Главная
Диагностика
Условия отпуска из аптек. Применение при нарушении функции печени

Условия отпуска из аптек. Применение при нарушении функции печени

12.06.2019

Доксорубицин-Эбеве

Общая информация о препарате:

Действующее вещество:

Доксорубицин* (Doxorubicin*)

Фармгруппа:

Противоопухолевые антибиотики

Инструкция:

Клинико-фармакологическая группа

22.008 (Противоопухолевый антибиотик)

Форма выпуска, состав и упаковка

5 мл - флаконы темного стекла (1) - пачки картонные.

Концентрат для приготовления раствора для внутрисосудистого и внутрипузырного введения красного цвета, прозрачный, свободный от посторонних частиц.

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, хлористоводородная кислота разбавленная, вода д/и.

25 мл - флаконы темного стекла (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius.

Оказывает антимитотическое и антипролиферативное действие. Механизм действия заключается во взаимодействии с ДНК, образовании свободных радикалов и прямом воздействии на мембраны клеток с подавлением синтеза нуклеиновых кислот. Клетки чувствительны к препарату в S- и С2-фазах.

Фармакокинетика

Абсорбция - высокая, распределение - относительно равномерное. Через ГЭБ не проникает. Связь с белками плазмы составляет около 75%.

Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита доксорубицинола. Ферментативное восстановление доксорубицина под действием оксидаз, редуктаз и дегидрогеназ приводит к образованию свободных радикалов, что может способствовать проявлению кардиотоксического действия. После в/в введения быстро исчезает из крови, концентрируясь в печени, почках, миокарде, селезенке, легких.

T1/2 - 20-48 ч для доксорубицина и доксорубицинола.

Выведение: с желчью 40% в неизмененном виде в течение 7 дней, с мочой - 5-12% доксорубицина и его метаболитов в течение 5 дней.

Дозировка

Доксорубицин может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.

Внутривенное введение

— в качестве монотерапии рекомендованная доза на цикл составляет 60-75 мг/м2 каждые три недели. Обычно препарат вводится однократно в течение цикла; однако цикловую дозу можно разделить на несколько введений (например, вводить в течение первых трех дней подряд, или в первый и в восьмой день цикла). Циклы повторяются каждые 3-4 недели.

— для уменьшения токсического действия доксорубицина, особенно кардиотоксичности применяется еженедельный режим введения препарата по 10-20 мг/м2;

— в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами доксорубицин назначается в цикловой дозе 30-60 мг/м2 каждые 3-4 недели.

Нарушение функции печени. У пациентов с гипербилирубинемией доза доксорубицина должна быть уменьшена в соответствии с концентрацией общего билирубина:

Другие специальные группы пациентов. Рекомендуется назначение более низких доз или увеличение интервалов между циклами у пациентов, которые ранее получали массивную противоопухолевую терапию, у детей, у пациентов пожилого возраста, у пациентов с ожирением (если масса тела составляет более 130% от идеальной, отмечается снижение системного клиренса доксорубицина), а также у пациентов с опухолевой инфильтрацией костного мозга.

Внутривенное введение доксорубицина следует проводить с осторожностью. Для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации рекомендуется вводить доксорубицин через трубку системы для в/в введения, во время инфузии 0.9% раствора хлорида натрия или 5% раствора декстрозы, в течение 3-5 мин.

Суммарная дозе доксорубицина не должна превышать 550 мг/м2. У больных, получавших ранее лучевую терапию на область легких и средостения или лечившихся другими кардиотоксичными препаратами, суммарная доза доксорубицина не должна быть более 400 мг/м2.

Введение в мочевой пузырь

Рекомендуемая доза для внутрипузырного введения - 30-50 мг на инсталляцию, с интервалами между введениями от 1 недели до 1 месяца, в зависимости от целей терапии - лечение или профилактика. Рекомендуемая концентрация раствора - 1 мг/1 мл воды для инъекций или 0.9% раствора натрия хлорида. После завершения инсталляции, для обеспечения равномерного воздействия препарата на слизистую мочевого пузыря, пациенты должны переворачиваться с боку на бок каждые 15 минут. Как правило, препарат должен находиться в мочевом пузыре в течение 1-2 ч. В конце инсталляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь.

При проявлениях местного токсического действия (химический цистит, который может проявляться дизурией, полиурией, никтурией, болезненным мочеиспусканием, гематурией, дискомфортом в области мочевого пузыря, некрозом стенки мочевого пузыря) дозу, предназначенную для инсталляций, следует растворить в 50-100 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Особое внимание следует уделить проблемам, связанным с катетеризацией (например, при обструкции мочеиспускательного канала, обусловленной массивными внутрипузырными опухолями).

Внутриартериальное введение

Поскольку этот метод потенциально опасен, и при его использовании может произойти распространенный некроз ткани, внутриартериальное введение могут осуществлять только врачи, в совершенстве владеющие данной методикой.

Передозировка

Острая передозировка доксорубицина может привести к тяжелой миелосупрессии (преимущественно к лейкопении и тромбоцитопении), к токсическим эффектам со стороны ЖКТ, вызвать острые поражения сердца.

Антидот к доксорубицину не известен. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая терапия.

Лекарственное взаимодействие

Доксорубицин может усиливать токсичность других противоопухолевых средств, особенно миелотоксичность и токсическое воздействие на ЖКТ.

При одновременном использовании доксорубицина и других цитотоксических препаратов, которые обладают потенциальной кардиотоксичностью (например, 5-фторурацил и/или циклофосфамид) требуется проведение тщательного контроля функции сердца в течение всего курса терапии.

На фоне доксорубицина возможно усиление явлений геморрагического цистита, вызываемого циклофосфамидом и усиление гепатотоксичности 6-меркаптопурина.

Стрептозотоцин увеличивает период полувыведения доксорубицина.

Доксорубицин усиливает вызванное облучением токсическое действие на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень.

Урикозурические противоподагрические препараты увеличивают риск развития нефропатии.

Гепатотоксичные препараты, ухудшая функцию печени, могут повысить токсичность доксорубицина.

Доксорубицин нельзя смешивать с другими препаратами. Не следует допускать контакта с щелочными растворами, поскольку это может привести к гидролизу доксорубицина.

Фармацевтически несовместим с гепарином, дексаметазоном, фторурацилом, гидрокортизоном, натрия сукцинатом, аминофиллином, цефалотином, другими противоопухолевыми препаратами.

В связи с тем, что при лечении доксорубицином возможно подавление естественных защитных механизмов, вакцинацию рекомендуется проводить спустя некоторое время после окончания лечения: интервал варьирует от 3 мес до 1 года.

Применение при беременности и лактации

Противопоказание: беременность и период кормления грудью.

Побочные действия

Со стороны органов кроветворения: дозозависимая, обратимая лейкопения и нейтропения. Возможно также развитие тромбоцитопении и анемии. Лейкопения обычно достигает наиболее низкого значения через 10-14 дней после введения препарата, восстановление картины крови обычно наблюдается на 21 день.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: проявлением ранней (острой) кардиотоксичности доксорубицина является в первую очередь синусовая тахикардия и/или аномалии на ЭКГ (неспецифические изменения волн ST-T). Также могут отмечаться тахиаритмии (включая и желудочковую тахикардию), желудочковая экстрасистолия, а также брадикардия, атриовентрикудярная блокада и блокада ножек пучка Гиса. Возникновение этих явлений не всегда является прогностическим фактором развития впоследствии отсроченной кардиотоксичности, они редко бывают клинически значимыми, и не требуют отмены терапии докеорубицином. Позднее (отсроченное) поражение миокарда проявляется снижением фракции выброса левого желудочка без клинических симптомов и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (одышка, отек легких, периферические отеки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа). Также могут отмечаться явления перикардита и миокардита. Наиболее тяжелой формой, вызванной аитрациклинами кардиомиопатии, является опасная для жизни ЗСН, ограничивающая кумулятивную дозу препарата. Флебит, тромбофлебит, тромбоэмболические осложнения, включая эмболию легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом).

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, стоматит или эзофагит (в тяжелых случаях может развиться изъязвление слизистых оболочек ЖКТ), гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости, боли в области живота, кровотечения из ЖКТ, диарея, колит. Повышение концентрации общего билирубина и активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови.

Со стороны мочевыделительной системы: окрашивание мочи в красный цвет в течение 1 -2 дней после введения доксорубицина.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит, кератит, слезотечение.

Со стороны репродуктивной системы: аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако может наступить преждевременная менопауза); олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня; это может произойти через несколько лет после окончания терапии).

Со стороны кожи и кожных придатков: в большинстве случаен развивается обратимая полная алопеция. Возобновление роста волос обычно начинается через 2-3 месяца после прекращения введения препарата. Также могут возникать гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность, крапивница, сыпь, зуд. У некоторых больных, которым ранее проводилась лучевая терапия после введения доксорубицина (обычно через 4-7 дней) отмечались гиперчувствительность раздраженной кожи, появление эритемы с образованием пузырьков, отек, сильная боль, влажный эпидермит в местах, соответствующих полям облучения.

Аллергические реакции: кожная сыпь, дерматит, крапивница, гиперемия кожи ладоней и подошв, бронхоспазм, анафилаксия (редко).

Местные реакции: нередко выявляется эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую производилась инфузия, затем может возникнуть местный флебит или тромбофлебит. Также может развиться флебосклероз, особенно, если доксорубицин вводится повторно в небольшую вену. В случае попадания препарата в окружающие ткани могут возникать местная болезненность, тяжелое воспаление подкожной клетчатки и некроз тканей.

При внутриартериальном введении в дополнение к системной токсичности могут наблюдаться язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, за счет рефлюкса препаратов в желудочную артерию); сужение желчных протоков вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита.

При внутрипузырном введении: цистит, окрашивание мочи в красный цвет.

Прочие: недомогание, астения, лихорадка, озноб, приливы жара к лицу, гиперурикемия или нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты, развитие острого лимфоцитарного или миелоцитарного лейкоза.

Условия и сроки хранения

Список А. Хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре 2-8°С. Срок годности - 2 года.

Показания

— рак молочной железы;

— рак легкого (мелкоклеточный);

— мезотелиома;

— рак пищевода;

— рак желудка;

— первичный гепатоцеллюлярный рак;

— рак поджелудочной железы;

— инсулинома;

— карциноид;

— рак головы и шеи;

— рак щитовидной железы;

— злокачественная тимома;

— рак яичников;

— герминогенные опухоли яичка;

— трофобластическне опухоли;

— рак предстательной железы;

— рак мочевого пузыря (лечение и профилактика рецидивов после оперативного вмешательства);

— рак эндометрия;

— рак шейки матки;

— саркома матки;

— саркома Юинга;

— рабдомиосаркома;

— нейробластома;

— опухоль Вильмса;

— остеогенная саркома;

— саркома мягких тканей;

— саркома Капоши;

— острый лимфобластный лейкоз;

— острый миелобластный лейкоз;

— хронический лимфолейкоз;

— болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы;

— множественная миелома.

