также приема гепатопротекторов, народных средств.

Не последнюю роль в лечении липидной дистрофии играет нормализация обмена веществ и процессов пищеварения.



Как снизить уровень холестерина в крови

Гепатопротекторы

Существует множество гепатопротекторов, имеющих различные механизмы действия.

При стеатозной дегенерации печени применяются липотропные соединения, утилизирующие нейтральный жир из гепатоцитов. Для их химического состава характерно наличие метильных групп.



Основные препараты для лечения поражения в стадии стеатоза:

• Гептрал.
• Эссенциальные липиды (Резалют, Эссенциале форте, Эссливер, Фосфоглив).
• Экстракт расторопши (Силимар, Карсил, Гепабене).
• Витамины – фолиевая кислота, метилкобаламин, витамин U.
• Препараты урсо- и хенодезоксихолевой кислоты (Хенофальк, Урсофальк, Урсолив, Ливодекса, Урдокса).



Жировой гепатоз печени - причины, симтпомы, лечение, народные рецепты и диета

Гептрал

Это липотропное соединение, имеющее название S-аденозилметионин. Присутствует и синтезируется в организме, необходим для производства новых клеток как донатор лабильных метильных групп. Участвует в синтезе различных нейромедиаторов и других важных веществ. Поэтому при стеатогепатозе снимает такие симптомы, как вялость, депрессия, апатия, проблемы с суставами.

S-аденозилметионин способствует утилизации нейтрального жира из печеночных клеток, нормализует липидный обмен. Обращает вспять процесс жировой инфильтрации, предотвращая фиброзирование и цирротические изменения. Оказывает положительное действие на детоксикационную функцию. Улучшает запасание глюкозы в виде гликогена – при сахарном диабете снижает ее уровень в крови за счет поддержания печеночных клеток.

Выпускается в форме таблеток и растворов для инъекций. Во внутривенных и внутримышечных уколах биодоступность препарата Гептрал составляет 95%, в то время как в пищеварительном тракте усваивается лишь 5%.

Эссенциальные фосфолипиды

Химическое название – фосфолипиды, которые включают несколько классов соединений – фосфотидилхолин (лецитин), фосфотидилинозитол, фосфотидилсерин.

Эти препараты относятся к липотропным соединениям, которые способствуют утилизации липидов, накопившихся в клетках и вызвавших жировое перерождение печени. Имея в своем составе метильные группы, они способствуют процессам регенерации органа, детоксикации.

Эссенциальные липиды улучшают усвоение жиров, являясь эмульгаторами, приводят в норму процессы пищеварения, обладая желчегонным эффектом. При жировой дегенерации печеночной ткани страдает желудочно-кишечный тракт, увеличивается склонность к образованию камней в желчном пузыре. Лецитин способствует снижению уровня холестерина в желчи, делая ее менее вязкой.

Фосфотидилинозитол повышает чувствительность клеточных рецепторов к действию инсулина, что важно при метаболическом синдроме – сахарном диабете 2-го типа.

Фосфоглив содержит глицирризиновую кислоту, что препятствует размножению вирусов при стеатогепатите.

Расторопша

Растение, экстракт которого обладает гепатопротекторным эффектом. Оказывает желчегонное действие. Является антиоксидантом – это необходимо при истощении глютатиона в печени, что происходит из-за интоксикаций.



Улучшает пищеварение и усвоение жирорастворимых витаминов, так как стимулирует отхождение желчи. Нормализует синтез белка в печени, препятствуя отекам. Способствует образованию гликогена из лишней глюкозы крови, что важно при метаболическом синдроме.

Применяется как дополнительное средство при жировой дегенерации. Оказывает положительное влияние на метаболизм при поликистозе яичников, которым часто сопровождает стеатоз у женщин.

Силимар, Карсил, Легалон содержат экстракт расторопши, а Гепабене еще и извлечение дымянки.

Витамины

Среди них тоже имеются липотропные соединения. Жировой гепатоз при болезнях пищеварения обусловлен дефицитом таких важных кофакторов, как метилкобаламин (В12) и фолиевая кислота. Без них восстановление печеночных клеток идет медленно, а нейтральный жир в гепатоцитах откладывается интенсивно.

Атрофический гастрит, повышенное бактериальное обсеменение тонкого кишечника вызывает дефицит кобаламина – внешнего фактора Кастла. При этом развивается анемия, увеличение печени и селезенки.

В метаболизм фолиевой кислоты вмешиваются антибиотики, сульфаниламиды. В печени после такой терапии могут накапливаться триглицериды, то есть нейтральные жиры.

Витаминоподобное соединение холин улучшает липидный обмен, повышает чувствительность клеток к инсулину, что способствует утилизации глюкозы. Содержится в репешке – лечебном растении.

Витамин U – тиоктовая или липоевая кислота. Применяется для детоксикации при отравлении тяжелыми металлами и другими ядами. Обладает липотропным действием при стеатогепатозе. Назначается при сахарном диабете второго типа как антигипоксическое средство и для снижения резистентности к инсулину.

Желчные кислоты

Урсолив, Урсосан, Урсофальк, Хенофальк – желчные кислоты. Обладают комплексным действием при жировой инфильтрации:

• Защищают клетки от повреждения.
• Обладают желчегонным действием, подавляют разрастание микрофлоры в тонком кишечнике – СИБР, который играет важную роль в патогенезе стеатоза.
• Снижают уровень холестерина, оптимизируя жировой обмен.



Диета

Результат лечения жировой инфильтрации зависит от правильного питания. При стеатозе необходимо отказаться от следующих продуктов:

• Насыщенные жиры – сало, жирное мясо, трансжиры в майонезе, маргарине, заменителях какао-масла.
• Жареного.
• Копченого.
• Консервации.
• Алкоголя.
• Мучных продуктов.
• Кофе.

Насыщенные жиры способствуют накоплению в гепатоцитах липидов. Жареное – источник свободных радикалов. Мучные продукты усугубляют инсулинорезистентность. Кофе увеличивает содержание гомоцистеина в крови – при этом на его связывание требуется большее количество донаторов метильных групп.

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) (синонимы: «жирная» печень, «жировая» печень, жировая дистрофия печени, жировая дегенерация печени, стеатоз печени) является распространенным хроническим заболеванием, объединяющим клинико-морфологические изменения в печени: стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), фиброз и цирроз . НАЖБП тесно ассоциирована с ожирением, особенно абдоминальным, и метаболическим синдромом (МС), что значительно повышает кардиометаболический риск и отражается на заболеваемости, прогнозе и продолжительности жизни больных.

Эпидемиология

Распространенность неалкогольного стеатоза печени у жителей экономически развитых стран мира составляет в среднем 20—35%, неалкогольного стеатогепатита — 3% . В США стеатоз печени имеют 34% взрослого населения, в Японии — 29% . В России, по данным скрининговой программы по выявлению распространенности НАЖБП и ее клинических форм, проведенной в 2007 г. и охватившей 30754 человек, НАЖБП выявлена у 27% обследованных, причем 80,3% из них имели стеатоз, 16,8% — стеатогепатит и 2,9% — цирроз печени .

НАЖБП выявляется во всех возрастных группах населения, включая детей, но чаще (в 60—75% случаев) встречается у женщин в возрасте 40—50 лет c различными метаболическими нарушениями .

У больных ожирением распространенность различных клинических форм НАЖБП значительно выше, чем в общей популяции, и составляет, по данным исследований, 75—93%, причем НАСГ диагностируется у 18,5-26%, фиброз - 20-37%, цирроз печени у 9-10% больных . При морбидном ожирении частота встречаемости НАЖБП возрастает до 95-100%. Среди больных СД2 НАЖБП выявляется у 50-75% пациентов .

Механизмы развития НАЖБП

Среди множества факторов и механизмов (ожирение, инсулинорезистентность, гипертриглицеридемия, прием некоторых лекарственных препаратов, синдром мальабсорбции, липодистрофии, болезнь Вильсона-Коновалова и др.), которые могут способствовать развитию НАЖБП, большинство исследователей в первую очередь выделяют значимость инсулинорезистентности/ гиперинсулинемии и ожирения, особенно висцерального .

Патогенез НАЖБП сложен и включает механизмы, ассоциированные с ожирением и воспалением: инсулинорезистентность, приводящую к оксидативному стрессу, эндотелиальной дисфункции, хроническому воспалению, и изменение секреции адипоцитокинов .

Результаты клинических исследований подтверждают ассоциацию НАЖБП с ожирением и МС. По их данным, более чем у 90% пациентов с НАЖБП и ожирением выявляется хотя бы один из компонентов МС (критерии IDF, 2005). По мере увеличения числа компонентов МС вероятность наличия НАЖБП возрастает .

Инсулинорезистентность рассматривается как самостоятельный фактор, способный определить развитие и прогрессирование НАЖБП. НАЖБП встречается у 34-75% пациентов с различными нарушениями углеводного обмена, а при наличии НАЖБП инсулинорезистентность выявляется в 70-100% случаев. У пациентов с СД2 отмечена более высокая распространенность НАЖБП по сравнению с пациентами с СД1, что также свидетельствует о значении инсулинорезистентности в развитии НАЖБП .

Инсулинорезистентность приводит к развитию стеатоза печени через нарушение способности инсулина подавлять липолиз (преимущественно в висцеральных адипоцитах) и, таким образом, увеличению поступления свободных жирных кислот (СЖК) в печень. Избыточный приток СЖК способствует развитию и прогрессированию инсулинорезистентности в печени через активацию изоформы протеинкиназы С-дельта (PKC-6), приводящей к снижению фосфоинозитид-3 киназной активности, связанной с субстратом инсулинового рецептора I типа. Снижение чувствительности периферических тканей к инсулину и нарушение поступления глюкозы в клетки приводят к развитию гиперинсулинемии, повышению скорости липолиза в жировой ткани, поступлению увеличенного количества СЖК в печень, снижению скорости их окисления и усилению эстерификации, и, таким образом, избыточному образованию триглицери-дов в печени и развитию стеатоза .

В условиях гиперинсулинемии происходит инактивация транскрипционного фактора Foxa2, регулирующего окисление СЖК в печени. Поскольку фактор Foxa2 остается чувствительным к действию инсулина в печени в условиях инсулинорезистентности, гиперинсулинемия может приводить к его подавлению и нарушению метаболизма СЖК и, таким образом, способствовать развитию стеатоза печени . Системная гиперинсулинемия стимулирует липогенез de novo в печени через фактор транскрипции SREBP-1c. Экспрессия SREBP-lc в печени регулируется печеночным Х рецептором-a (LXR-a), индуцирующим синтез СЖК и транскрипцию SREBP-lc через ретиноидный рецептор Х-a (RXR-a), который повышает активность рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом-а (PPAR-а), являющихся регуляторами генов, вовлеченных в метаболизм липидов в печени и скелетных мышцах, а также гомеостаза глюкозы, что также может являться одним из механизмов, способствующих развитию стеатоза печени .