Противопоказания

— беременность;

— период кормления грудью;

— повышенная чувствительность к доксорубицину или другим компонентам препарата, а также к другим антрациклинам и антрацендионам.

Внутривенное введение противопоказано при:

— выраженной миелосупрессии;

— выраженной печеночной недостаточности;

— тяжелой сердечной недостаточности и аритмиях;

— недавно перенесенном инфаркте миокарда;

— предшествующей терапии другими антрациклинами или антрацендионами в предельных суммарных дозах;

— ветряной оспе;

— опоясывающем герпесе.

Введение и мочевой пузырь противопоказано при:

— инвазивных опухолях с пенетрацией в стенку мочевого пузыря;

— инфекции мочевых путей;

— воспалении мочевого пузыря.

С осторожностью - язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гипербилирубинемия, ранее проводившаяся лучевая терапия или химиотерапия, уратный нефролитиаз (в т.ч. в анамнезе), печеночная недостаточность, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками.

Особые указания

Лечение доксорубицином должно проводиться под наблюдением врачей, имеющих опыт применения противоопухолевых препаратов.

Для снижения риска токсического поражения сердца рекомендуется до начала во время терапии доксорубицином проводить регулярный контроль его функции, включая оценку фракции выброса левого желудочка по данным эхокардиографин или многоканальная радиоизотопная ангиография, а также ЭКГ-контроль. Ранний клинический диагноз сердечной недостаточности, обусловленной применением препарата, очень важен для его успешного лечения. При обнаружении признаков хронической кардиотоксичности лечение доксорубицином немедленно прекращают.

Острая кардиотоксичность в большинстве случаев носит транзиторный (обратимый) характер, и обычно ее не рассматривают как показание к отмене терапии доксорубицином. Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность (кардиомиопатия) зависит от суммарной дозы. Вероятность развития нарушения функции миокарда составляетпримерно 1-2% при суммарной дозе, равной 300 мг/м2; вероятность этого медленно возрастает при общей суммарной дозе в 450-550 мг/м2. При превышении этой дозы риск развития застойной сердечной недостаточности резко возрастает, в связи с чем лечение доксорубицином рекомендуется прекратить по достижении общей суммарной дозы в 550 мг/м2. Если у пациента имеется какой-либо дополнительный риск возникновения кардиотоксичности (например, указания в анамнезе на заболевание сердца, предшествующая терапия антрациклинами или антраценедионами, предшествующая лучевая терапия области средостения, одновременное применение других потенциально кардиотоксичных препаратов, таких как циклофосфамид и 5-фторурацил), то токсическое действие может проявляться и при более низких кумулятивных дозах, и контроль функции сердца должен быть особенно тщательным. Вызванная доксорубицином кардиотоксичность развивается преимущественно в ходе курса терапии или в течение двух месяцев после его окончания, однако, могут возникать отсроченные побочные эффекты (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии).

В процессе лечения доксорубицином необходимо проводить оценку гематологических показателей до и во время каждого цикла терапии, включая определение количества лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, форменных элементов крови и печеночных функциональных тестов.

При появлении первых признаков экстравазации доксорубициипа (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить, а затем возобновить инфузию в другую вену до введения полной дозы. Местно провести мероприятия по устранению последствий экстравазации. Целесообразно использовать пакеты со льдом.

По возможности следует избегать введения в вены над суставами или в вены конечностей с нарушенным венозным или лимфатическим дренированием. При применении доксорубицина вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток может наблюдаться гиперурикемия, в связи с чем, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина. Такие мероприятия как повышеная гидратация, ощелачивание мочи и профилактическое назначение аллопуринола для предотвращения гиперурикемии позволяют свести к минимуму риск осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. При лечении гиперурикемии и подагры может потребоваться корректировка доз противоподагрических средств в результате повышения концентрации мочевой кислоты па фоне лечения препаратом.

Больных с развившейся нейтропенией/лейкопенией следует тщательно наблюдать для выявления признаков возникновения инфекции.

Отказ от иммунизации, если она не одобрена врачом в интервале от 3 мес до 1 года после приема препарата; другим членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита; избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения доксорубицином и как минимум в течение 3 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции.

При работе с доксорубицином необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором гипохлорита натрия (содержащим 1% хлора). При попадании препарата на кожу - немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором натрия гидрокарбоната; при попадании в глаза - оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение не менее 15 мин.

Применение при нарушении функции печени

У пациентов с гипербилирубинемией доза доксорубицина должна быть уменьшена в соответствии с концентрацией общего билирубина:

— на 50% при концентрации билирубина в сыворотке крови 1.2-3.0 мг/дл;

— на 75% при концентрации билирубина в сыворотке крови выше 3.0 мг/дл.

Внутривенное введение противопоказано при выраженной печеночной недостаточности.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Регистрационные номера

. конц. д/пригот. р-ра д/внутрисосудистого и внутрипузырного введения 10 мг/5 мл: фл. 1 шт. П N015188/01-2003 (2011-08-08 - 0000-00-00)
. конц. д/пригот. р-ра д/внутрисосудистого и внутрипузырного введения 50 мг/25 мл: фл. 1 шт. П N015188/01-2003 (2011-08-08 - 0000-00-00)

Наименование: Доксорубицин-Эбеве (Doxorubicin-Ebewe)

Форма выпуска, состав и пачка

1 фл. доксорубицина гидрохлорид 10 мг

1 мл доксорубицина гидрохлорид 2 мг

1 фл. доксорубицина гидрохлорид 50 мг

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, хлористоводородная кислота разбавленная, вода д/и.

Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый антибиотик

Фармакологическое действие

Противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius. Оказывает антимитотическое и антипролиферативное действие. Механизм действия заключается во взаимодействии с ДНК, образовании свободных радикалов и прямом воздействии на мембраны клеток с подавлением синтеза нуклеиновых кислот. Клетки чувствительны к продукту в S- и G2-фазах.

Фармакокинетика

Абсорбция – высокая, распределение – относительно равномерное. Через гематоэнцефалический барьер не проникает. Связь с белками плазмы составляет в пределах 75%.

Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита доксорубицинола. Ферментное восстановление доксорубицина под воздействием оксидаз, редуктаз и дегидрогеназ приводит к образованию свободных радикалов, что может способствовать проявлению кардитоксического действия. После в/в введения быстро исчезает из крови, концентрируясь в печени, почках, миокарде, селезенке, легких. Период полувыведения – 20-48 ч для доксорубицина и доксорубицинола. Выведение: с желчью – 40% в неизмененном виде на протяжении 7 дней, с мочой – 5-12% доксорубицина и его метаболитов на протяжении 5 дней.

Показания

рак молочной железы,

рак легкого (мелкоклеточный),

мезотелиома,

рак пищевода,

рак желудка,

первичный гепатоцеллюлярный рак,

рак поджелудочной железы,

инсулинома,

карциноид,

рак головы и шеи,

рак щитовидной железы,

злокачественная тимома,

рак яичников,

герминогенные опухоли яичка,

трофобластические опухоли,

рак предстательной железы,

рак мочевого пузыря (лечение и профилактика рецидивов в последствии оперативного вмешательства),

рак эндометрия,

рак шейки матки,

саркома матки,

саркома Юинга,

рабдомиосаркома,

нейробластома,

опухоль Вильмса,

остеогенная саркома,

саркома мягких тканей,

саркома Капоши,

острый лимфобластный лейкоз,

острый миелобластный лейкоз,

хронический лимфолейкоз,

болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы,

множественная миелома

Режим дозирования

Доксорубицин может использоваться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. При индивидуальном подборе дозы надлежит руководствоваться данными специальной литературы.

Внутривенное введение

в качестве монотерапии рекомендованная доза на цикл составляет 60-75 мг/м2 через три недели. Обычно продукт вводится единоразово на протяжении цикла; однако цикловую дозу можно разделить на несколько введений (например, вводить на протяжении первых трех дней подряд или в первый и восьмой день цикла). Циклы повторяются через 3-4 недели;

для уменьшения токсического действия Доксорубицина, особо кардиотоксичности, применяется еженедельный режим введения продукта по 10-20 мг/м2;

в комбинации с другими противоопухолевыми продуктами Доксорубицин назначается в цикловой дозе 30-60 мг/м2 через 3-4 недели.

Нарушение функции печени. У больных с гипербилирубинемией доза Доксорубицина обязана быть уменьшена в соответствии с концентрацией общего билирубина:

на 50% при концентрации билирубина в сыворотке крови 1,2-3,0 мг/дл;

на 75% при концентрации билирубина в сыворотке крови выше 3,0 мг/дл

Другие специальные группы больных.

Рекомендуется назначение более низких доз или увеличение интервалов между циклами у больных, которые ранее получали массивную противоопухолевую терапию; у малышей; у больных пожилого возраста; у больных с ожирением (если масса тела привышает более 130% от идеальной, отмечается снижение системного клиренса доксорубицина), также у больных с опухолевой инфильтрацией костного мозга.

Внутривенное введение доксорубицина надлежит проводить с осторожностью. Для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации рекомендуется вводить доксорубицин через трубку системы для внутривенного введения, во время инфузии 0,9% раствора хлорида натрия или 5% раствора декстрозы на протяжении 3-5 минут.

Суммарная доза доксорубицина не обязана превышать 550 мг/м2 .

У заболевших, получавших ранее лучевую терапию на область легких и средостения или лечившихся другими кардиотоксическими продуктами, суммарная доза доксорубицина не обязана быть более 400 мг/м2.

Введение в мочевой пузырь

Рекомендуемая концентрация раствора – 1 мг/1 мл воды для инъекций или 0,9% раствора натрия хлорида. После завершения инстилляции для обеспечения равномерного воздействия продукта на слизистую мочевого пузыря, пациенты должны переворачиваться с боку на бок через пятнадцать минут. Как правило, продукт должен находиться в мочевом пузыре на протяжении 1-2 часов. В конце инстилляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь.

Чтобы не допустить чрезмерного разбавления продукта мочой, пациенты должны быть предупреждены о том, что им надлежит воздерживаться от приема жидкости на протяжении 12 часов перед инстилляцией. Системное всасывание доксорубицина при инстилляции в мочевой пузырь является очень низким.

При проявлениях местного токсического действия (химический цистит, который может проявляться дизурией, полиурией, никтурией, болезненным мочеиспусканием, гематурией, дискомфортом в области мочевого пузыря, некрозом стенки мочевого пузыря) дозу, предназначенную для инстилляции, надлежит растворить в 50-100 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Особое внимание надлежит уделить проблемам, связанным с катетеризацией (например, при обструкции мочеиспускательного канала, обусловленной массивными внутрипузырными опухолями).

Внутриартериальное введение.