В развитии НАЖБП кроме инсулинорезистентности и гиперинсулинемии важную роль играет нарушение секреции адипоцитокинов. При ожирении секретируемые жировой тканью, преимущественно в избытке, адипоцитокины и медиаторы воспаления (лептин, фактор некроза опухолей альфа, адипонектин, интерлейкины-6, -8 и др.) могут способствовать развитию инсулинорезистентности, а также оказывать самостоятельное влияние на процессы ангио- и атерогенеза.

Лептин - многофункциональный гормон, секретируемый преимущественно адипоцитами белой жировой ткани, является продуктом экспрессии гена ожирения (ob гена); участвует в регуляции энергетического обмена и массы тела, влияет на процессы ангиогенеза, гемопоэза, фиброгенеза, воспаление, иммунные реакции. Лептин влияет на метаболизм липидов и обладает антистеатогенным действием, противодействующим эктопическому отложению липидов в периферических тканях .

При ожирении уровень лептина повышен, но в условиях лептинорезистентности, характерной для ожирения, не происходит усиления компенсаторного окисления жирных кислот, в ответ на их избыточное поступление в ткани, увеличивается образование триглицеридов и активируется перекисное окисление липидов. Накопление неокисленных метаболитов СЖК может приводить к развитию липотоксичности и, как следствие, метаболическим нарушениям. При нарушении действия лептина происходит также увеличение синтеза жирных кислот, независимо от их концентрации, de novo в печени вследствие гиперэкспрессии ряда протеинов, участвующих в нем .

В исследованиях продемонстрировано влияние лептина на процессы фиброгенеза в печени. Лептин обладает профиброгенным действием: способствует усилению выработки проколлагена I типа и трансформирующего фактора роста в (TGF- в), усиливает фагоцитарную активность и выработку цитокинов купферовскими клетками и макрофагами, стимулирует пролиферацию эндотелиоцитов и продукцию ими активных форм кислорода . В исследованиях на культурах клеток показано влияние лептина на процессы ангиогенеза в печени .

Таким образом, при ожирении лептин может быть одним из факторов развития стеатоза печени и его прогрессирования.

Адипонектин - белок, синтезируемый жировой тканью, выполняющий, в отличие от других адипоцитокинов, ряд протективных функций: противовоспалительную, противодиабетическую, ангио-и кардиопротективную. При ожирении и СД2 наблюдается снижение уровня адипонектина в крови, что может быть объяснено ассоциированным с ожирением воспалением. Провоспалительные маркеры, такие как фактор некроза опухолей альфа (ФНО-а), интерлейкин-6, снижают его экспрессию и секрецию в жировой ткани .

Адипонектин обладает различными эффектами: увеличивает окисление СЖК в печени путем активации АМФ-зависимой протеинкиназы и взаимодействия с рецепторами PPAR-a, повышает захват глюкозы в скелетных мышцах, сокращает продукцию глюкозы печенью, стимулирует секрецию инсулина, воздействует на чувствительность к инсулину как за счет прямой стимуляции фосфорилирования тирозина инсулинового рецептора I типа, так и опосредованно - через увеличение окисления СЖК в печени . По данным исследований, уровень адипонектина положительно коррелирует с чувствительностью периферических тканей к инсулину и отрицательно с инсулинорезистентностью .

Протективное действие адипонектина в отношении развития атеросклероза реализуется через подавление сосудистого воспаления, торможение адгезии моноцитов к эндотелию, блокирование трансформации макрофагов в пенистые клетки, снижение пролиферации гладкомышечных клеток сосудов и экспрессии молекул адгезии (VCAM-1, ICAM-1), Е-селектина, а также продукции ФНО-а макрофагами. Эти эффекты в комплексе и обуславливают его антиатерогенное действие .

В последние годы низкий уровень адипонектина многими исследователями рассматривается как один из предикторов развития СД2 и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Ряд исследований показал ассоциацию уровня адипонектина с компонентами метаболического синдрома, а также его протективную роль в отношении развития стеатоза, стеатогепатита и их прогрессирования . У пациентов с НАЖБП и ожирением уровень адипонектина значительно ниже, чем у обследованных с аналогичным ИМТ без НАЖБП, и отрицательно коррелирует с содержанием жира в печени .

В развитии НАЖБП важную роль играют провоспалительные цитокины - интерлейкины-6 и -8 - и ФНО-а.

ФНО-а является многофункциональным провоспалительным цитокином, секретирующимся в основном макрофагами, преимущественно жировой ткани, и обладающим ауто- и паракринными эффектами. Многие исследователи рассматривают ФНО-а как медиатор инсулинорезистентности при ожирении . У пациентов с НАСГ обнаружена гиперэкспрессия мРНК ФНО-а не только в жировой ткани, но и печени, что проявляется более высокими плазменными концентрациями ФНО-а .

ФНО-а активирует ядерный транскрипционный фактор каппа В (NF-kB) в адипоцитах и гепатоцитах, что ведет к усилению фосфорилирования инсулинового рецептора I типа, нарушению связывания инсулина с рецептором, уменьшению активности ГЛЮТ4 и фосфоинозитол-3 киназы и, таким образом, снижению захвата и утилизации глюкозы клетками, нарастанию гипергликемии и развитию инсулинорезистентности. Активация NF-kB стимулирует также продукцию индуцибельной NO-синтазы (iNOS), способствуя развитию воспалительной реакции в сосудистой стенке, адгезии моноцитов к эндотелию и всего каскада оксидативного стресса. Под воздействием ФНО-а гладкомышечные и эндотелиальные клетки сосудов усиливают продукцию моноцитарного хемотаксического белка-1 (МСР-1), играющего важную роль в патогенезе атеросклероза . Также ФНО-а способствует повышению экспрессии и синтеза белка Bcl-2, активирующего апоп-тоз гепатоцитов .

Таким образом, ФНО-а оказывает многоплановое воздействие на метаболизм, ведущее к развитию целого ряда нарушений, ассоциированных с НАЖБП.

ИЛ-6, -8 - провоспалительные цитокины, продуцируемые жировой тканью, являются «гепатоцитактивирующими факторами» и могут индуцировать синтез провоспалительных белков, таких как фибриноген и С-реактивный белок. Уровни ИЛ-6, -8 в плазме отрицательно коррелируют с инсулинорезистентностью . У пациентов с НАСГ содержание интерлейкинов в плазме крови повышено .

Ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАП-1) является сериновым ингибитором протеаз и основным регулятором фибринолитической системы. В норме синтез ИАП-1 происходит в основном в гепатоцитах и эндотелиальных клетках, в меньшей степени в тромбоцитах и мезотелиальных клетках. При ожирении жировая ткань сальника становится главным источником повышенного содержания ИАП-1 в организме. Кроме того, как показывают экспериментальные исследования, в условиях ожирения и повышенного содержания цитокинов (ФНО-a, ИЛ-1), экспрессия гена ИАП-1 повышается в культуре гладкомышечных, жировых и печеночных клеток . Повышенное содержание ИАП-1, наблюдаемое при ожирении, особенно абдоминальном, и НАЖБП, положительно коррелирует с метаболическими и антропометрическими параметрами: уровнями глюкозы, инсулина, триглицеридов, ХС ЛПНП и ИМТ . По данным исследований, высокий уровень ИАП-1 является независимым предиктором инфаркта миокарда и ССЗ .

Обобщающей моделью патогенеза НАЖБП в настоящее время является «теория двух ударов». Согласно этой теории, «первым ударом» является увеличение поступления свободных жирных кислот в печень. Накопление жира в гепатоцитах является следствием: повышенного поступления СЖК из жировой ткани; снижения скорости их окисления в митохондриях и избыточного синтеза СЖК из ацетилкоэнзима А. Увеличение притока СЖК и снижение скорости их окисления приводит к эстерификации СЖК с избыточным образованием триглицеридов в гепатоцитах и секреции повышенного количества липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), способствующих усилению свободнорадикального окисления липидов и накоплению продуктов их перекисного окисления («второй толчок») . В условиях повышенного поступления СЖК в печень возрастает роль микросомального окисления жирных кислот с участием цитохрома Р450 (CYP2E1 и CYP4A) и уменьшается Β-окисление СЖК в митохондриях, что приводит к образованию и накоплению реактивных форм кислорода, обладающих прямым цитотоксическим воздействием на гепатоциты и инициирующих процессы перекисного окисления липидов. На фоне нарастающей секреции провоспалительных цитокинов жировой тканью, в первую очередь ФНО-а, реактивные формы кислорода способствуют разобщению процесса окислительного фосфорилирования, истощению митохондриальной АТФ и, в конечном итоге, повреждению гепатоцитов и их некрозу .

Кроме того, продукты перекисного окисления липидов (альдегиды) при НАЖБП активируют звездчатые клетки печени, являющиеся основными продуцентами коллагена, а также индуцируют перекрестное связывание цитокератинов с формированием телец Мэллори и стимулируют хемотаксис нейтрофилов, что также способствует повреждению гепатоцитов и развитию стеатогепатита.

Многочисленные исследования подтверждают важность оксидативного стресса как критического патофизиологического механизма НАЖБП , способствующего развитию патологии эндотелия и, как следствие, сердечно-сосудистых заболеваний. Следовательно, избыток свободных радикалов и активация системы цитохрома P450, приводящие к хронической активации эндотелия, играют ведущую роль в развитии эндотелиальной дисфункции, разрушении липидов клеточных мембран, повреждении ДНК и других внутриклеточных белков гепатоцитов, и в последующем развитии фиброза и цирроза печени. Это подтверждают результаты исследований: в биоптатах печени пациентов с ожирением и НАЖБП - более высокие уровни пероксидации липидов, чем в норме .

В прогрессировании НАЖБП и развитии фиброза печени участвуют различные факторы роста, стимулирующие хроническое воспаление и фиброгенез путем усиления образования коллагена и соединительной ткани в печени: трансформирующий фактор роста-в (TGF-в), инсулиноподобный фактор роста (IGF-1), тромбоцитарный фактор роста (PDGF) .

В патогенезе НАЖБП могут принимать участие гены, участвующие в метаболизме глюкозы, липидов, воспалении и развитии фиброза .

Полиморфизм гена PNPLA3 (patatin-like phospholi-pase domain containing 3), кодирующего синтез белка адипонутрина, участвующего в транспорте СЖК, может способствовать повышению риска развития НАЖБП, независимо от наличия ожирения и СД. Его предположительное действие - снижение активности триацилглицеролгидролаз и увеличение концентрации триглицеридов, а также влияние на дифференцировку адипоцитов посредством активации PPAR-y .