Больным с гепатоцеллюлярным раком для обеспечения интенсивного местного воздействия при одновременном уменьшении общего токсического действия доксорубицин может быть введен внутриартериально в главную печеночную артерию в дозе 30-150 мг/м2 с интервалом от 3 недель до 3 месяцев. Более высокие дозы надлежит использовать только в тех случаях, когда одновременно осуществляется экстракорпоральное выведение продукта. Поскольку этот метод потенциально опасен, и при его использовании может произойти распространенный некроз ткани, внутриартериальное введение могут осуществлять только врачи, в совершенстве владеющие данной методикой.

Побочное действие

Со стороны органов кроветворения: дозозависимая обратимая лейкопения и нейтропения. Возможно также развитие тромбоцитопении и анемии. Лейкопения обычно достигает наиболее низкого значения через 10-14 дней в последствии введения продукта, восстановление картины крови обычно наблюдается на 21 день.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: проявлением ранней (острой) кардиотоксичности доксорубицина является в первую очередь синусовая тахикардия и/или аномалии на ЭКГ (неспецифические изменения волн ST-T) Также могут отмечаться тахиаритмии (включая и желудочковую тахикардию), желудочковая экстрасистолия, также брадикардия, атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гиса. Возникновение этих явлений не всегда является прогностическим фактором развития вв последствиидствии отсроченной кардиотоксичности, они не часто бывают клинически значимыми, и не требуют отмены терапии доксорубицином. Позднее (отсроченное) поражение миокарда проявляется снижением фракции выброса левого желудочка без клинических симптомов и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН): одышка, отек легких, периферические отеки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа. Также могут отмечаться явления перикардита и миокардита. Наиболее тяжелой формой, вызванной антрациклинами кардиомиопатии, является опасная для жизни ЗСН, ограничивающая кумулятивную дозу продукта. Флебит, тромбофлебит, тромбоэмболические осложнения, включая эмболию легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом).

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, стоматит или эзофагит (в тяжелых случаях может развиться изъязвление слизистых оболочек желудочно-кишечого тракта), гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости, боли в области живота, кровотечения из желудочно-кишечого тракта, диарея, колит. Повышение концентрации общего билирубина и активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови.

Со стороны мочевыделительной системы: окрашивание мочи в красный цвет на протяжении 1-2 дней в последствии введения доксорубицина.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит, кератит, слезотечение

Со стороны репродуктивной системы: аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако может наступить преждевременная менопауза), олиоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня; это может произойти через несколько лет в последствии окончания терапии).

Со стороны кожи и кожных придатках: в большинстве случаев развивается обратимая полная алопеция. Возобновление роста волос обычно начинается через 2-3 месяца в последствии прекращения введения продукта. Также могут возникать гиперпигментация кожи и ногтей, фотовосприимчивость, крапивница, сыпь, зуд. У некоторых заболевших, которым ранее проводилась лучевая терапия в последствии введения доксорубицина (обычно через 4-7 дней) отмечались гипервосприимчивость раздраженной кожи, появление эритемы с образованием пузырьков, отек, сильная боль, влажный эпидермит в местах, соответствующих полям облучения.

Аллергические реакции: кожная сыпь, дерматит, крапивница, гиперемия кожи ладоней и подошв, бронхоспазм, анафилаксия (не часто).

Местные реакции: нене часто выявляется эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую производилась инфузия, потом может возникнуть местный флебит или тромбофлебит. Также может развиться флебосклероз, особо, если доксорубицин вводится повторно в небольшую вену. В случае попадания продукта в окружающие ткани могут возникать болезненность, тяжелое воспаление подкожной клетчатки и некроз тканей.

При внутриартериальном введении в дополнение к системной токсичности могут наблюдаться язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, за счет рефлюкса продуктов в желудочную артерию); сужение желчных протоков вследствие вызванного продуктом склерозирующего холангита.

При внутрипузырном введении: цистит, окрашивание мочи в красный цвет.

Противопоказания

Повышенная восприимчивость к доксорубицину или другим компонентам продукта, также к другим антрациклинам и антрацендионам.

Беременность и период кормления грудью.

Внутривенное введение противопоказано при: выраженной миелосупрессии, выраженной почечной недостаточности, тяжелой сердечной недостаточности и аритмиях, недавно перенесенном инфаркте миокарда, предшествующей терапии другими антрациклинами и антрацендионами в предельных суммарных дозах, ветряная оспа, опоясывающий герпес.

Введение в мочевой пузырь противопоказано при: инвазивных опухолях с пенетрацией в стенку мочевого пузыря, инфекции мочевых путей, воспалении мочевого пузыря.

С осторожностью: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гипербилирубинемия, ранее проводившаяся лучевая терапия или химиотерапия, уратный нефролитиаз (в т.ч. в анамнезе), печеночная недостаточность, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками. Беременность и лактация

Особые указания

Лечение доксорубицином должно проводиться под наблюдением врачей, имеющих опыт применения противоопухолевых продуктов. Для снижения риска токсического поражения сердца рекомендуется до начала во время терапии доксорубицином проводить регулярный контроль его функции, включая оценку фракции выброса левого желудочка, по данным эхокардиографии или многоканальная радиоизотопная ангиография, также ЭКГ-контроль. Ранний клинический диагноз сердечной недостаточности, обусловленной применением продукта, очень важен для его успешного лечения. При обнаружении признаков хронической кардиотоксичности лечение доксорубицином немедленно прекращают.

Острая кардиотоксичность в большинстве случаев носит транзиторный (обратимый) характер, и обычно ее не рассматривают как показание к отмене терапии доксорубицином. Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность (кардиомиопатия) зависит от суммарной дозы. Вероятность развития нарушения функции миокарда составляет примерно 1-2% при суммарной дозе, равной 300 мг/м2; вероятность этого медленно возрастает при общей суммарной дозе в 450-550 мг/м2. При превышении этой дозы риск развития застойной сердечной недостаточности резко возрастает, в связи с чем лечение доксорубицином рекомендуется прекратить по достижении общей суммарной дозы в 550 мг/м2. Если у пациента имеется какой-или дополнительный риск возникновения кардиотоксичности (например, указания в анамнезе на болезнь сердца, предшествующая терапия антрациклинами или антраценедионами. предшествующая лучевая терапия области средостения, одновременное применение других потенциально кардиотоксичных продуктов, таких как циклофосфамид и 5-фторурацил), то токсическое действие может проявляться и при более низких кумулятивных дозах, и контроль функции сердца должен быть особо тщательным.

Вызванная доксорубицином кардиотоксичность развивается преимущественно в ходе курса терапии или на протяжении двух месяцев в последствии его окончания, однако, могут возникать отсроченные побочные эффекты (через несколько месяцев или даже лет в последствии окончания терапии).

При появлении первых признаков экстравазации доксорубицина (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию надлежит немедленно прекратить, а потом возобновить инфузию в другую вену до введения полной дозы. Местно провести мероприятия по устранению в последствиидствий экстравазации. Целесообразно использовать пакеты со льдом.

По возможности надлежит избегать введения в вены над суставами или в вены конечностей с нарушенным венозным или лимфатическим дренированием.

При использовании доксорубицина вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток может наблюдаться гиперурикемия, в связи с чем, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина. Такие мероприятия как высокая гидратация, ощелачивание мочи и профилактическое назначение аллопуринола для предотвращения гиперурикемии позволяют свести к минимуму риск осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. При лечении гиперурикемии и подагры может потребоваться корректировка доз противоподагрических средств в результате повышения концентрации мочевой кислоты на фоне лечения продуктом.

Больных с развившейся нейтропенией/лейкопенией надлежит тщательно наблюдать для выявления признаков возникновения инфекции.

Отказ от иммунизации, если она не одобрена врачом в интервале от 3 мес. до 1 года в последствии приема продукта; др. членам семьи заболевшего, проживающим с ним, надлежит отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита; избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения доксорубицином и как минимум на протяжении 3 месяцев в последствии надлежит использовать надежные методы контрацепции.

При работе с доксорубицином необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную продуктом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором гипохлорита натрия (содержащим 1% хлора).При попадании продукта на кожу - немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором натрия гидрокарбоната; при попадании в глаза – оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды на протяжении не менее 15 минут.

Передозировка

Острая передозировка доксорубицина может привести к тяжелой миелосупрессии (преимущественно к лейкопении и тромбоцитопении), к токсическим эффектам со стороны желудочно-кишечного тракта, вызвать острые поражения сердца.

Антидот к доксорубицину не известен. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая терапия.

Лекарственное взаимодействие

Доксорубицин может усиливать токсичность других противоопухолевых средств, особо миелотоксичность и токсическое воздействие на желудочно-кишечный тракт.

При одновременном использовании доксорубицина и других цитотоксических продуктов, которые обладают потенциальной кардиотоксичностью (например, 5-фторурацил и/или циклофосфамид) требуется проведение тщательного контроля функции сердца на протяжении всего курса терапии.

Стрептозотоцин увеличивает период полувыведения доксорубицина.

Урикозурические противоподагрические продукты увеличивают риск развития нефропатии.

Гепатотоксичные продукты, ухудшая функцию печени, могут повысить токсичность доксорубицина.

Доксорубицин нельзя смешивать с другими продуктами. Не надлежит допускать контакта с щелочными растворами, поскольку это может привести к гидролизу доксорубицина.

Фармацевтически несовместим с гепарином, дексаметазоном, флуороурацилом, гидрокортизоном, натрия сукцинатом, аминофиллином, цефалотином, др. противоопухолевыми продуктами.

В связи с тем, что при лечении доксорубицином возможно подавление естественных защитных механизмов, вакцинацию рекомендуется проводить спустя некоторое время в последствии окончания лечения: интервал варьирует от 3 мес. до 1 года.

Условия и периоди хранения

В защищенном от света месте, недоступном для малышей, при температуре + 2-8° С

Период годности. 2 года.

Не использовать по истечении периода годности, указанного на пачке.

Внимание!
Перед применением медикамента "Доксорубицин-Эбеве (Doxorubicin-Ebewe)" необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с « Доксорубицин-Эбеве (Doxorubicin-Ebewe) ».

Фармакологическое действие

Противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius.

Оказывает антимитотическое и антипролиферативное действие. Описано три основных механизма действия доксорубицина: взаимодействие с ДНК, ингибирование топоизомеразы I, ДНК и РНК полимераз, образование свободных радикалов и прямое воздействие на мембраны клеток, что приводит к подавлению репликации ДНК и синтеза нуклеиновых кислот, а также прямому цитотоксическому действию. Клетки чувствительны к препарату в S- и G2-фазах митоза.

Фармакокинетика

T 1/2 - 20-48 ч для доксорубицина и доксорубицинола.

Показания

— рак молочной железы;

— рак легкого (мелкоклеточный);

— мезотелиома;

— рак пищевода;

— рак желудка;

— первичный гепатоцеллюлярный рак;

— рак поджелудочной железы;

— инсулинома;

— карциноид;

— злокачественные опухоли головы и шеи;

— рак щитовидной железы;

— злокачественная тимома;

— рак яичников;

— герминогенные опухоли яичка;

— трофобластические опухоли;

— рак предстательной железы;

— рак мочевого пузыря (лечение и профилактика рецидивов после оперативного вмешательства);

— рак эндометрия;

— рак шейки матки;

— саркома матки;

— саркома мягких тканей;

— саркома Юинга;

— остеогенная саркома;

— рабдомиосаркома;

— нейробластома;

— опухоль Вильмса;

— саркома Капоши;

— острый лимфобластный лейкоз;

— острый миелобластный лейкоз;

— хронический лимфолейкоз;

— болезньХоджкина и неходжкинские лимфомы;

— множественная миелома.

Режим дозирования

Доксорубицин можно применять как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. При индивидуальном подборе дозы следует руководствоватьсяданными специальной литературы.

Внутривенное введение

— в качествемонотерапиирекомендованная доза на цикл составляет 60-75 мг/м 2 каждые 3 недели. Обычно препарат вводят однократно в течение цикла; однако цикловую дозу можно разделить на несколько введений (например, вводить в течение первых 3 дней подряд, или в первый и в восьмой день цикла). Циклы повторяются каждые 3-4 недели;

— для уменьшения токсического действия доксорубицина, особенно кардиотоксичности, применяется еженедельный режим введения препарата по 10-20 мг/м 2 ;

— в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами доксорубицин назначается вцикловой дозе 30-60 мг/м 2 каждые 3-4 недели.

Нарушение функции печени. У пациентов с гипербилирубинемиейдоза доксорубицина должна быть уменьшена в соответствии с концентрацией общего билирубина:

Суммарная доза доксорубицина не должна превышать 550 мг/м 2 .У больных, получавших ранее лучевую терапию на область легких и средостения или лечившихся другими кардиотоксичными препаратами, суммарная доза доксорубицина не должна быть более 400 мг/м 2 .

Внутривенное введение доксорубицина следует проводить с осторожностью. Для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации рекомендуется вводить доксорубицин через трубку системыдля в/в введения, во время инфузии 0.9% раствора хлорида натрия или 5% раствора декстрозы, в течение 3-5 мин.

Введение в мочевой пузырь

Введение в мочевой пузырь применяется для лечения поверхностных опухолей мочевого пузыря, а также профилактики рецидивов после трансуретральной резекции . Введение в мочевой пузырь не применяется для лечения инвазивных опухолей с прорастанием в мышечную стенку мочевого пузыря.

Рекомендуемая доза для внутрипузырного введения - 30-50 мг на инстилляцию, с интервалами между введениями от 1 недели до 1 месяца, взависимости от целей терапии - лечение или профилактика. Рекомендуемая концентрация раствора - 1 мг/1 млводы для инъекций или 0.9% раствора натрия хлорида. После завершения инстилляции,для обеспечения равномерного воздействия препарата на слизистую мочевого пузыря, пациенты должны переворачиваться с боку на бок каждые 15 мин. Как правило, препарат должен находиться в мочевом пузырев течение 1-2 ч. В конце инстилляциипациент должен опорожнить мочевой пузырь.

При проявлениях местного токсического действия (химический цистит, который может проявляться дизурией, полиурией, никтурией, болезненным мочеиспусканием, гематурией, дискомфортом в областимочевого пузыря, некрозом стенки мочевого пузыря) дозу, предназначенную для инстилляций, следует растворить в 50-100 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Особое внимание следует уделить проблемам, связанным с катетеризацией (например, при обструкции мочеиспускательного канала, обусловленной массивными внутрипузырнымиопухолями).

Внутриартериальное введение

Больным с гепатоцеллюлярным раком для обеспечения интенсивного местного воздействия при одновременном уменьшении общего токсического действия доксорубицин может быть введен внутриартериально в главную печеночную артерию вдозе 30-150 мг/м 2 с интервалом от 3 недель до 3 месяцев. Более высокие дозы следует применять только в тех случаях, когда одновременно осуществляется экстракорпоральноевыведение препарата.

Поскольку этот метод потенциально опасен, и при его использовании может произойти воздушная эмболия и/или артериальный тромбоз, приводящий к распространенному некрозу ткани, внутриартериальное введение могут осуществлять только врачи, в совершенстве владеющие данной методикой.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: очень часто - дозозависимая обратимая миелосупрессия (лейкопения инейтропения, тромбоцитопения, анемия). Лейкопения обычно достигает минимального значения через 10-14 дней после введения препарата, восстановление картины крови обычно наблюдается на 21 день.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ранняя (острая) кардиотоксичность, проявлениями которой являются синусоваятахикардия, тахиаритмии (включая желудочковую тахикардию), наджелудочковая или желудочковая экстрасистолия, а также брадикардия, AV-блокада и блокада ножек пучка Гиса и/или патологические изменения на ЭКГ (неспецифические изменения волн ST-T), снижение АД, ощущение сердцебиения, поздняя (отсроченная) кардиотоксичность, которая проявляется снижением фракции выброса левого желудочка сердца без клинических симптомов и/или с симптомами застойной сердечной недостаточности - одышка, отек легких, периферические отеки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа, перикардит, миокардит; очень редко - флебит, тромбофлебит, тромбоэмболические осложнения, включая эмболию легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, язвенные поражения слизистых оболочек ЖКТ (стоматит, эзофагит, язвенный колит, как правило, на 5-10 день после начала лечения и может прогрессировать при повторных терапевтических циклах), гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости, боли в области живота, кровотечение из ЖКТ, диарея, колит. Повышение концентрации общего билирубина и активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения доксорубицина, гематурия, полиурия, странгурия, болезненное мочеиспускание, геморрагический цистит, аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако может наступить преждевременная менопауза), олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня; это может произойти через несколько лет после окончания терапии); редко - нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты.

Со стороны репродуктивной системы: часто - аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако может наступить преждевременная менопауза), олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня; это может произойти через несколько лет после окончания терапии).

Со стороны органов чувств: конъюнктивит, кератит, слезотечение.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - обратимая полная алопеция (возобновление роста волос обычно начинается через 2-3 месяца после прекращения введения препарата), гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность, крапивница, сыпь, зуд. У некоторых больных, которым ранее проводилась лучевая терапия после введения доксорубицина (обычно через 4-7 дней) отмечались гиперчувствительность раздраженной кожи, появление эритемы с образованием пузырьков, отек, сильная боль, влажный эпидермит в местах, соответствующих полям облучения.

Со стороны дыхательной системы: очень редкие - тахипное, диспное, экссудативный плеврит, бронхоспазм, интерстициальная пневмония.

Местные реакции: нечасто - эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую производилась инфузия, затем может возникнуть местный флебит или тромбофлебит. Также может развиться флебосклероз, особенно, если доксорубицин вводится повторно в небольшую вену. В случае попадания препарата в окружающие ткани могут возникать местная болезненность, тяжелое воспаление подкожной клетчатки инекроз тканей.

При внутриартериальном введении в дополнение к системной токсичности могут наблюдаться язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, за счет рефлюкса препаратов в желудочную артерию); сужение желчных протоков вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита.

При внутрипузырном введении: цистит.

Прочие: недомогание, сонливость, астения, лихорадка, озноб, приливы крови к лицу, развитие острого лимфоцитарного или миелоцитарного лейкоза, у детей - развитие поздних неопластических заболеваний, в частности - миелоидная лейкемия.

Противопоказания к применению

— повышенная чувствительность к доксорубицину или другим компонентам препарата, а также к другим антрациклинам и антрацендионам;

— беременность;

— период лактации (грудного вскармливания).

В/в введение противопоказано при:

— выраженной миелосупрессии (количество нейтрофилов менее 1500 клеток/мкл);

— выраженной печеночной недостаточности;

— тяжелой сердечной недостаточностии аритмиях;

— недавно перенесенном инфаркте миокарда;

— предшествующей терапии другими антрациклинами или антрацендионами впредельных суммарных дозах;

— острых вирусных инфекциях (в т.ч. при ветряной оспе, опоясывающемгерпесе).

Введение и мочевой пузырь противопоказано при:

— инвазивныхопухолях с пенетрацией в стенку мочевого пузыря;

— инфекции мочевых путей;

— воспалительных заболеваниях мочевого пузыря.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов, получавших ранее интенсивную химиотерапию; с заболеваниями сердца; с факторами риска развития кардиотоксичности; с ожирением, с опухолевой инфильтрацией костного мозга, с выраженным нарушением функции печени (может потребоваться снижение стартовых доз или увеличение интервалов между дозами); уратным нефролитиазом (в т.ч. в анамнезе); в составе комбинированной противоопухолевой терапии, а также в сочетании с лучевой или другой противоопухолевой терапией; у детей; у пациентов пожилого возраста.

Применение при беременности и кормлении грудью

Контролируемых исследований применения доксорубицина у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали эмбриотоксический, тератогенный и мутагенный эффекты доксорубицина. Поэтому не следует применять доксорубицин при беременности.

Поскольку доксорубицин выделяется с грудным молоком, во избежание токсического действия препарата на младенца, в период лечения следует прекратить грудное вскармливание

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения доксорубицином и как минимум в течение 3 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции.

Передозировка

Симптомы: тяжелая миелосупрессия (преимущественно лейкопения, тромбоцитопения),токсические поражения ЖКТ (тошнота, рвота, стоматит, энтерит, диарея), острые поражения сердца (снижение АД, тахикардия, нарушение ритма, боли в области сердца, острая сердечная недостаточность).

Лечение: антидот к доксорубицину не известен. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая терапия. Гемодиализ не эффективен.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении доксорубицина и других цитотоксических препаратов, которые обладают потенциальной кардиотоксичностью (например, даунорубицин, дактиномицин, 5-фторурацил, митомицин, циклофосфамид) требуется проведение тщательного контроля функции сердца в течение всего курса терапии. Рекомендуемая доза доксорубицина - не более 400 мг/м 2 . Применение доксорубицина у больных, получавших полные кумулятивные дозы даунорубицина или доксорубицина (в анамнезе), не рекомендуется.

Стрептозотоцин увеличивает T 1/2 доксорубицина.

Урикозурические противоподагрические препараты увеличивают риск развития нефропатии.

При совместном применении циклоспорина и доксорубицина увеличиваются концентрации обоих препаратов в плазме крови. Это может привести к увеличению риска развития миелотоксичности и иммуносупрессии.

Гепатотоксичные препараты, ухудшая функцию печени, могут повысить токсичность доксорубицина.

Ингибиторы ферментов системы цитохрома Р450 (например, циметидин, ранитидин) могут снижать метаболизм доксорубицина, в результате повышая риск развития его токсических эффектов.

Индукторы ферментов системы цитохрома Р450 (например, рифампицин, барбитураты) могут увеличивать скорость метаболизма доксорубицина, тем самым уменьшая его эффективность.