Полиморфизм генов ENPP1/PC-1 Lys121GLN и IRS-1 Gly972Arg ассоциируется с повышением риска развития фиброза при НАЖБП .

В экспериментальных исследованиях показано, что полиморфизм гена MiRNA-10b, регулирующего накопление липидов и уровень триглицеридов, в культуре клеток подавляет синтез рецепторов PPAR-а, приводя к развитию стеатоза печени .

Полиморфизм 493 G/Т гена MTP, кодирующего белок-переносчик триглицеридов в ЛПОНП, также может ассоциироваться с развитием НАЖБП .

Таким образом, патогенез НАЖБП при ожирении сложный, в нем участвуют инсулинорезистентность, адипоцитокины, медиаторы воспаления и многие другие факторы. Индивидуальный вклад каждого из них в развитие НАЖБП и ее прогрессирование требует дальнейшего изучения.

Клинические проявления, классификация, диагностика и течение НАЖБП

Основными клинико-морфологическими формами НАЖБП являются: стеатоз, стеатогепатит, фиброз и цирроз печени.

НАЖБП, как правило, характеризуется бессимптомным течением, и наиболее часто заболевание выявляется случайно. Пациенты с жировой дистрофией не предъявляют жалоб или их жалобы неспецифичны: слабость, утомляемость, дискомфорт и тяжесть в правой подреберной области. По мере прогрессирования заболевания, как правило, на стадии цирроза печени, появляются симптомы, свидетельствующие о развитии печеночной недостаточности и портальной гипертензии: увеличение размеров живота, отеки, «печеночные» знаки, умеренная желтуха, повышенная кровоточивость.

Клинические симптомы НАЖБП неспецифичны и, в основном, не коррелируют с ее клиническими формами. В большинстве случаев НАЖБП диагностируют случайно при выявлении повышенных уровней печеночных трансаминаз, ультразвуковом исследовании печени или уже при появлении признаков портальной гипертензии.

При физикальном обследовании у 50-75% с НАЖБП больных обнаруживают гепатомегалию .

Лабораторная диагностика

У пациентов с НАЖБП показатели, характеризующие функциональное состояние печени (АЛТ, АСТ, гамма-глутамилтранспептидаза, щелочная фосфатаза), не определяют стадию и активность процесса. Повышенный уровень сывороточных трансаминаз выявляется лишь у 20-21% пациентов с НАЖБП. Тем не менее, нормальные показатели трансаминаз не исключают вероятность существования некротически-воспалительных изменений и фиброза печени. Вероятность наличия НАСГ выше при уровне трансаминаз, превышающем норму более чем в 2 раза. По данным исследований, при НАСГ уровень АЛТ чаще выше уровня АСТ, а пониженный уровень АЛТ в сочетании с выраженным ожирением может свидетельствовать о наличии тяжелого фиброза и цирроза печени . При развитии цирроза у больных НАЖБП могут выявляться: гипоальбуминемия, тромбоцитопения и увеличение времени свертывания крови.

В ряде случаев у пациентов с НАЖБП обнаруживаются нарушения метаболизма железа (повышение ферритина и насыщения трансферрина сыворотки), не связанные с наличием наследственного гемохроматоза.

Маркером НАЖБП может являться содержание в сыворотке крови фрагментов белка-филамента цитокератина-18 (CK18-Asp396), образующихся при его расщеплении активированными каспазами из гепатоцитов при апоптозе. Повышение уровней фрагментов цитокератина-18 является специфичным для стеатогепатита и позволяет дифференцировать его от стеатоза. Специфичность и чувствительность данного метода составляют 99,9% и 85,7% соответственно .

В последние годы для диагностики НАЖБП используются фибротесты, позволяющие оценить степень выраженности повреждения печени . Чувствительность и специфичность фибротестов составляют 70-90%. Их информативность возрастает с увеличением степени стеатоза, НАСГ и фиброза. Однако в связи с отсутствием в настоящее время достоверных данных по сопоставлению тестов с клинико-морфологическими изменениями в печени у пациентов с НАЖБП при пункционной биопсии, фибротесты не являются основным методом диагностики НАЖБП.

При НАЖБП также можно выявить различные составляющие МС: повышение уровня триглицеридов, снижение ХС ЛПВП в крови, различные нарушения углеводного обмена.

Инструментальные методы диагностики

К визуальным методам диагностики НАЖБП относят: ультразвуковое исследование, компьютерную и магнитно-резонансную томографию печени.

Ультразвуковое исследование печени у больных с НАЖБП, как правило, выявляет гиперэхогенность или диффузное увеличение «яркости» печеночной паренхимы (эхогенность печени превышает эхогенность почек), нечеткость сосудистого рисунка, дистальное затухание эхосигнала. Чувствительность и специфичность ультразвукового исследования составляет 60-94% и 88-95% соответственно и снижается по мере увеличения ИМТ и степени стеатоза до 49% и 75% .

По данным компьютерной томографии (КТ) печени, основными признаками НАЖБП являются: снижение рентгеноплотности на 3-5 HU (в норме рентгеноплотность печени меньше чем рентгеноплотность селезенки), более высокая плотность внутрипеченочных сосудов, воротной и нижней полой вен по сравнению с плотностью печеночной ткани. КТ печени позволяет лишь косвенно оценить стадию НАЖБП. Количественно оценить степень выраженности жировой инфильтрации в печени позволяет магнитно-резонансная томография с контрастированием. Очаги снижения интенсивности могут свидетельствовать о локальном накоплении жира в печени .

К неинвазивному методу диагностики НАЖБП относят эластографию (фиброскан), с помощью которой определяется плотность (фиброз) печени с помощью упругих волн. Данный метод не информативен при ИМТ более 30, то есть при ожирении, и не позволяет диагностировать стеатоз и стеатогепатит .

Таким образом, инструментальные методы диагностики НАЖБП обладают определенной диагностической информативностью в качественном определении стеатоза печени. Однако ни один из этих методов не позволяет точно определить стадию процесса, выявить стеатогепатит и определить степень его активности.

Морфологическая диагностика

В настоящее время «золотым стандартом» диагностики НАЖБП считается пункционная биопсия печени, позволяющая объективно диагностировать НАЖБП, оценить степень активности НАСГ, стадию фиброза, прогнозировать течение заболевания, контролировать эффективность лечения. По данным исследований, практическая значимость диагностики НАЖБП до проведения биопсии с использованием неинвазивных методов составляет всего 50% .

С 2005 года в клинической практике для комплексной оценки морфологических изменений в печени при НАЖБП широко используется шкала NAS (NAFLD activity score), предложенная D. A. Kleiner (табл. 1) . Шкала NAS включает следующие показатели: выраженность стеатоза, лобулярного воспаления и баллонной дистрофии гепатоцитов. Оценка проводится по баллам: сумма баллов 0-2 исключает диагноз НАСГ; 3-4 балла -пограничные значения, при которых наличие воспалительного поражения рассматривается индивидуально; 5-8 баллов с высокой вероятностью указывают на наличие НАСГ. Шкала NAS используется и для оценки эффективности лечения НАЖБП, поскольку позволяет достоверно определить динамику морфологических изменений на фоне терапии за относительно короткий период времени.

Биопсия печени сопровождается относительно малым риском развития осложнений (0,06-0,32%) и, как правило, проводится в амбулаторных условиях .

Течение и прогноз НАЖБП

Неалкогольная жировая болезнь печени, особенно на стадии стеатоза, характеризуется относительно доброкачественным, медленно прогрессирующим течением. Однако НАСГ во многих случаях остается своевременно нераспознанным и в отсутствие адекватного лечения в 50% прогрессирует и может приводить к развитию цирроза печени и фатальным последствиям. Как свидетельствуют исследования, в общей популяции у каждого третьего пациента с НАСГ отмечается его прогрессирование до стадии цирроза .

Наиболее значимыми факторами, способствующими развитию стеатоза печени и его прогрессированию в стеатогепатит с последующим развитием фиброза, а затем и цирроза печени, являются абдоминальное ожирение, гипертриглицеридемия и нарушения углеводного обмена .

Многие исследователи рассматривают стеатогепатит в качестве вероятной причины развития криптогенных циррозов печени неясной этиологии: по данным исследований, в 60-80% случаев криптогенный цирроз формируется в исходе НАСГ .

Результаты исследований, охватывающие 10-летний период наблюдения пациентов с НАСГ, свидетельствуют о прогрессировании фиброза печени и развитии цирроза за этот промежуток времени у 20—40%. В целом, по данным этих исследований, заболевание прогрессирует медленно, и прогноз зависит от стадии НАЖБП: наиболее благоприятный — при стеатозе, наихудший — при циррозе. В течение 4—10 лет наблюдения 9—26% пациентов умерли вследствие терминальной стадии цирроза .

В исследовании, проведенном в Швеции, было показано, что за 15 лет наблюдения за 129 пациентами с ожирением и морфологически доказанной НАЖБП, сопровождающейся хронической гипертрансаминаземией, 12,7% умерли от ССЗ и только 1,6% от печеночной патологии .

При циррозе печени, развившемся на фоне НАСГ, в 3% случаев возможно развитие гепатоцеллюлярной карциномы .

Лечение

Терапия НАЖБП направлена в первую очередь на факторы, способствующие ее развитию и прогрессированию, а также коррекцию ассоциированных метаболических нарушений. Поэтому основными задачами лечения пациентов с НАЖБП являются: уменьшение выраженности стеатоза и стеатогепатита печени, предотвращение прогрессирования заболевания до стадии цирроза и печеночно-клеточной недостаточности, а также снижение кардиометаболического риска .

Так как ожирение является наиболее значимым фактором, способствующим развитию НАЖБП, в первую очередь терапевтические мероприятия направлены на снижение массы тела. Снижение массы тела и особенно массы висцерального жира оказывают благоприятное воздействие на большинство метаболических нарушений, ассоциированных с ожирением.

Основу лечения пациентов с ожирением и НАЖБП составляют немедикаментозные методы: сбалансированное антиатерогенное питание с ограничением жиров до 25—30% от суточной калорийности, гипокалорийное (с умеренным дефицитом калорийности суточного рациона в 500—600 ккал) на этапе снижения веса и эукалорийное на этапе его поддержания, а также увеличение физической активности. Физическая активность является обязательной составляющей лечения. По данным исследований, при сочетании физических нагрузок с рациональным питанием наиболее значимо улучшаются показатели биохимических показателей и гистологических изменений при НАЖБП .

Показано благоприятное влияние физических нагрузок на инсулинорезистентность. Houmard J.A. с соавт. в своей работе зарегистрировали увеличение окисления жирных кислот и снижение инсулинорезистентности у пациентов с ожирением на фоне ежедневных аэробных физических нагрузок, даже при отсутствии снижения массы тела . Степень снижения инсулинорезистентности, как правило, коррелирует с интенсивностью физических упражнений, которые рекомендуется проводить ежедневно, продолжительностью 30—40 минут .

Постепенное уменьшение массы тела (на 0,5—1 кг в неделю) сопровождается положительной динамикой клинико-лабораторных показателей (уровней АЛТ, АСТ, ГГТ, глюкозы, липидов) и морфологической картины печени. Однако при быстром снижении массы тела может наблюдаться ухудшение гистологических изменений, характерных для НАЖБП, поэтому важным является постепенное снижение массы тела . Как показали исследования, на фоне быстрого снижения массы тела также возможно повышение уровня АЛТ, особенно у мужчин, а также у женщин с выраженным ожирением .

При неэффективности немедикаментозных методов лечения ожирения назначается фармакотерапия, направленная на снижение массы тела.

Безопасным и широко применяемым препаратом для лечения ожирения в настоящее время является орлистат (Ксеникал, «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Швейцария). Орлистат (тетрагидролипстатин) — специфический, длительно действующий ингибитор желудочно-кишечных липаз, снижающий расщепление и последующее всасывание жиров пищи примерно на 30%. Одновременно препарат уменьшает количество моноглицеридов и СЖК в просвете кишечника, что, в свою очередь, снижает растворимость и всасывание холестерина и способствует снижению его уровня в плазме крови. Орлистат обладает высокой селективностью в отношении ферментов желудочно-кишечного тракта, не оказывая влияния на всасывание углеводов, белков и фосфолипидов. Важным преимуществом препарата является его действие только в пределах желудочно-кишечного тракта и отсутствие системных эффектов.

Результаты проведенных в мире многочисленных плацебо контролируемых и других исследований (XENDOS, X-PERT, XXL и др.) подтверждают не только его эффективность в отношении снижения массы тела у пациентов с ожирением, но и его положительное влияние на уровень липидов крови, улучшение чувствительности к инсулину, снижение гиперинсулинемии . Доказана безопасность его применения в течение 4 лет .

Показано, что применение орлистата в течение года в комплексе с модификацией образа жизни (рациональное гипокалорийное питание, физические нагрузки) позволяет добиться клинически значимого снижения массы тела на 5% и более от исходной у 87% пациентов, и более 10% — до 51% пациентов .

Проведены клинические исследования, показывающие, что у пациентов с ожирением, принимающих орлистат, снижение массы тела, особенно массы висцеральной жировой ткани, оказывает благоприятное влияние на кардиометаболические факторы риска развития ССЗ и СД2 . Исследование XENDOS показало, что на фоне четырехлетнего приема орлистата у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе риск развития СД2 снижается на 45% . Терапия орлистатом также приводит к значимому снижению уровней холестерина и триглицеридов у пациентов с ожирением . Улучшение липидного спектра крови на фоне приема орлистата достигается не только за счет снижения массы тела, но и прямого влияния препарата на всасывание холестерина в кишечнике.

При НАЖБП у пациентов с ожирением данные опубликованных исследований демонстрируют эффективность терапии орлистатом не только в отношении снижения массы тела, но и уменьшения стеатоза печени, уровней трансаминаз, липидов и показателей углеводного обмена .

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании Zelber-Sagi S. и соавт. показали, что у пациентов, принимавших орлистат в сочетании с гипокалорийным питанием в течение 6 мес, орлистат превосходил плацебо по улучшению гистологических изменений в печени (уменьшение стеатоза) и снижению уровня АЛТ (более чем в 2 раза), что позволило авторам прийти к выводу, что терапия больных ожирением в сочетании с НАЖБП более эффективна при сочетании мероприятий по модификации образа жизни в комплексе с приемом орлистата .

В исследовании, проведенном Harrison S. и соавт., было продемонстрировано, что у пациентов, применявших орлистат в сочетании с приемом витамина Е 800 МЕ и гипокалорийным питанием и снизивших массу тела на 9% от исходной, произошло значительное (р<0,05) снижение уровня АЛТ в крови, уменьшение стеатоза печени, активности стеатогепатита и некроза гепатоцитов (по шкале активности НАЖБП NAS), однако выраженность фиброза не изменилась. Было также отмечено снижение инсулинорезистентности и повышение уровня адипонектина в крови. Увеличение уровня адипонектина коррелировало с улучшением гистологической картины печени .

Таким образом, показана эффективность лечения орлистатом у больных ожирением и НАЖБП, что благоприятно отражается на течении НАЖБП и ассоциированных факторах риска развития ССЗ и СД2.

Поскольку инсулинорезистентность играет ключевую роль в развитии и прогрессировании НАЖБП, обосновано применение фармакологических средств, оказывающих положительное воздействие на чувствительность тканей к инсулину - инсулиносенситайзеров. Наиболее изученным из этих препаратов является метформин.

Метформин не только напрямую воздействует на инсулинорезистентность, но и обладает целым рядом благоприятных метаболических эффектов. В печени метформин подавляет глюконеогенез и гликогенолиз, а также липолиз и окисление СЖК. В скелетных мышцах и жировой ткани препарат стимулирует тирозин-киназную активность инсулинового рецептора, активирует транспортер глюкозы ГЛЮТ4, способствует повышению поглощения, утилизации и окисления глюкозы, увеличивает чувствительность к инсулину. В жировой ткани препарат также подавляет липолиз и окисление СЖК. Метформин обладает выраженным антиатерогенным и кардиопротективным действием, замедляет всасывание углеводов в кишечнике и обладает слабым анорексигенным эффектом .

Данные многочисленных зарубежных и отечественных исследований свидетельствуют о положительном влиянии метформина на течение НАЖБП .

Опубликованы исследования, показывающие большее уменьшение размеров печени, по данным ультразвукового исследования, и улучшение гистологической картины НАЖБП (значительное уменьшение жировой инфильтрации, некровоспалительной активности, а также фибротических изменений печени) при применении метформина в дозе 1500-2000 мг в день в течение 1 года, в сравнении с пациентами, соблюдающими только диету . В исследовании С.А. Бутровой с соавт., у пациентов с МС и НАЖБП отмечено значимое снижение инсулинорезистентности, печеночных транс-аминаз в крови и улучшение метаболических показателей (глюкозы, липидов) на фоне терапии метформином в дозе 850 мг 2 раза в день в сочетании с гипокалорийным питанием в течение 6 мес . Nair.S. и соавт. показали, что применение метформина пациентами с НАЖБП в сочетании с рациональным питанием приводит к уменьшению инсулинорезистентности и значительному снижению уровней печеночных транс-аминаз в крови . Marchesini G. опубликовал результаты исследования, которое показало, что у пациентов с НАЖБП на фоне четырехмесячного лечения метформином улучшалась чувствительность к инсулину, снижались трансаминазы и уменьшались размеры печени .

В двойном слепом рандомизированном исследовании M. Tiikkainen и соавт. наблюдали снижение инсулинорезистентности в печени, уровня СЖК и гликированного гемоглобина в плазме крови при лечении метформином больных СД2 в течение 16 недель. Изменения уровней печеночных трансаминаз в крови и содержания жира в печени (по данным МРТ) авторы не отметили . На фоне терапии метформином у пациентов с НАЖБП в ряде исследований зарегистрировано увеличение содержания адипонектина в крови .

Ожирение и НАЖБП ассоциированы с хроническим воспалением и эндотелиальной дисфункций, являющимися факторами риска ССЗ. Данные многочисленных клинических и экспериментальных исследований подтверждают наличие у метформина провоспалительного и антиоксидантного эффектов, а также его способность уменьшать эндотелиальную дисфункцию, что в совокупности обуславливает его ангио- и кардиопротективное действие .

В исследовании с участием 457 больных с абдоминальным ожирением без СД2 показано положительное влияние метформина на процессы фибринолиза за счет снижения в плазме крови ИАП-1 и фактора Виллебрандта, повышения активности плазминогена и угнетения агрегации тромбоцитов. Применение метформина в комплексе с рациональным питанием сопровождалось снижением активности ИАП-1 на 30-40% .

Таким образом, представленные результаты исследований свидетельствуют об эффективности комбинированной терапии метформином в сочетании с рациональным питанием при лечении пациентов с ожирением и НАЖБП и ассоциированными кардио-метаболическими факторами риска.

Кроме метформина в литературе имеются сообщения об эффективности применения при НАЖБП агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и PPAR-y рецепторов .

Агонисты рецепторов ГПП-1 стимулируют секрецию инсулина, подавляют избыточную секрецию глюкагона, замедляют опорожнение желудка и вызывают чувство сытости, что в целом обеспечивает снижение массы тела.

В исследовании Tushuizen M.E. и соавт. показано снижение АЛТ и уменьшение стеатоза печени, по данным МРТ-спектроскопии, на фоне лечения эксенатидом в течение 44 недель .

Агонисты PPAR-y рецепторов (тиазолидиндионы) улучшают чувствительность к инсулину в основном за счет увеличения отложения СЖК в адипоцитах и, таким образом, снижения их уровня в крови и уменьшения негативного воздействия СЖК на печень. Тиазолидиндионы также стимулируют дифференцировку адипоцитов, увеличивают число мелких адипоцитов, обладающих высокой чувствительностью к действию инсулина, и подавляют глюконеогенез в печени.

В исследованиях показано положительное влияние тиазолидиндионов (розиглитазона и пиоглитазона) на течение НАЖБП. Так, назначение тиазолидиндионов пациентам с ожирением и НАЖБП улучшало гистологическую картину печени, уменьшало инсулинорезистентность, снижало уровни трансаминаз в крови .

Применение тиазолидиндионов может сопровождаться развитием нежелательных эффектов, таких как: задержка жидкости в организме, увеличение массы тела за счет накопления жира в подкожно-жировой клетчатке, умеренная анемия в результате увеличения объема циркулирующей крови, в связи с чем применение препаратов данной группы ограничено.

Имеется ряд работ по применению у больных с НАЖБП лекарственных средств с антиоксидантной активностью и гепатопротекторов, таких как эссенциальные фосфолипиды, бетаин, витамин Е, урсодезоксихолевая кислота .