При совместном применении с блокаторами медленных кальциевых каналов (например, верапамил) увеличивается цитотоксичность доксорубицина.

В связи с тем, что при лечении доксорубицином возможно подавление естественных защитных механизмов, вакцинацию рекомендуется проводить спустя некоторое время (от 3 месяцев до 1 года) после окончания лечения

Фармацевтическое взаимодействие

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2° до 8°С. Срок годности - 2 года.

Применение при нарушениях функции печени

— на 50% при концентрации билирубина в сыворотке крови 1.2-3.0 мг/дл;

— на 75% при концентрации билирубина в сыворотке крови выше 3.0 мг/дл.

Внутривенное введение противопоказано при выраженной печеночной недостаточности.

Особые указания

Лечение Доксорубицином-Эбеве должно проводиться под наблюдением врачей, имеющих опыт применения противоопухолевых препаратов.

Для снижения риска токсического поражения сердца рекомендуется до начала и во время терапии доксорубицином проводить регулярный контроль его функции различными диагностическими методами (эхокардиография, сцинтиграфия, ЭКГ). Ранний клинический диагноз сердечной недостаточности, обусловленной применением препарата, очень важен для успешного лечения. При обнаружении признаков кардиотоксичности (клинические признаки - снижение АД, нарушения ритма сердца, боли в области сердца; инструментальные признаки – снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 10% или ниже 50% у пациентов с исходно нормальной сократительной функцией сердца, увеличение размеров сердца) лечение доксорубицином немедленно прекращают.

Острая кардиотоксичность в большинстве случаев носит обратимый характер (на ЭКГ регистрируется депрессия сегмента ST или не выраженные нарушения ритма) и обычно ее не рассматривают как показание к отмене терапии доксорубицином. Однако если произошло снижение амплитуды комплекса QRS на 30% от исходного значения, расширение комплекса QRS на ЭКГ, или снижение фракции укорочения левого желудочка на 5% по данным эхокардиограммы, рекомендуется прекратить лечение доксорубицином. Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность (кардиомиопатия) зависит от суммарной дозы. Вероятность развития нарушения функции миокарда составляет примерно 1-2% при суммарной дозе, равной 300 мг/м 2 ; вероятность этого медленно возрастает при общей суммарной дозе в 450-550 мг/м 2 . При превышении этой дозы риск развития застойной сердечной недостаточности резко возрастает, в связи с чем лечение доксорубицином рекомендуется прекратить по достижении общей суммарной дозы в 550 мг/м 2 . Если у пациента имеется какой-либо дополнительный риск возникновения кардиотоксичности (например, указания в анамнезе на заболевание сердца, предшествующая терапия антрациклинами или антраценедионами, предшествующая лучевая терапия области средостения, одновременное применение других потенциально кардиотоксичных препаратов, таких как циклофосфамид и 5- фторурацил, возраст меньше 15 лет и старше 70 лет), то токсическое действие может проявляться и при более низких кумулятивных дозах, и контроль функции сердца должен быть особенно тщательным. Вызванная доксорубицином кардиотоксичность развивается преимущественно в ходе курса терапии или в течение двух месяцев после его окончания, однако, могут возникать отсроченные побочные эффекты (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии).

Пациентов с развившейся нейтропенией/лейкопенией следует тщательно наблюдать для выявления признаков возникновения суперинфекции.

При появлении первых признаков экстравазации доксорубицина (жжение илиболезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить, а затем возобновить инфузию в другую вену до введения полной дозы. Местно провести мероприятия по устранению последствий экстравазации. Целесообразно использовать пакеты со льдом.

По возможности, следует избегать введения в вены над суставами или в вены конечностей с нарушенным венозным или лимфатическим дренированием.

При применении доксорубицина вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток может наблюдаться гиперурикемия, в связи с чем, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина. Такие мероприятия как повышенная гидратация, ощелачивание мочи и профилактическое назначение аллопуринола для предотвращения гиперурикемии позволяют свести к минимуму риск осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. При лечении гиперурикемии и подагры может потребоваться коррекция доз противоподагрических средств в результате повышения концентрации мочевой кислоты па фоне лечения препаратом.

Не рекомендуется иммунизация, если она не одобрена врачом в интервале от 3 мес до 1 года после приема препарата; другим членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита; избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот.

Доксорубицин может приводить к окрашиванию мочи в красный цвет.

Остатки препарата и все инструменты, и материалы, которые использовались для приготовления растворов для внутрисосудистого и внутрипузырного введения препарата Доксорубицин-Эбеве, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как тошнота, рвота, сонливость, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Фармакодинамика. Эксперименты на животных и клинические исследования доказали антинеопластическую активность доксорубицина, однако механизм его действия (как и других антрациклинов) окончательно не выяснен. Были выдвинуты предположения относительно трех основных биохимических механизмов действия доксорубицина. Это интеркаляция в ДНК, связывание с мембранами и метаболическая активация посредством восстановления.
Одной из главных причин неэффективности лечения доксорубицином и другими антрациклинами является развитие резистентности. Для преодоления резистентности опухолевых клеток к доксорубицину применяются антагонисты ионов кальция (например верапамил). Верапамил блокирует медленные кальциевые каналы мембраны и усиливает клеточный захват доксорубицина. На трех клеточных линиях рака поджелудочной железы было продемонстрировано, что верапамил потенцирует цитотоксическое действие доксорубицина in vitro . Следует отметить, что при комбинированном применении доксорубицина и верапамила отмечаются тяжелые токсические эффекты. Доксорубицинол, основной метаболит доксорубицина, не влияет на внутриклеточное накопление и удержание доксорубицина.
Фармакокинетика. После в/в введения препарата наблюдается быстрый клиренс доксорубицина из плазмы крови (период полувыведения — 10 мин) и значительное связывание с тканями. Продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе составляет приблизительно 30 ч. Доксорубицин метаболизируется с образованием доксорубицинола и агликона доксорубицина, а потом конъюгируется с образованием глюкуронида и сульфата. Выводится доксорубицин преимущественно с желчью и калом. Приблизительно 10% дозы выводится почками. Связывание доксорубицина с белками плазмы крови составляет 50-85%, объем распределения — 800-3500 л/м2.
Доксорубицин не абсорбируется при пероральном приеме. Он не проникает через ГЭБ. При нарушениях функции печени клиренс доксорубицина и его метаболитов может снижаться.

Показания к применению препарата Доксорубицин "эбеве"

Побочные эффекты препарата Доксорубицин "эбеве"

Дозолимитирующими факторами при терапии доксорубицином является миелосупрессия и кардиотоксичность.
Гематологическая токсичность. Максимальное угнетение функции костного мозга (которое проявляется в виде транзиторной лейкопении , анемии и тромбоцитопении) наблюдается через 10-14 сут после введения доксорубицина.
Зафиксированы случаи вторичного острого миелоидного лейкоза (с предлейкозной фазой или без нее) у пациентов, которые лечились доксорубицином в комбинации с другими антинеопластическими препаратами, повреждающими ДНК. Латентный период в таких случаях короткий (1-3 года).
Кардиотоксичность. Кардиотоксическое действие доксорубицина может проявляться в виде аритмии сразу же после введения препарата. Изменения на ЭКГ (в частности сглаживание зубца Т , депрессия сегмента ST ) могут наблюдаться до 2 нед после введения доксорубицина.
Риск развития кардиомиопатии постепенно возрастает при повышении кумулятивной дозы. Кумулятивная доза доксорубицина не должна превышать 550 мг/м2 поверхности тела. Необратимая застойная сердечная недостаточность может развиться даже при кумулятивной дозе 240 мг/м2. Признаками застойной кардиомиопатии могут быть одышка и отек стоп и голеней.
Возраст старше 70 лет или до 15 лет следует рассматривать как фактор риска. Вероятность развития кардиомиопатии также повышается при предыдущем или параллельном лечении митомицином С, циклофосфамидом или дакарбазином.
Кардиотоксические эффекты могут проявляться через несколько недель или даже месяцев после прекращения терапии доксорубицином.
Желудочно-кишечная токсичность. Через 5-10 сут после введения доксорубицина могут наблюдаться тошнота, рвота, воспаление слизистых оболочек (стоматит и проктит). Поражение ЖКТ может приводить к язвообразованию, кровотечению и перфорации. Первыми проявлениями воспаления слизистых оболочек обычно являются жжение во рту и горле через 5-10 дней после введения доксорубицина. В дальнейшем возможно язвообразование и развитие вторичной инфекции. Также может отмечаться воспаление слизистой оболочки влагалища, прямой кишки и пищевода.
Дерматологическая токсичность. Обратимая алопеция развивается у большинства пациентов. Возможны гиперпигментация ногтевых лож и кожных складок, онихолизис. Доксорубицин при экстравазации вызывает сильное раздражение тканей, при этом в месте инъекции возможны боль, воспаление, тромбофлебит и даже язвообразование и некроз тканей.
Имеются сообщения о единичных случаях реакций гиперчувствительности (которые проявляются в виде сыпи, зуда, крапивницы, ангионевротического отека, лихорадки и анафилаксии).
Доксорубицин потенцирует реакцию нормальных тканей на облучение. В случае применения доксорубицина спустя некоторое время после окончания курса лучевой терапии также возможны поздние реакции (рецидив симптомов радиационного поражения).
Другие эффекты. Возможны конъюнктивит, слезотечение.
Доксорубицин может потенцировать токсические эффекты, вызванные лучевой терапией или применением других противоопухолевых препаратов (стрептозоцина, метотрексата, циклофосфамида).
В случае слишком быстрого введения могут наблюдаться приливы крови к лицу.
Есть сообщения о развитии тромбофлебита во время терапии доксорубицином.
Зафиксированы случаи незначительного транзиторного повышения активности печеночных ферментов в сыворотке крови. Если терапия доксорубицином сопровождается лучевой терапией на область печени, возможны тяжелые гепатотоксические эффекты, которые могут привести к циррозу печени.
При внутрипузырном применении доксорубицина возможны такие побочные эффекты, как гематурия , раздражение мочевого пузыря и уретры, странгурия, поллакиурия . Обычно умеренно выраженные и непродолжительные.
Внутрипузырное введение доксорубицина иногда может вызвать развитие геморрагического цистита , который может привести к уменьшению вместительности мочевого пузыря.