Большое значение в лечении больных с ожирением и НАЖБП придается коррекции ассоциированных кардиометаболических нарушений . Поскольку НАЖБП, как правило, сочетается с нарушениями липидного обмена, особенно гипертриглицеридемией, больным проводится их коррекция с использованием статинов. Результаты исследований свидетельствуют об эффективности и безопасности применения статинов при НАЖБП, несмотря на то, что заболевания печени в активной фазе (в том числе сопровождаемые повышением трансаминаз) включены в перечень противопоказаний их назначению . По данным исследований, у больных, не зависимо от наличия ожирения и НАЖБП, повышение активности печеночных транс-аминаз на фоне приема статинов отмечается в 0,5-2% случаев, зависит от дозы препаратов и является преходящим . В исследовании N. Chalasani с соавт. показано, что у лиц с исходно повышенными уровнями печеночных трансаминаз (АСТ>40 Ед/л, АЛТ>35 Ед/л) прием статинов не вызывал их увеличения. Результаты исследования HPS (Heart Protection Study), в которое были включены 20 тыс. человек, длительно принимавших симвастатин, клинически значимое повышение активности печеночных трансаминаз отмечено лишь у 0,8% больных .

В заключение хотелось бы отметить, что неалкогольная жировая болезнь печени является довольно распространенной патологией, особенно среди лиц, страдающих ожирением; патогенетически ассоциирована с инсулинорезистентностью и метаболическими нарушениями, что увеличивает риск смертности из-за осложнений, преимущественно кардиоваскулярных, и отражается на качестве жизни пациентов. Растущая распространенность ожирения, НАЖБП и связанных с ними факторов риска развития СД2 и ССЗ, трудности диагностики и отсутствие общепринятого алгоритма ведения таких больных еще раз подтверждают актуальность данной проблемы. Дальнейшее изучение НАЖБП поможет разработать оптимальный алгоритм обследования и ведения больных с ожирением и НАЖБП на разных этапах развития заболевания, а также комплекс терапевтических мероприятий, направленных на лечение и предупреждение прогрессирования НАЖБП, коррекцию кардио-метаболических нарушений и факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и СД2.

Литература

1. Буеверов А.О., Богомолов П.О., Маевская М.В. Патогенетическое лечение неалкогольного стеатогепатита: обоснование, эффективность, безопасность // Терапевтический архив. - 2007. - № 79(8). - С. 1-4.
2. Бутрова С.А., Елисеева А.Ю., Ильин А.В. Эффективность метформина и больных с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени // Ожирение и метаболизм. - 2008. - № 2(15). - С. 17-21.
3. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Буеверова Е.Л. Статины и неалкогольная жировая болезнь печени: безопасность применения // Российские Медицинские Вести. - 2010. - № XV(1). - С. 17-26.
4. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Шульпекова Ю.О. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени / Методические рекомендации. М.: ООО «Издательский дом «М-Вести», 2009.
5. Никитин И.Г. Скрининговая программа по выявлению распространенности неалкогольной жировой болезни печени и определению факторов риска развития заболевания // Российские Медицинские Вести. - 2010. - № XV(1). - С. 41-6.
6. Павлов Ч.С., Ивашкин В.Т. Биопсия печени: методология и практика сегодня // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2006. - № XVI(4). - С. 65-78.
7. Adams L., Angulo P. Treatment of non-alcoholic fatty liver disease // Postgraduate medical Journal. - 2006. - № 82. - Р. 315-22.
8. Alkhouri N., Dixon L., Feldstein A. Lipotoxicity in nonalcoholic fatty liver disease: not all lipids are created equal // Expert review of gastroenterology & hepatology. - 2009. - № 3(4). - Р. 445-51.
9. Browning J.D., Horton J.D. Molecular mediators of hepatic steatosis and liver injury // J Clin Invest. - 2004. - № 114. - Р. 147-52.
10. Browning J., Szczepaniak L., Dobbins R., et al. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity // Hepatology. - 2004. - № 40. - Р. 1387-95.
11. Bugianesi E., Gentilcore E., Manini R., Natale S., Vanni E., Villanova N. A randomized controlled trial of metformin versus vitamin E or or prescriptive diet in nonalcoholic fatty liver disease // Am J Gastroenterol. - 2005. - № 100. - Р. 1082-90.
12. Bugianesi E., Gastaldelli A., Vanni E., Gambino R., Cassader M., Baldi S., Ponti V., Pagano G., Ferrannini E., Rizzetto M. Insulin resistance in non-diabetic patients with non-alcoholic fatty liver disease: sites and mechanisms // Diabetogia. - 2005. - № 48. - Р. 634-42.
13. Chavez-Tapia N., Barrientos-Gutierrez T., Tellez-Avila F., Sanchez-Avila F., Montano-Reyes M., Uribe M. Insulin sensitizers in treatment of nonalcoholic fatty liver disease: Systematic review // World J Gastroenterol. - 2006. - № 12(48). - Р. 7826-31.
14. Charles M., Morange P., Eschwege E. Effect of weight change and metformin on fibrinolisis and the von Willebrand factor in obese nondiabetic subjects // Diabetes care. - 1998. - № 21. - Р. 1967-72.
15. Cnop M., Havel P., Utzschneider K. Relationship of adiponectin to body fat distribution, insulin sensitivity and plasms lipoproteins: evidence for independent roles of age and sex // Diabetologia. - 2003. - № 46. - Р. 459-69.
16. Dongiovanni P., Valenti L., R. Rametta., Daly A. K. et al. Genetic variants regulating insulin receptor signalling are associated with the severity of liver damage in patients with non-alcoholic fatty liver disease // Gut. - 2010. - № 59. - Р. 267-73.
17. Ekstedt M., Franzen L., Mathiesen U. Statins in non-alcoholic fatty liver diseases and chronically elevated liver enzymes: a histopathological follow-up study // J hepatol. - 2007. - № 47(1). - Р. 135-41.
18. Fassio E., Alvarez E., Dominguez N. Natural history of non-alcoholic steatohepatitis: a longitudinal study of liver biopsies // Hepatology. - 2004. - № 40. - Р. 820-6.
19. Feldstein A., Charatcharoenwitthaya P., Treeprasertsuk S., Benson J., Enders F., Angulo P. The natural history of non-alcoholic fatty liver disease in children: a follow-up study for up to 20 years // Gut. - 2009. - № 58(11). - Р. 1538-44.
20. Feldstein A.E., Wieckowska A.Е., Lopez A.R., Liu Y.C., Zein N.N., McCullough A.J. Cytokeratin-18 fragment levels as noninvasive biomarkers for nonalcoholic steatohepatitis: a multicenter validation study steatohepatitis // Hepatology. - 2004. - № 39(1). - Р. 188-96.
21. Festi D., Colecchia A., Sacco T., Bondi M., Roda E., Marchesini G. Hepatic steatosis in obese patients: clinical aspects and prognostic significance // Obes Rev. - 2004. - № 5(1). - Р. 27-42.
22. Ghany M., Premkumar A., Park Y., Liang T., Yanovski J., Kleiner D., Hoofnagle J. A pilot study of pioglitazone treatment for hepatitis // Hepatology. - 2009. - № 50(4). - Р. 564-8.
23. Harrison S.A., Fecht W., Brunt E.M., Neuschwander-Tetri B.A. Orlistat for overweight subjects with nonalcoholic steatohepatitis: A randomized, prospective trial // Hepatology. - 2009. - № 49(1). - Р. 80-6.
24. Hasegawa Т., Yoneda M., Nakamura K., Makino I., Terano A. Plasma trans¬forming growth factor-betal level and efficacy of alpha-tocopherol in patients with non-alcoholic steatohepatitis: a pilot study // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2001. - № 15 (10). - Р. 1667-72.
25. Houmard J.A., Tanner C.J., Slentz C.A. Effect of the volume and intensity of exercise training on insulin sensitivity // J Appl Physiol. - 2004. - № 96. - Р. 101-6.
26. Hui J., Hodge A., Farrell G. Beyond insulin resistance in NASH: TNF-alpha or adiponectin? // Hepatology. - 2004. - № 40. - Р. 46-54.
27. Kleiner D.E., Brunt E.M., Van Natta M., Behling C., Contos M.J., Cummings O.W., Ferrell L.D., Liu Y.C., Torbenson M.S., Unalp-Arida A., Yeh M., McCullough A.J., Sanyal A.J. Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease // Hepatology. - 2005 Jun. - № 41(6). - Р. 1313-21.
28. Krempf M., Laville M., Basdevant A., et al. Effect of orlistat on NCEP ATP-IIIdefined metabolic syndrome in obese or overweight patients: meta-analysis from 20 randomised double-blind studies worldwide // Obese Rev. - 2005. - № 6(1). - Р. 166.
29. Lazo M., Clark J. The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease: a global perspective // Semin Liver Dis. - 2008. - № 28(4). - Р. 339-50.
30. Marchesini G., Brizi M., Morselli-Labate A., Bianchi G., Bugianesi E., McCullough A., Forlani G., Melchionda N. Association of nonalcoholic fatty liver disease with insulin resistance // Am. J. Med. - 1999. - № 107 (5). - Р. 450-5.
31. Marchesini G., Bianchi G., Tomassetti S., Zoli M., Melchionda N. Metformin in non-alcoholic steatohepatitis // The Lancet. - 2001. - №). - Р. 893 - 4.
32. Mazhar S., Shiehmorteza M., Sirlin C. Noninvasive assessment of hepatic steatosis // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2009. - № 7(2). - Р. 135-40.
33. Mehta R., Thomas E., Bell J., Johnston D., Taylor S. Non-invasive means of measuring hepatic fat content // World J Gastroenterol. - 2008. - № 14(22). - Р. 3476-83.
34. Milner K., Van der Poorten D., Xu A., Bugianesi E., Kench J., Lam K., Chisholm D., George J. Adipocyte fatty acid binding protein levels relate to inflammation and fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease // Hepatology. - 2009. - № 49(6). - Р. 1926-34.
35. Mofrad P., Contos M., Haque M. Clinical and histologic spectrum of nonalcoholic fatty liver disease associated with normal ALT values // Hepatology. - 2003. - № 37. - Р. 1286-92.
36. Musso G., Gambino R., Cassader M. Non-alcoholic fatty liver disease from pathogenesis to management: an update // Obesity Reviews. - 2010. - № 11(6). - Р. 430-45.
37. Nair S., Diehl A., Wiseman M. Metformin in the triement of non- alcoholic steatohepatitis: a pilot open label trial // Aliment Pharmacol Ther. - 2004. - № 20. - Р. 23-8.
38. Sabuncu T., Nazligui Y., Karaoglanoglu M. et al. The effects of sibutramine and orlistat on the ultrasonographic findings, insulin resistance and liver enzyme levels in obese patients with non-alcoholic steatohepatitis // Rom. J. Gastroentarol. - 2003. - № 12. - Р. 189-92.
39. Schwenzer N., Springer F., Schraml C., Stefan N., Machann J., Schick F. Noninvasive assessment and quantification of liver steatosis by ultrasound, computed tomography and magnetic resonance // J Hepatol. - 2009. - № 51(3). - Р. 433-45.
40. Stefan N., Kantartzis K., Häring H. Causes and Metabolic Consequences of Fatty Liver // Endocrine Reviews. - 2008. - № 29(7). - Р. 939-60.
41. Targher G., Bertolini L., Scala L., Zoppini G., Zenari L., Falezza G. Non-alcoholic hepatic steatosis and its relation to increased plasma biomarkers of inflammation and endothelial dysfunction in non-diabetic men. Role of visceral adipose tissue // Diabet Med. - 2005. - № 22(10). - Р. 1354-8.
42. Tiikkainen M., Hakkinen A., Korsheninnikova E. Effects of rosiglitazone and metformin on liver fat content, hepatic insulin resistance, insulin clearance, and gene expression in adipose tissue in patients with type 2 diabetes // Diabetes. - 2004. - № 53. - Р. 2169-76.
43. Tilg H., Diehl A. Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis // N Engl J Med. - 2000. - № 343(20). - Р. 1467-76.
44. Tilg H., Diehl A., Li Z., Lin H., Yang S. Cytokines and the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis // Gut. - 2005. - № 54. - Р. 303-6.
45. Tobari M., Hashimoto E. Imaging of nonalcoholic steatohepatitis: advantages and pitfalls of ultrasonography and computed tomography // Intern Med. - 2009. - № 48(10). - Р. 739-46.
46. Toplak H., Ziegler O., Keller U., et al. X-PERT: weight reduction with orlistat in obese subjects receiving a mildly or moderately reduced-energy diet: early response to treatment predicts weight maintenance // Diabetes Obes Metab. - 2005. - № 7(6). - Р. 699-708.
47. Torer N., Ozenirler S., Yucel A., Bukan N., Erdem O. Importance of cytokines, oxidative stress and expression of BCL-2 in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis // Scandiavian Journal of Gastroenterology. - 2007. - № 42 (9). - Р. 1095-101.
48. Torgerson J.S., Hauptman J., Boldrin M.N., et al. XENical in the prevention of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS) study: a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients // Diabetes Care. - 2004. - № 27(1). - Р. 155-61.
49. Tushuizen M.E., Bunck M.C., Pouwels P.J., et al. Incretin mimetics as a novel therapeutic option for hepatic steatosis // Liver Int. - 2006. - № 26. - Р. 1015-7.
50. Utzschneider K.M., Kahn S.E. The Role of Insulin Resistance in Nonalcoholic Fatty Liver Disease // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2006. - № 91(12). - Р. 4753-61.
51. Uygun A., Kadayifci A., Isik A.T., Ozgurtas T., Deveci S., Tuzun A., Yesilova Z., Gulsen M., Dagalp K. Metformin in the treatment of patients with non-alcoholic steatohepatitis // Aliment Pharmacol Ther. - 2004. - № 19(5). - Р. 537-44.
52. Webb M., Yeshua H., Zelber-Sagi S., Santo E., Brazowski E., Halpern Z., Oren R. Diagnostic Value of a Computerized Hepatorenal Index for Sonographic Quantification of Liver Steatosis // AJR. - 2009. - № 192. - Р. 909-14.
53. Wirth A. Reduction of body weight and co-morbidities by orlistat: The XXL-Primary Health Care Trial // Diabetes Obes Metab. - 2005. - № 7(1). - Р. 21-7.
54. Zelber-Sagi S., Kessler A., Brazowsky E., et al. A double-blind randomized placebocontrolled trial of orlistat for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2006. - № 4. - Р. 639-44.
55. Zheng L., Lv G., Sheng J., Yang Y. Effect of miRNA-10b in regulating cellular steatosis level by targeting PPAR-α expression, a novel mechanism for the pathogenesis of NAFLD // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2010. - № 25(1). - Р. 156-63.

В популяции населения западных стран неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) встречается в у 20-30%. Прогрессирующее же её течение определяется у 2-3% пациентов. Эта форма с течением времени часто переходит в неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), гепатоцеллюлярную карциному и цирроз печени.

Эпидемиология

Неалкогольная жировая болезнь печени в основном поражает мужское население, причём с возрастом риск заболеть данной патологией увеличивается. Большую отрицательную роль играют неблагоприятные экономико-социальные факторы и нездоровый образ жизни. НАБЖП встречается у 30% населения США и 25% населения Италии. В исследованиях, из которых взяты данные цифры у большей части пациентов не было отмечено повышения аминотрансфераз. Таким образом, недостаточно проводить биохимический анализ крови на маркёры гепатита.

По данным из Румынии из 3000 госпитализированных пациентов около 20% имели НАБЖП.

Факторы риска НАБЖП

Из самых часто встречающихся и значимых факторов риска стоит выделить:

• мужской пол;
• ожирение;
• инсулинорезистентность;
• метаболический синдром;
• окружность талии;
• сахарный диабет 2 типа.

У пациентов в возрасте частота НАБЖП может достигать 80%, а если имеется гиперлипидемия, эти цифры приближаются к 92%.

Обсуждаемая патология в западных странах продолжает увеличиваться. Несмотря на то, что НАЖБП на ранних стадиях не имеет особенности прогрессирования в НАСГ.

Тревожно то, что у многих детей теперь можно выявить НАБЖП. На сегодняшний день от 3 до 10 % маленьких пациентов страдают НАБЖП, а при наличии ожирения частота НАБЖП увеличивается до 50%. При этом мальчики болеют в 2 раза чаще девочек.

Методы диагностики, необходимые для выявления НАБЖП

Из применяемых методик используются: визуализирующие способы диагностики и гистологические исследования, клинические и лабораторные анализы.

Гистологическое исследование и виузализирующие способы диагностики

Для того, чтобы диагностировать таким образом неалкогольную жировую болезнь печени нужно, чтобы массовая доля жира в печени составила от 5 до 10% массы печени. В клинике применяется методика нагруженных липидами клеток печени при исследовании биоптата под световым микроскопом. Из наиболее эффективных визуализирующих методик считается протонная магнитно-резонансная томография. Также используется и компьютерная томография печени (КТП). Из часто использующихся методик ультрасонография самая популярная. При данном исследовании выявляется стеатогепатоз средней и тяжёлой степени. Если говорить о гистологических методиках, то в препаратах биопсии печени выявляются везикулёзные накопления жира в клетках печени. При НАСГ возможно рассмотреть инфильтрацию гепатоцитов мононуклеарами, а также некроз гепатоцитов. При злокачественном течении НАСГ часто прогрессирует до цирроза, гепатоцеллюлярной карциномы и фиброза.

Клинические и лабораторные данные

Отклонений в лабораторных анализах у 75% пациентов может и не быть. Все изменения ферментов чётко связаны с уровнем накопления жира в печени. «Жирная печень» может диагностироваться при помощи исследования маркёров печени лишь в качестве рутинного и дополнительного метода исследования.

Практически никогда при НАБЖП нет клинических проявлений. Если симптоматика присутствует, она не имеет специфичности и не соотносится с тяжестью патологии.

Из частых проявлений отметим:

• слабость и недомогание;
• болезненность вверху живота, больше справа;
• преждевременное чувство насыщения.

При осмотре пациента отмечается нередко гепатомегалия, acanthosis nigricans встречается в детском возрасте и уже не является единоличным признаком инсулинорезистентности.

Диагноз устанавливается при изучении анамнеза и физикальных данных, результатов инструментальных и лабораторных исследований.

Неалкогольная жировая болезнь печени : причины

Доставка липидов, состав жиров в печени и адипокины

Стеатоз печени принято считать заболеванием, появление которого зависит от многих поведенческих факторов. На самом деле так оно и есть. Огромную роль в его развитии играет неправильная высококалорийная диета. Повышенное содержание калорий это один момент диеты, а вот собственно качественный состав пищи это другая сторона. При этом жировая инфильтрация печени начинается в связи с малоподвижным образом жизни.

Если модифицировать образ жизни, можно убрать многие из этих факторов и предотвратить дальнейшее прогрессирование заболевания. Кроме выше описанных причин существуют и другие, которые не могут быть устранены без стороннего вмешательства. Из этих причин стоит выделить чрезмерное, избыточное развитие висцерального жира. Этот жир вырабатывает много гормональных веществ, обладающих способностью увеличивать отложение жира в пределах печени. Недостаточность окисления липидов и регуляции липидного обмена на сегодняшний день считаются основными патофизиологическими механизмами развития НАБЖП. Накопление жира в печени прямо пропорционально накоплению жира в других местах организма. Взаимосвязь содержания жира в печени и в области талии наиболее выражена.

Жировая инфильтрация по современным представлениям возникает в связи с действием двух белков:

• фактор транскрипции;
• регулятор экспрессии генов.

Также усиливают липогенез гиперинсулинемия и гипергликемия. Ещё не утихают споры о том, является ли гиперинсулинемия следствием гипергликемии и иммунологической реакции скелетных мышц или же она непосредственно участвует в патогенетических реакциях накопления липидов в печени.

Обсуждается вопрос об эффектах диеты богатой жирами с низким содержанием белка и бедной жирами с повышенным содержанием белка. В ходе исследований было выявлено, что углеводы очень мощно влияют на липогенез в сторону повышенного образования жировой ткани.

Жировая ткань как эндокринный орган

Жировой тканью секретируется большое количество биологически активных веществ, таких как интерлейкины, фактор некроза опухолей, адипонектин и др. Фактор некроза опухолей способен на паракринные эффекты. Адипонектин способствует накоплению в печени липидов.

Помимо выше приведенных веществ существует ещё и лептин, который оказывает регулирующее влияние на количество жира в печени.

Пищевые причины

Пациенты с такой патологией, как неалкогольная жировая болезнь печени обычно в своей жизни употребляют в пищу продукты, богатые насыщенными жирными кислотами, которые приводят к накоплению жира в печени.

При изменении диеты на низкокалорийную происходит улучшение структурных изменений печени и редукции воспаления.

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) в наше время относится к наиболее часто встречаемым хроническим патологиям. Также она может быть одним из признаков метаболического синдрома, сахарного диабета II типа и ожирения.

Впервые термин «неалкогольный стеатогепатит» был предложен в 1980 г. При исследовании препаратов печени больных, не употреблявших спиртные напитки в гепатотоксических дозах, были обнаружены изменения, свойственные алкогольному поражению печени.

Термин НАЖБП содержит в себе три последовательные стадии:

• неалкогольный стеатоз (жировой гепатоз);
• неалкогольный (метаболический) стеатогепатит (НАСГ);
• цирроз, как исход прогрессирования НАСГ.