Особые указания по применению препарата Доксорубицин "эбеве"

Лечение доксорубицином следует проводить под контролем врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических средств. При терапии цитотоксическими препаратами, особенно комбинированной, угнетается функция иммунной системы и возрастает риск развития вторичных неопластических заболеваний (таких как вторичный острый лейкоз с предлейкозной фазой или без нее).
Рекомендуется, чтобы по крайней мере первая фаза лечения доксорубицином проходила в условиях стационара, поскольку пациенты должны находиться под медицинским контролем. До начала лечения доксорубицином и в процессе лечения необходимо контролировать результаты функциональных печеночных проб и основные гематологические показатели.
Тошнота, рвота и воспаление слизистых оболочек часто носят очень тяжелый характер и требуют соответствующего лечения. Доксорубицин нельзя вводить в/м или п/к.
Экстравазация. Экстравазация доксорубицина вызывает тяжелый и прогрессирующий некроз тканей. Признаками экстравазации являются боль или жжение в месте в/в введения препарата. В случае экстравазации следует немедленно прекратить введение препарата и сделать инъекцию в другую вену. К пораженному месту необходимо приложить пакет со льдом. Есть информация о проведении с различным успехом других мероприятий (промывание изотоническим р-ром натрия хлорида, локальная инфильтрация ГКС или 8,4% р-ром натрия гидрокарбоната, аппликации диметилсульфоксида или 1% гидрокортизонового крема).
Кардиотоксичность. Доксорубицин является кардиотоксическим соединением. Возможны тахикардия, изменения ЭКГ. Сердечная недостаточность может развиваться внезапно без предшествующих признаков на ЭКГ как во время лечения доксорубицином, так и через несколько недель после окончания терапии. Она может быть рефрактерна к терапии. Риск развития кардиомиопатии постепенно возрастает при повышении доз. Кумулятивная доза доксорубицина, которую пациент получает на протяжении жизни, не должна превышать 450-550 мг/м2 поверхности тела. При превышении этой дозы значительно возрастает риск развития необратимой застойной сердечной недостаточности. При определении допустимой кумулятивной дозы доксорубицина следует учитывать предыдущее или одновременное лечения другими цитотоксическими препаратами (циклофосфамидом в высоких дозах, другими антрациклинами), а также лучевую терапию на область средостения.
Возраст старше 70 лет или до 15 лет, а также сопутствующую патологию сердца следует рассматривать как факторы риска при определении целесообразности терапии доксорубицином.
При лечении доксорубицином на ЭКГ могут наблюдаться уменьшение амплитуды зубцов комплекса QRS , пролонгация систолического интервала, а также уменьшение фракции выброса.
У пациентов, ранее лечившихся другими антрациклинами или циклофосфамидом, митомицином С или дакарбазином, а также получавших лучевую терапию на область средостения, кардиотоксические эффекты могут проявляться при использовании препарата в дозах, более низких рекомендуемой максимальной кумулятивной.
Имеются сообщения о возникновении острых тяжелых аритмий во время или через несколько часов после введения доксорубицина.
Особая осторожность необходима при лечении доксорубицином пациентов, имеющих болезни сердца (недавно перенесенный инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, перикардит или аритмия), а также пациентов, получавших лечение другими кардиотоксическими препаратами, например циклофосфамидом.
До, во время и после введения доксорубицина необходимо контролировать функцию сердца (с помощью ЭКГ, эхоКГ и измерения фракции выброса).
Миелосупрессия. Поскольку при терапии доксорубицином часто наблюдается угнетение функции костного мозга, необходим регулярный мониторинг гематологических показателей. Чаще всего у пациентов развивается нейтропения , реже — тромбоцитопения и анемия. Количество форменных элементов крови достигает минимума через 10-14 дней после введения доксорубицина. Гематологические показатели обычно нормализуются через 21 день после введения препарата. Терапию доксорубицином нельзя начинать или продолжать, если количество полинуклеарных гранулоцитов меньше, чем 2000 клеток/мм3. При лечении острых лейкозов эта граница, с учетом обстоятельств, может быть ниже.
В результате тяжелой миелосупрессии могут возникать кровотечения или развиваться суперинфекция, которые требуют снижения дозы или прекращение терапии доксорубицином.
Поскольку доксорубицин действует как иммуносупрессор, следует принимать меры для предотвращения вторичных инфекций во время лечения препаратом.
Гиперурикемия. Как и при лечении другими антинеопластическими средствами, при терапии доксорубицином лизис опухоли может вызвать гиперурикемию с развитием острой подагры или уратной нефропатии.
Нарушение функции печени Поскольку доксорубицин экскретируется преимущественно с желчью, при нарушении функции печени или печеночной недостаточности выведение доксорубицина может замедляться, а токсические эффекты усиливаться. Поэтому перед началом и в процессе терапии рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы (определять уровни АлАТ и АсАТ, ЩФ и билирубина).
Следует контролировать уровень мочевой кислоты в крови. Пациенты должны употреблять достаточное количество жидкости (минимум 3 л/м2 поверхности тела ежедневно). При необходимости можно применять ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол).
И мужчины, и женщины должны применять эффективные контрацептивные мероприятия во время и по крайней мере на протяжении 3 мес после окончания терапии доксорубицином.
Изменение окраски мочи. Пациентов следует предупредить, что доксорубицин может окрашивать мочу в красный цвет, особенно вскоре после введения. Это явление не имеет клинического значения.
Внутрипузырное введение. Доксорубицин не следует вводить внутрипузырно при наличии инвазивных опухолей, проросших через стенку мочевого пузыря, а также при наличии инфекций мочевых путей и наличии цистита .
Период беременности и кормления грудью. Исследование репродуктивной токсичности на животных показали, что доксорубицин обладает тератогенным и эмбриотоксическим действием. Он выводится с грудным молоком. Доксорубицин не следует применять в период беременности и кормления грудью.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. В зависимости от индивидуальной чувствительности доксорубицин может отрицательно влиять на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

Взаимодействия препарата Доксорубицин "эбеве"

При применении доксорубицина после или одновременно с другими кардиотоксическими или противоопухолевыми (особенно миелотоксическими) препаратами необходима осторожность.
Максимальные концентрации доксорубицина в тканях, продолжительность терминального периода полувыведения и объем распределения могут увеличиваться при одновременном применении верапамила.
Доксорубицин может вызывать обострение геморрагического цистита , вызванного предыдущей терапией циклофосфамидом.
Поскольку доксорубицин быстро метаболизируется в печени и выводится преимущественно с желчью, при одновременном применении гепатотоксических химиопрепаратов (например метотрексата) токсичность доксорубицина потенциально может повышаться вследствие снижения печеночного клиренса препарата.
При комбинированном применении циклофосфамида в высоких дозах и доксорубицина концентрации обоих соединений в сыворотке крови повышаются. Это может привести к чрезмерной миелосупрессии и иммуносупрессии и усилению побочных эффектов.
Ингибиторы ферментов группы цитохрома Р450 (например циметидин и ранитидин) могут замедлять метаболизм доксорубицина, что приводит к усилению его токсических эффектов. Индукторы ферментов цитохрома Р450 могут ускорять метаболизм доксорубицина, снижая эффективность терапии.
Доксорубицин потенцирует действие лучевой терапии и способен, даже спустя некоторое время после окончания курса облучения, вызывать тяжелые симптомы со стороны облученной области.
Нельзя допускать контакта препарата с любыми щелочными р-рами, поскольку это вызывает гидролиз доксорубицина. Доксорубицин не следует смешивать с гепарином и флуороурацилом, поскольку при этом может образовываться осадок. Не рекомендуется смешивать доксорубицин с другими препаратами.

Передозировка препарата Доксорубицин "эбеве", симптомы и лечение

При передозировке наблюдаются те же симптомы, что и при терапевтическом применении доксорубицина, однако интенсивность их выше. Разовая доза доксорубицина в 250-500 мг является летальной. На протяжении 24 ч после передозировки может развиться острая дегенерация миокарда. Возможна тяжелая миелосупрессия с уменьшением количества форменных элементов крови до минимума через 10-15 дней после введения доксорубицина. Сердечная недостаточность может развиться на протяжении 6 мес после передозировки. В случае передозировки следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Следует как можно ранее назначить сердечные гликозиды и диуретики. Поскольку вследствие тяжелой миело- и иммуносупрессии могут возникать кровотечения и развиваться инфекции, следует принимать соответствующие профилактические меры. Может потребоваться гемотрансфузия и изоляция больных в стерильных больничных боксах.
Гемодиализ в случае передозировки доксорубицина неэффективен.

Условия хранения препарата Доксорубицин "эбеве"

При температуре 2-8 °C в оригинальной упаковке (для защиты от света). Набирать р-р из флаконов следует непосредственно перед использованием. С микробиологической точки зрения разбавленный р-р следует использовать немедленно. Если р-р для инфузий не используется сразу же, срок и условия его хранения должно контролировать ответственное лицо. Период хранения р-ра обычно не должен превышать 24 ч при температуре 2-8 °C. Исследования продемонстрировали отсутствие значительных изменений разбавленного р-ра доксорубицина после его хранения на протяжении 24 ч при температуре 2-8 °C в защищенном или незащищенном от света месте.

Список аптек, где можно купить Доксорубицин эбеве:

Санкт-Петербург

Лекарственная форма: Концентрат для приготовления раствора для внутрисосудистого и внутрипузырного введения. Состав:

1 мл препарата содержит:

активное вещество :

доксорубицина гидрохлорид 2,000 мг;

вспомогательные вещества:

натрия хлорид - 9,000 мг, хлористоводородная кислота (10 % раствор) - 0,260 мг, вода для инъекций - 993,740 мг.

Описание: Прозрачный раствор красного цвета, свободный от посторонних частиц. При хранении в холодильнике препарат может приобретать гелеобразную консистенцию, которая исчезает при выдерживании препарата при температуре 15-25 °С в течение 2-4 часов. Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевое средство, антибиотик. АТХ:

L.01.D.B.01 Доксорубицин

Фармакодинамика:

Доксорубиции - противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius. Оказывает антимитотичсское и антипролиферативное действие. Описано три основных механизма действия доксорубицина: взаимодействие с ДНК, ингибирование топоизомеразы I, ДНК и РНК полимераз, образование свободных радикалов и прямое воздействие на мембраны клеток, что приводит к подавлению репликации ДНК и синтеза нуклеиновых кислот, а также прямому цитотоксическому действию. Клетки чувствительны к препарату в S- и G2- фазах митоза.

Фармакокинетика:

После внутривенного введения демонстрирует многофазовое распределение: в течение первых пяти минут происходит быстрый захват доксорубицина тканями и снижение его концентрации в плазме крови (период полураспределения составляет около 12 мин); длительный период полувыведения (T 1/ 2 ) связан с медленной элиминацией доксорубицина из тканей. Концентрируется в печени, почках, миокарде, селезенке, легких. Проникает через плацентарный барьер; выделяется с грудным молоком. Связь с белками плазмы крови составляет около 75 %. Объем распределения - 500-2900 л/м 2 . Частично метаболизируется в печени с образованием активного метаболита доксорубицинола, в меньшей степени с образованием агликона, связывается с глюкуронидами и сульфатами. Ферментативное восстановление доксорубицина под действием оксидаз, редуктаз и дегидрогеназ приводит к образованию свободных радикалов, что может способствовать проявлению кардиотоксического действия. Т 1/ 2 - 20-48 ч для доксорубицина и доксорубицинола.

Клиренс препарата из плазмы крови варьирует от 8 до 20 мл/мин/кг. Клиренс доксорубицина осуществляется в основном путем метаболизма и экскреции с желчью.