Крайне редко возможен переход неалкогольного стеатогепатита в гепатоцеллюлярный рак.

По данным литературы, неблагоприятные исходы этого заболевания, при отсутствии или недостаточном лечении, встречаются не так уж и редко. Почти в половине случаев развивается цирроз, а примерно в 5% – гепатоцеллюлярная карцинома.
Очень часто неалкогольная жировая болезнь печени выявляется случайно – при проведении биохимического анализа крови обнаруживается или изменения на ультразвуковом исследовании брюшной полости.

Актуальность проблемы

Частота неалкогольной жировой болезни печени в популяции достоверно неизвестна из-за скрытого течения и связанными с этим фактом затруднениями в ранней диагностике. Однако, по данным последних исследований распространенность этой болезни в виде стеатоза может составлять свыше 25% (в некоторых регионах и более 50%), а неалкогольного стеатогепатита – до 5%.

При заболеваниях, которые сопровождаются инсулинорезистентностью (метаболический синдром, сахарный диабет II типа, ожирение, дислипидемия), специфические преобразования в печени выявляются примерно в 75% случаев, а при сопутствующем ожирении – до 95%.

В наши дни наблюдается увеличение частоты патологического ожирения среди населения в мире, в частности - в развитых странах. Этому способствуют гиподинамия, неправильное и несбалансированное питание. Благодаря этому растет и количество случаев НАЖБП.

Пациенты, у которых диагностирован метаболический синдром, имеют самый большой риск возникновения и прогрессирования такой патологии.

По данным ВОЗ, в структуре причин смертности в мире на первом месте - сердечно-сосудистые заболевания. У больных, страдающих НАЖБП повышен риск возникновения патологии со стороны сердца и сосудов, что подтверждается многочисленными исследованиями в этой области.

Наиболее часто НАЖБП страдают женщины в возрасте 40–60 лет, а также пациенты с проявлениями инсулинорезистентности, в частности, метаболического синдрома. Но отмечается заболеваемость в разных возрастных категориях. Дети не являются исключением: эту патологию диагностируют у около 3% всех детей, а у детей с ожирением показатель заболевания достигает 55%.

Связь неалкогольного гепатоза с метаболизмом

Патогенез НАЖБП все еще изучается, но уже сделаны такие выводы: одну из главных ролей в этом играет явление инсулинорезистентности. Что это за заболевание и чем оно опасно?

Инсулинорезистентность - это состояние, которое характеризуется снижением (вплоть до полного отсутствия) чувствительности периферических тканей организма на биологическое воздействие инсулина.

При этом неважно откуда происходит его поступление: в процессе синтеза поджелудочной железой (эндогенный) или извне (экзогенный). В результате создается увеличенная концентрация инсулина в крови. Известно, что инсулин имеет непосредственное влияние на углеводный и липидный обмены, а также действует на эндотелий сосудов.

В результате длительного повышения количества инсулина в организме возникают различные метаболические нарушения. Вследствие этого может происходить развитие сахарного диабета II типа, сердечно-сосудистых заболеваний и т. д.

Причины появления инсулинорезистентности до конца не изучены. Отмечается частое развитие снижения чувствительности клеточных рецепторов к инсулину у людей с излишней массой тела и склонностью к развитию артериальной гипертензии. Причина заключается в склонности жировых тканей к повышенной метаболической активности, например, если масса тела больше на 35–40% чем норма, то чувствительность к инсулину снизится на 40%.

Оценка иммунорезистентности по индексу HOmeostasis Model Assessment (HOMA)
В практической медицине используется индекс HOMA: глюкоза крови натощак (ммоль/л) × инсулин (мкЕД/мл) / 22,5. При индексе HOMA выше 1,64 у человека диагностируют инсулинорезистентность.

Резистентность тканей к инсулину лежит в основе метаболического синдрома, кроме того играют роль увеличение количества висцерального жира, артериальная гипертензия, сбои в липидном, углеводном и пуриновом обмене.

Существуют четкие критерии диагностики метаболического синдрома по версии Международной федерации диабета (IDF). Необходимо присутствие абдоминального ожирения в сочетании с любыми двумя состояниями из нижеприведенных:

• увеличение количества триглицеридов;
• понижение фракции «хорошего» холестерина - липопротеидов высокой плотности (ЛПВП);
• развитие артериальной гипертензии;
• присутствует нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет II типа.

Лечение метаболического синдрома симптоматическое, помимо этого необходимо перестроить образ жизни и питания. Основными моментами являются:

• избавление от лишнего веса, возможное лекарственное лечение ожирения;
• обязательна физическая активность, борьба с гиподинамией;
• терапия артериальной гипертензии;
• лечение нарушения толерантности к глюкозе и сахарного диабета II типа;
• коррекция нарушенного липидного обмена (дислипопротеинемии).

Инсулинорезистентность может существовать и без наличия комплекса, характеризующего метаболический синдром.Например, 10% людей с такой патологией не имеют каких-либо нарушений обмена веществ.

Одним из проявлений метаболических расстройств, в связи со снижением чувствительности инсулиновых рецепторов, является нарушение липидного обмена (дислипидемия).
Триглицериды аккумулируются в ткани печени и вызывают образование стеатоза. Степень жировой инфильтрации зависит от процента гепатоцитов, накопивших жировые отложения:

1. мягкая - до 30%;
2. умеренная - от 30 до 60%;
3. выраженная - более 60%.

При устранении причин, вызвавших эти нарушения, отложение жира в гепатоцитах значительно уменьшается. Стеатоз – это обратимый процесс.

Если заболевание прогрессирует, то происходит высвобождение из липидной ткани свободных жирных кислот. Эти соединения, в комплексе с некоторыми другими факторами, способствуют развитию окислительного стресса, который приводит к явлениям воспаления и последующей деструкции клеток печени. Возникает переход стеатоза в стеатогепатит.

Признаки НАЖБП могут встречаться и у людей без клинических признаков метаболического синдрома. В этом случае ведущая роль принадлежит явлению дисбиоза (нарушение качественного состава микрофлоры кишечника). При этом нарушается образование соединений, которые отвечают за процесс синтеза «плохих» липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП).
Кишечный эндотоксикоз, встречающийся при дисбиозе, может выступать еще одной причиной окислительного стресса.

Клинические проявления и диагностика

Течение болезни в подавляющем большинстве случаев бессимптомное, особенно в стадии стеатоза. Толчком к дальнейшему диагностическому поиску служат случайно выявленные повышенные уровни печеночных трансаминаз или ультразвуковые признаки жирового перерождения печени. Причем эти обследования часто выполняются в профилактических целях или по поводу других заболеваний.

Иногда больной может предъявлять жалобы неспецифического характера: слабость, утомляемость, невыраженный дискомфорт в правом подреберье. Более специфические жалобы, как тошнота, рвота, кожный зуд, выраженные боли, а также желтушный синдром и проявления портальной гипертензии встречаются уже при запущенных формах.

Следует тщательно собирать анамнез больного. Стоит расспросить пациента о злоупотребление алкоголем, неконтролируемом приеме гепатотоксических лекарственных препаратов, инфицирование вирусами гепатитов и других причинах, которые могут вызывать поражение гепатоцитов.

При обследовании у большинства больных пальпируется увеличенная печень, а у некоторых и селезенка.

Лабораторное обследование

Достаточно информативно биохимическое исследование крови. По результатам анализа можно определить уровень вовлечения печени в патологический процесс. Основные биохимические показатели:

• Наблюдается (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ и некоторых других). Выявленные повышения активности чаще всего умеренные, не более, чем в 3–5 раз. Индекс АЛТ/АСТ обычно не превышает 2.
• Проявления дислипидемии - повышение уровня триглицеридов и холестерина с превалированием «плохих» липопротеинов (ЛПОНП и ЛПНП).
• Проявления нарушения обмена углеводов - нарушение толерантности к глюкозе или диагностированный сахарный диабет II типа.
• В случае запущенных форм НАЖБП в крови может повышаться количества билирубина, появляться признаки нарушения белкового обмена (например, снижение альбумина) и увеличиваться протромбиновое временя и др.

Следует знать, что у некоторых больных показатели активности печеночных трансаминаз находятся в пределах нормы или только слегка повышены даже при выраженной стадии заболевания.

Инструментальное обследование

Применяется ультразвуковое исследование, компьютерная или магнитно-резонансная томография. Эти методы помогают дать оценку степени жирового поражения печени, выявить гепатомегалию, помочь в диагностике возможного осложнения – портальной гипертензии.

Помогает дифференцировать стеатоз от стеатогепатита, оценить степень и распространенность фиброза, сделать прогноз течения болезни. К сожалению, этот метод диагностики не всегда доступен по разным причинам.

Показаниями к обязательной пункционной биопсии считают:

1. возраст (от 46 лет) проявления хронического цитолиза печени неясного происхождения;
2. сочетание хронического цитолиза неясной этиологии с признаками метаболического синдрома.

Как лечится неалкогольный гепатоз?

Пока еще нет конкретных критериев и стандартов медикаментозной терапии НАЖБП.
Производится корректировка обнаруженных расстройств метаболизма. Необходимо изменить питание на диетическое, повысить активность или ввести спортивные нагрузки, это поможет предотвратить развитие или прогрессирование процесса.

Следует очень осторожно проводить любую медикаментозную терапию у таких больных, особенно препаратами, которые обладают потенциально гепатотоксичным действием (кортикостероиды, амиодарон, тамоксифен и другие). Поэтому необходимо учитывать наличие НАЖБП при терапии сопутствующих заболеваний.

Основные методики терапии

Для лиц с излишней массой тела и ожирением необходимо произвести коррекцию питания для уменьшения веса.
Калорийность пищи рассчитывается по специальным методикам с учетом исходной массы тела, возраста, пола, интенсивности физической нагрузки.

Снижение веса должно происходить плавно и постепенно. Резкое уменьшение массы тела может спровоцировать развитие острого неалкогольного стеатогепатита из-за проникновения в печень свободных жирных кислот на фоне активного расщепления жировых клеток. Считается безопасным недельное снижение веса на 600г для детей и 1600г – для взрослых.

Ключевые моменты:

• снижение суточной энергетической ценности (калоража) рациона;
• ограничение массовой доли жиров в рационе (до 30%);
• употребление продуктов с повышенным содержанием полиненасыщенных жирных кислот;
• урезание продуктов, богатых холестерином;
• исключение жареных блюд;
• пациентам с диабетом II типа или с нарушением толерантности к глюкозе употреблять продукты с низким гликемическим индексом;
• исключение алкоголя и других вредных привычек;
• включение в рацион продуктов, богатых клетчаткой, обладающих природными антиоксидантными свойствами.