Выведение: с желчью - 40 % в неизмененном виде в течение 7 дней, почками - 5-12 % доксорубицина и его метаболитов в течение 5 дней. Остальная часть доксорубицина, по-видимому, остается долгое время связанной с тканями. Системный клиренс доксорубицина значительно снижается у пациентов с ожирением, масса тела которых составляет более 130 % от оптимальной.

Фармакокинетика в особых группах

Дети: клиренс доксорубицина у детей старше 2-х лет превышает таковой у взрослых, у детей младше 2-х лет приближается к значениям клиренса у взрослых.

Пожилые пациенты: коррекции дозы с учетом возраста не требуется.

Пол: средний клиренс доксорубицина у мужчин значительно выше, чем у женщин. Однако Т 1/ 2 доксорубицина у мужчин более длительный по сравнению с женщинами (54 и 35 ч соответственно).

Раса: влияние расы на фармакокинетику доксорубицина не изучалось.

Нарушение функции печени: у пациентов с нарушением функции печени клиренс доксорубицина и доксорубицинола снижается.

Показания:

Рак молочной железы;

Рак легкого (мелкоклеточный), мезотелиома;

Рак пищевода, рак желудка, первичный гепатоцеллюлярный рак, рак поджелудочной железы (инсулинома), карциноид;

Злокачественные опухоли головы и шеи, рак щитовидной железы, злокачественная тимома;

Рак яичников, герминогенные опухоли яичка, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря (лечение и профилактика рецидивов после оперативного вмешательства), рак эндометрия, рак шейки матки;

Саркома матки, саркома мягких тканей, саркома Юинга, остеогенная саркома, рабдомиосаркома, нейробластома, опухоль Вильмса, саркома Капоши;

Острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы, множественная миелома.

Противопоказания:

Повышеннаячувствительностьк доксорубицинуили другим компонентам препарата, а также к другим антрациклинам и антрацендионам;

Беременность и период грудного вскармливания;

Внутривенное введение противопоказано при:выраженной

миелосупрессии (количество лейкоцитов <2000 клеток/мм 3 , количество тромбоцитов <50000 клеток/мм 3 ), печеночной недостаточности тяжелой степени тяжести, тяжелой патологии сердечно-сосудистой системы (нестабильной стенокардии, прогрессирующей сердечной недостаточности, тяжелых нарушениях ритма и проводимости, острых воспалительных заболеваниях сердца, инфаркте миокарда в последние 6 месяцев, кардиомиопатии), предшествующей терапии другими антрациклинами и антрацендионами в предельных суммарных дозах, острых вирусных инфекциях (в том числе ветряной оспе, опоясывающем герпесе);

Введение в мочевой пузырь противопоказано при: инвазивных опухолях с прорастанием в стенку мочевого пузыря (выше степени Т1 по классификации TNM), инфекции мочевых путей, воспалительных заболеваниях мочевого пузыря, гематурии.

С осторожностью: Беременность и лактация: Контролируемых исследований применения доксорубицина у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали эмбриотоксический, тератогенный и мутагенный эффекты доксорубицина. Поэтому противопоказан при беременности. Поскольку проникает в грудное молоко, во избежание токсического действия препарата на младенца в период лечения необходимо прекратить грудное вскармливание. Способ применения и дозы:

Внутривенно, внутрипузырно или внутриартериально.

Внутривенное введение:

Концентрат доксорубицина разбавляется 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы. Для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации рекомендуется вводить через трубку системы для внутривенного введения, во время инфузии 0,9 % раствора хлорида натрия или 5 % раствора декстрозы в течение 3-5 мин. Длительность инфузии должна составлять не менее 3 и не более 20 мин. Прямое введение в вену не рекомендуется из-за опасности экстравазации.

В качестве монотерапии рекомендованная на цикл доза составляет 60-75 мг/м 2: каждые три недели. Обычно препарат вводится однократно в течение цикла; однако цикловую дозу можно разделить на несколько введений (например, вводить в течение первых грех дней подряд или в первый и восьмой день цикла). Циклы повторяются каждые 3-4 недели;

Для уменьшения токсического действия доксорубицина, особенно на сердце, применяется еженедельный режим введения препарата по 10-20 мг/м 2 ;

В комбинации с другими противоопухолевыми препаратами назначается в цикловой дозе 30-60 мг/м 2 каждые 3-4 недели.

Подавление функции костного мозга

При выраженной миелосупрессии уменьшение дозы рекомендуется осуществлять следующим образом:

Лейкоциты, в 1 мкл	Тромбоциты, в 1 мкл	Доксорубицин,%
более 5000	более 150000	100
4000 - 5000	100000 - 150000
3000 -4000	75000 - 100000
2000 - 3000	50000 - 75000
менее 2000	менее 50000

Нарушение функции печени

У пациентов с гипербилирубинемией доза доксорубицина должна быть уменьшена в соответствии с концентрацией общего билирубина в сыворотке крови:

Другие специальные группы пациентов

Рекомендуется применение более низких доз или увеличение интервалов между циклами у пациентов, которые ранее получали массивную противоопухолевую терапию, у детей, пациентов пожилого возраста, пациентов с ожирением (если масса тела составляет более 130% от "идеальной", отмечается снижение системного клиренса доксорубицина), а также у пациентов с опухолевой инфильтрацией костного мозга.

Суммарная доза доксорубицина не должна превышать 550 мг/м 2 .

У пациентов, получавших ранее лучевую терапию на область легких и средостения или лечившихся другими кардиотоксическими препаратами, суммарная доза доксорубицина не должна быть >400 мг/м 2 .

Внутрипузырное введение:

Введение в мочевой пузырь применяется для лечения поверхностных опухолей мочевого пузыря, а также профилактики рецидивов после трансуретральной резекции. Введение в мочевой пузырь не применяется для лечения инвазивных опухолей с прорастанием в мышечную стенку мочевого пузыря.

Рекомендуемая доза для внутрипузырного введения - 30-50 мг на инстилляцию (капельное введение), с интервалами между введениями от 1 недели до 1 месяца, в зависимости от целей терапии - лечение или профилактика. Рекомендуемая концентрация раствора - 1 мг/мл воды для инъекций или 0,9 % раствора натрия хлорида. После завершения инстилляции для обеспечения равномерного воздействия препарата на слизистую мочевого пузыря, пациенты должны переворачиваться с боку на бок каждые 15 мин. Как правило, препарат должен находиться в мочевом пузыре в течение 1-2 ч. В конце инстилляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь.

Чтобы не допустить чрезмерного разбавления препарата мочой, пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует воздерживаться от приема жидкости в течение 12 ч перед инстилляцией. Системное всасывание доксорубицина при инстилляции в мочевой пузырь является очень низким. При проявлениях местного токсического действия (химический цистит, который может проявляться дизурией, полиурией, никтурией, болезненным мочеиспусканием, гематурией, дискомфортом в области мочевого пузыря, некрозом стенки мочевого пузыря) дозу, предназначенную для инстилляции, следует растворить в 50-100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Особое внимание следует уделить проблемам, связанным с катетеризацией (например, при обструкции мочеиспускательного канала, обусловленной массивными внутрипузырными опухолями).

Внутриартериальное введение:

Пациентам с гепатоцеллюлярным раком для обеспечения интенсивного местного воздействия при одновременном уменьшении общего токсического действия может быть введен внутриартериально в главную печеночную артерию в дозе 30-150 мг/м 2 с интервалом от 3 недель до 3 месяцев. Более высокие дозы следует применять только в тех случаях, когда одновременно осуществляется экстракорпоральное выведение препарата. Поскольку этот метод потенциально опасен, и при его применении может произойти воздушная эмболия и/или артериальный тромбоз, приводящий к распространенному некрозу ткани, внутриартериальное введение могут осуществлять только врачи, в совершенстве владеющие данной методикой.

Побочные эффекты: По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом:

очень часто (>1/10),

часто (от >1/100 до <1/10),

нечасто (от >1/1000 до <1/100),

редко (от >1/10000 до <1/1000),

очень редко (< 1/10000);

очень часто: инфекционные осложнения;

часто: сепсис/септицемия; нечасто: септический шок.

нечасто: острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластпый лейкоз (в т.ч. вторичные формы).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

очень часто: дозозависимая обратимая миелосупрессия (лейкопения,

нейтропения, тромбоцитопения, анемия), лейкопения обычно достигает минимального значения через 10-14 дней после введения препарата, восстановление картины крови обычно наблюдается на 21 день, фебрильная нейтропения, гипоксия тканей или некротические изменения.

Нарушения со стороны иммунной системы

редко: ангионевротический отек век и языка с нарушением функции дыхания;

очень редко: анафилаксия;

частота неизвестна: анафилактические реакции.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

очень часто: анорексия;

часто: дегидратация;

очень редко: гиперурикемия;

частота неизвестна: синдром распада опухоли.

Нарушения со стороны органа зрения часто: конъюнктивит;

частота неизвестна: кератит, слезотечение.

Нарушения со стороны сердца

часто: ранняя (острая) кардиотоксичность: неспецифические изменения на ЭКГ (расположение сегмента ST выше/ниже изолинии, синусовая тахикардия, наджелудочковые и желудочковые экстрасистолы), тахиаритмия, включая преждевременное сокращение желудочков и желудочковую тахикардию, брадиаритмия; поздняя (отсроченная) кардиотоксичность: кардиомиопатия, левожелудочковая недостаточность с/без признаками застойной сердечной недостаточности (такими как одышка, отек легких, периферические отеки, кардиомегалия, гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа, перикардит, миокардит);

очень редко : атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гиса.

Нарушения со стороны сосудов

очень часто: тромбофлебит; часто: флебит, кровотечение;

нечасто: тромбоэмболические осложнения, включая эмболию легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом), шок; частота неизвестна: приливы крови к лицу.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

редко: дыхательная недостаточность, отек слизистой носа, одышка,

тахипноэ, экссудативный плеврит, бронхоспазм, лучевая пневмония.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта .

очень часто: тошнота, рвота, изъязвление слизистых оболочек желудочно- кишечного тракта (стоматит, язвенный колит, как правило, на 5-10 день после начала лечения и может прогрессировать при повторных терапевтических циклах), диарея;

часто: эзофагит, боль в области живота, изжога;

нечасто: кровотечение из желудочно-кишечного тракта, колит, эрозивный гастрит, некротический колит;

очень редко: эрозии и нарушение пигментации слизистой оболочки ротовой полости.