Препараты

Для терапии неалкогольного гепатоза используются комбинированные схемы. Для каждой ситуации лечение может варьироваться. Основной перечень категорий лекарств:

• Средства, которые увеличивают чувствительность рецепторов к инсулину: бигуаниды (метформин) и тиазолидиндионы (розиглитазон, пиоглитазон). Имеют положительный эффект у пациентов с инсулинорезистентностью. Однако, пока еще ведутся научные исследования для широкого использования этих лекарств для лечения НАЖБП.
• Гиполипидемические препараты. Подразделяются на две подгруппы – фибраты и статины. Назначаются людям с нарушениями липидного обмена, которые не поддаются терапии другими средствами.
• Антиоксиданты и гепатопротекторы. Эта группа средств включает токоферола ацетат, N-ацетилцистеин, бетаин, силибинин и т. д. Учитывая важную роль окислительного стресса в прогрессе НАЖБП, применение антиоксидантов дает положительный результат. Есть данные о том, что сочетание антиоксидантов и гепатопротекторов снижает проявления диспепсии и благоприятствуют регрессированию патологических изменений в печени.

Восстановление микрофлоры

Особое внимание уделяется кишечнику и восстановлению нормального микробиоценоза. Учитывая важную роль бактериальных гепатоэндотоксинов при дисбиозе кишечника в патогенетической цепочке развития НАЖБП, рекомендована коррекция микрофлоры кишечника. С этой целью в большинстве случаев применяются пробиотики. Антибактериальные и антисептические препараты при дисбиозе применяются по очень строгим показаниям.

Рекомендовано лечение сопутствующих заболеваний и синдромов. Диспансерное наблюдение таких больных включает в себя контроль уровней биохимических и метаболических показателей, антропометрических замеров раз в 6 месяцев, УЗИ органов брюшной полости 1 раз в год.
По данным обследования, при необходимости, производится коррекция терапии.

В заключение стоит сказать, что все еще ведутся научные исследования по разработке оптимальных подходов к лечению и профилактики НАЖБП. Следует учитывать все факторы риска, которые могут привести к поражению печени и принимать все возможные меры для минимизации этих проявлений.

Жировой гепатоз, жировая печень, стеатогепатоз, являются синонимами одного и того же патологического состояния, носящего название жировая болезнь печени. Указанные состояния отражают начало патологического процесса, при котором в печёночных клетках накапливаются жирные кислоты, приводящие к дистрофии гепатоцитов (печёночных клеток). При дальнейшем отложении жиров в печени, клетки повреждаются, в них прогрессируют воспалительные изменения. На этой стадии заболевание носит название стеатогепатит. Функциональные способности печёночной ткани при этом значительно снижаются и следующей стадией поражения печени может стать фиброз или цирроз печени.

Жировой гепатоз и жировая болезнь печени, в чём причина данных заболеваний?

Исследуя пациентов с заболеваниями печени было выявлено, что чаще всего у этих больных диагностируется как раз жировой гепатоз (стеатогепатоз, стеатоз печени) и, намного реже, стеатогепатит.

Перечислим основные этиологические факторы жирового гепатоза:

• ожирение, как основная причина неалкогольного стеатогепатита (жирового гепатоза), считается доказанной. Учитывая, что ожирение , а так же избыточный вес чрезвычайно распространены в популяции человека, можно констатировать, что число больных с жировым гепатозом достаточно велико и растёт с каждым днём. Наблюдается прямая зависимость выявляемости жирового гепатоза с возрастом больного. Чаще всего жировой гепатоз и стеатоз печени диагностируется в 40-59 лет;
• метаболический синдром (комплекс факторов риска заболеваний сердца и сосудов), включающий в себя избыточную массу тела, повышенный уровень АД (артериального давления), мочевой кислоты, сахара крови (гликемии) натощак, дислипидемию.
• повышение глюкозы (сахара крови) натощак (НТГ) и сахарный диабет типа 2, особенно на фоне ожирения и избыточной массы тела;
• превышение уровня липидов крови (дислипидемия), особенно триглицеридов (ТГ), ЛПНП;
• некоторые врождённые аномалии метаболизма.

Жировой гепатоз (стеатоз печени) характеризуется тем, что капли жира могут откладываться в печени в виде очагов, зон, или диффузно по всему органу. При этом значительно (в несколько раз) увеличивается отложение триглицеридов в клетках печени.

Чрезмерное регулярное употребление алкоголя и других токсических веществ всегда приводит к патологии печени (алкогольная болезнь печени). О стеатогепатозе неалкогольного генеза говорят в случае, когда отсутствует ежедневное употребление чистого этанола более 20 мл у женщин (40 мл у мужчин) в сутки. Воздействие токсических доз алкоголя с одновременным ожирением усугубляет воспалительный процесс в печени, быстрее запускает процессы фиброза (переход в цирроз печени).

Помимо ожирения, жировой гепатоз (стеатоз печени, стеатогепатит), может развиться при неправильном питании, особенно при недостатке в рационе белка, употреблении гепатотоксичных лекарств (препаратов, оказывающих вредное воздействие на печень).

При некоторых наследственных заболеваниях наблюдается повышенное отложение жиров в печёночной паренхиме. Это обусловлено мутациями в ферментах, которые участвуют в обмене и транспорте определенных липидов. Кроме того, доказана роль наследственности в развитии собственно жировой болезни печени (нарушение процессов окисления в гепатоцитах, и как следствие, большая вероятность провоспалительных процессов и фиброза).

В развитии заболевания главную роль играет дисбаланс между избыточным поступлением жира в гепатоцит (печёночную клетку) и его замедленным выведением. Причинами избыточной жировой нагрузки на печень является алиментарное перенасыщение липидами при переедании, либо усиленная мобилизация жира из собственных запасов организма и его замедленное окисление.

Какими симптомами проявляется жировой гепатоз (стеатоз)?

Главной особенностью и коварностью такого заболевания, как жировой гепатоз (стеатоз) является его малосимптомное течение. Часто жировой гепатоз диагностируют случайно на стадии стеатоза, реже стеатогепатита. Более чем в двух третях случаев жировой гепатоз может не выявляться, так как никакими симптомами не проявляется. Вместе с тем, у пациентов с абдоминальным ожирением эта патология чрезвычайно распространена и при несвоевременной диагностике и отсутствии лечения переходит в стеатогепатит. Несмотря на скрытое течение, тем не менее, можно выявить некоторые характерные для жирового гепатоза симптомы.

Часто жировой гепатоз проявляется астенией (слабость при выполнении обычной нагрузки, патологическая усталость, апатия, утомляемость, снижение трудоспособности, безинициативность, вялость), являющимся неспецифичным и встречающимся при массе других соматических заболеваний.

Иногда отмечается снижение аппетита, горечь во рту, тошнота, отрыжка воздухом, вздутие живота, склонность к жидкому стулу, слабость, тяжесть после еды, неприятные ощущения в подложечной области и в правом подреберье.

При переходе в цирроз печени, проявления и жалобы становятся более характерными. Больного беспокоит тошнота, резкое снижение аппетита, вздутие живота, склонность к поносам, зуд кожи. Жировой гепатоз переходит в стадию фиброза (цирроза печени) не часто.

Как правило, пациенты с жировым гепатозом имеют другие фоновые коморбидные состояния, такие как артериальная гипертензия, дислипидемия , метаболический синдром, нарушение углеводного обмена, деформирующий остеоартроз.

Жировой гепатоз и его диагностика

Жировой гепатоз необходимо своевременно выявлять, что может сделать только квалифицированный врач, после оценки жалоб и объективного осмотра.

При прощупывании живота выявляется гепатомегалия (увеличение размеров печени). Печень становиться чувствительной при пальпации. Жировой гепатоз часто не сопровождается увеличением печёночных проб (АЛТ, АСТ), ГГТ, пигмента билирубина, что может затруднить диагностику на ранней стадии заболевания. В ряде случаев, эти показатели могут отличаться от нормальных.

Значительные изменения наблюдаются при алкогольном поражении печени.

На УЗИ печени жировой гепатоз (стеатоз) хорошо визуализируется. Отмечаются диффузные изменения паренхимы печени, усиление эхосигнала, изменение сосудистого компонента. При сложности в постановке диагноза «жировой гепатоз», прибегают к компъютерной томографии (КТ) и биопсии печени (редко).

Если не прекратить действие этиологических факторов (чрезмерная нагрузка печени триглицеридами), заболевание может прогрессировать и привести к стеатогепатиту и даже перейти в цирроз печени. При исключении дальнейшего вредного воздействия избытка жира на организм, печень способна восстановиться и удалить из своих клеток излишние жирные кислоты.

Лечение жирового гепатоза

Лечить печень без соответствующей диетической коррекции пищевых привычек невозможно. Таким образом, важнейшим фактором лечения такого заболевания как жировой гепатоз, является диета и адекватная физическая нагрузка. В питании следует резко ограничить животные тугоплавкие жиры, субпродукты, холестерин (основные поставщики жирных кислот в печень), увеличить количество клетчатки и балластных веществ (овощей, несладких фруктов, отрубей, продуктов из цельного зерна), витаминов и других важных нутриентов.

Для улучшения выведение жира из печени и нормализации функционального состояния гепатоцитов, по назначению врача, применяют липотропные лекарственные средства: эссенциальные фосфолипиды, гепатотропные препараты. Лекарства применяются длительно, в сочетании с диетой, под контролем биохимических маркеров поражения клеток печени.

Лечить печень без правильной диагностики недопустимо. Нельзя заниматься самолечением жирового гепатоза и стеатогепатита, так как другие, не менее опасные заболевания печени , требующие другого подхода к лечению, могут протекать с похожими симптомами. Перечислим некоторые из них:

• хронические гепатиты (В,С, Д, Е);
• острые гепатиты (В, С, Д, Е);
• острый гепатит А;
• лекарственные и токсические гепатиты, медикаментозный цирроз печени;
• алкогольная болезнь печени, цирроз печени алкогольной этиологии;
• наследственные заболевания обмена;
• аутоиммунные заболевания гепатобилиарной системы.

Таким образом, жировой гепатоз (стеатоз печени) относится к заболеваниям, требующим пристального внимания и лечения. Но в большинстве случаев, это широко распространённое заболевание своевременно не диагностируется и не лечится.

Вместе с тем, жировой гепатоз (стеатоз печени) можно предотвратить, имея информацию о факторах риска данной патологии, исключив воздействие вредных факторов, токсических веществ и излишнего поступления экзогенного жира. Таким образом, оптимальная масса тела во многом является профилактикой жировой болезни печени, жирового гепатоза и других хронических заболеваний человека.