Нарушения со стороны печени и желчевыводяших путей

часто: гепатотоксичность, транзиторное повышение активности

"печеночных" трансаминаз, повышение концентрации общего билирубина.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

очень часто: онихолизис, эритема, фоточувствительность, сыпь (энантема, экзантема), обратимая полная алопеция (возобновление роста волос обычно начинается через 2-3 месяца после прекращения введения препарата); часто: зуд, гиперчувствительность кожи в области облучения, гиперпигментация кожи и ногтей, крапивница;

очень редко: акральная эритема;

частота неизвестна: ладонно-подошвенная эритродизестезия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

очень редко: генерализованная миастения;

частота неизвестна: артралгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

редко: нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты;

частота неизвестна: окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения препарата, острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

очень редко: аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако может наступить преждевременная менопауза), олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня, это может произойти через несколько лет после окончания терапии);

Лабораторные и инструментальные данные

очень часто: бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, изменение ЭКГ, увеличение массы тела (у женщин с ранним раком молочной железы, получающих адъювантную терапию доксорубицином).

Общие расстройства и нарушения в месте введения

очень часто: лихорадка, астения, озноб;

часто: боль или покраснение в месте введения;

нечасто:эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую

производилась инфузия, местный флебит или тромбофлебит, флебосклероз, (если вводится повторно в небольшую вену). В случае попадания препарата в окружающие ткани могут возникать болезненность, воспаление подкожной клетчатки и некроз тканей;

редко: сонливость;

очень редко: общее недомогание, слабость.

При внутриартериальном введении:

в дополнение к системной токсичности могут наблюдаться язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, за счет рефлюкса препаратов в желудочную артерию); сужение желчных протоков вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита; распространенный некроз перфузируемой ткани.

При внутрипузырном введении:

цистит, в т.ч. геморрагический, дизурия, гематурия (кровь в моче), полиурия, поллакиурия (учащенное мочеиспускание), странгурия (болезненное мочеиспускание), некроз и спазмы мочевого пузыря.

Возникающие при лечении побочные явления обычно обратимы при отмене препарата.

Побочные реакции, выявленные при проведении постмаркетинговых исследований

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

очень редко: вторичные новообразования полости рта.

Передозировка:

Симптомы: тяжелая миелосупрессия (преимущественно лейкопения,

тромбоцитопения), токсические поражения желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, стоматит, энтерит, диарея), острые поражения сердца (снижение артериального давления, учащенное сердцебиение, нарушение ритма, боли в области сердца, острая сердечная недостаточность), ишемическая болезнь сердца (ИБС) (стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность).

Лечение: антидот неизвестен. При развитии ИБС следует отменить препарат. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая терапия (гемотрансфузия, антибактериальное лечение). Гемодиализ не эффективен.

Взаимодействие:

Доксорубицин применяется главным образом в комбинации с другими цитостатическими средствами. При этом их миелотоксичность может усиливаться. Комбинированная терапия с цитостатическими средствами (такими как, дактипомицин, цистплатин, ) потенцируют риск развития застойной сердечной недостаточности.

Одновременное применение кардиоактивных препаратов (например, блокаторов "медленных" кальциевых каналов) требуют тщательного наблюдения за показателями сердечной деятельности на протяжении всего периода лечения.

На фоне лечения доксорубицином возможно усиление явлений геморрагического цистита, вызываемого циклофосфамидом. Некротический колит, иногда сопровождающийся инфекциями, может отмечаться при комбинации доксорубицина с цитарабином, цисплатином, циклофосфамидом.

Сопутствующее лечение химиотерапевтическимим гепатотоксичными препаратами (например, стрептозоцин) могут увеличивать токсичность доксорубицина в результате увеличения периода полувыведения последнего и снижения функции печени.

Если перед применением доксорубицина ввести , в сыворотке крови может повыситься концентрация доксорубицина и его метаболитов. Этот эффект незначителен, если применять до паклитаксела. Совместный прием этих препаратов повышает частоту развития нейтропении и стоматита.

Применение трастузумаба в комбинации с доксорубицином (и другими антрациклинами) связано с высоким кардиотоксическим риском. Поэтому на сегодняшний день не должен применяться в комбинации с антрациклинами, кроме как в надёжно контролируемых клинических исследованиях с наблюдением за состоянием сердечной деятельности. Применение антрациклинов после окончания терапии трастузумабом может иметь повышенный риск кардиальной токсичности. Если возможно, между окончанием терапии трастузумабом и началом лечения антрациклинами следует выдержать достаточный интервал времени (не менее 27 недель). В любом случае, необходимо тщательно наблюдать за состоянием сердечной деятельности.

Доксорубицин метаболизируется с помощью цигохрома Р450 (CYP3A4 и CYP2D6) и является субстратом для переносчика Р-гликопротеина.

При одновременном введении в организм циклоспорина (ингибитор CYP3A4 и Р-гликопротеина) и а может произойти ослабление интенсивности метаболизма, снижение клиренса обоих веществ и, как следствие, повышение их уровня в сыворотке крови. По возможности необходимо осуществить коррекцию дозы при одновременном применении доксорубицинаициклоспорина.Добавлениециклоспоринак доксорубицину может привести к увеличению площади под кривой "концентрация-время" (AUC) для доксорубицина и доксорубицинола, возможно, в связи со снижением клиренса исходного вещества и снижением интенсивности метаболизма доксорубицинола. Литературные данные указывают на то, что при добавлении циклоспорина к доксорубицину наблюдаются более тяжёлые и длительные токсические изменения со стороны картины крови, чем при применении одного только доксорубицина. Кроме того, при одновременном применении циклоспорина и доксорубицина упоминалось возникновение комы и судорог.

При одновременном применении доксорубицина и 400 мг сорафениба 2 раза в день наблюдались как случаи повышения AUC доксорубицина на 21-47 %, так и случаи без изменений AUC. Клиническая значимость этих результатов не известна.

Индукторы ферментов системы цитохрома Р450 (например, барбитураты) могут увеличивать скорость метаболизма доксорубицина, тем самым уменьшая его эффективность.

Всасывание противоэпилептических препаратов (например, карбамазепина, фенитоина, вальпроата) при одновременном применении доксорубицина уменьшается.

Доксорубицин усиливает действие лучевой терапии. является радиосенсибилизатором, и вызываемый им анамнестический радиационный феномен может быть жизнеугрожающим. Любая предшествующая, одновременная или последующая лучевая терапия может усилить кардиотоксичность и гепатотоксичность доксорубицина.

Прогестерон усиливает доксорубицин-индуцированную нейтро- и тромбоцитопению.

При взаимодействии доксорубицина и препаратов, влияющих на функцию костного мозга (таких как, производные амидопирина, антиретровирусные препараты, сульфаниламиды), возможно нарушение гемопоэза.

Клозапин может увеличивать риск развития и степень тяжести гематологических осложнений при применении доксорубицина. связывается с гепарином. Вследствие этого возможна преципитация и потеря эффективности обоих действующих веществ. может снизить биодоступность дигоксина при пероральном его применении. Поэтому во время лечения доксорубицином нужно регулярно проверять концентрацию дигоксина в плазме крови.

Лечение доксорубицином иногда ведет к повышению уровня мочевой кислоты в крови, поэтому необходима коррекция дозы урикозурических препаратов, которые увеличивают риск развития нефропатии.

Комбинации доксорубицина с Амфотерицином В следует избегать, поскольку она может привести к выраженной нефротоксичности.

При одновременном применении доксорубицина и ритонавира сообщалось о повышении уровня доксорубицина в сыворотке крови.

Фармацевтически несовместим с дексаметазоном, флуороурацилом, гидрокортизоном, натрия сукцинатом, амииофиллином, цефалотином. Введение живых (или аттенуированных) вакцин пациентам, иммунитет которых нарушен в результате химиотерапии, в том числе доксорубицином, может привести к развитию генерализованных потенциально летальных инфекций. Поэтому пациентам, получающим , необходимо избегать прививания живых вакцин. Во время лечения доксорубицином пациенты должны также избегать контакта с лицами, недавно привитыми живыми вакцинами против полиомиелита. Вакцинацию рекомендуется проводить спустя некоторое время (от 3 месяцев до 1 года) после окончания лечения.

Доксорубицин нельзя смешивать с другими препаратами. Не следует допускать контакта со щелочными растворами, поскольку это может привести к гидролизу препарата.

Особые указания:

Лечение препаратом Доксорубицин-Эбеве должно проводиться под наблюдением врачей, имеющих опыт применения противоопухолевых препаратов. До начала и во время терапии доксорубицином требуется регулярный контроль функций сердца (ЭКГ, Эхо-КГ, сцинтиграфия), печени и почек (биохимический анализ крови, контроль скорости клубочковой фильтрации, анализ мочи) и состояния крови (клинический анализ крови) для предупреждения осложнений лечения.

Доксорубицин необходимо вводить только внутривенно, так как введение в окружающие ткани ведет к развитию локального некроза и тромбофлебита. При работе с доксорубицином необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором гипохлорида натрия (содержащим 1 % хлора). При попадании препарата на кожу - немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором натрия гидрокарбоната; при попадании в глаза - оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение 15 мин.

Кардиотоксичность. Риск возникновения кардиотоксичности повышается при проведении предварительной или сопутствующей лучевой терапии на область средостения, применении потенциально кардиотоксичных препаратов, предшествующей терапии антрациклинами или антрацендионами, у пациентов с анемией или лейкемическим перикардитом/миокардитом, в возрасте младше 15 лет (чаще поздняя кардиотоксичность) и старше 70 лет. У женщин отмечается более высокий риск кардиотоксичности, чем у мужчин. У выше перечисленных групп пациентов необходимо тщательно оценивать пользу-риск лечения до начала терапии доксорубицином.

Кардиотоксичность может проявляться в виде двух форм:

Ранняя (острая) карднотоксичность - это дозонезависимая форма, в большинстве случаев носит обратимый характер и не рассматривается как показание к отмене терапии доксорубицином.

Поздняя (отсроченная) карднотоксичность зависит от суммарной дозы и манифестирует как кардиомиопатия. Развивается преимущественно в ходе курса терапии или в течение двух месяцев после его окончания, однако, могут возникать отсроченные побочные эффекты (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии). Вероятность развития нарушения функции миокарда составляет примерно 1-2 % при суммарной дозе, равной 300 мг/м 2 ; вероятность этого медленно возрастает при общей суммарной дозе в 450-550 мг/м 2 . При превышении этой дозы риск развития застойной сердечной недостаточности резко возрастает, в связи с чем лечение доксорубицином рекомендуется прекратить по достижении общей суммарной дозы в 550 мг/м 2. Если у пациента имеется какой-либо дополнительный риск возникновения кардиотоксичности, то токсическое действие может проявляться и при более низких кумулятивных дозах, и контроль функции сердца должен быть особенно тщательным, а общая кумулятивная доза для взрослых не должна превышать 400 мг/м 2 . Угрожающая жизни застойная сердечная недостаточность является самой тяжёлой формой кардиомиопатии, вызванной антрациклинами, и представляет собой результат токсического действия вещества, которое и ограничивает его кумулятивную дозу.

Пока нет надежных методов, позволяющих предвидеть развитие острой сердечной недостаточности, вызываемой антрациклинами кардиомиопатию определяют по стойкому снижению амплитуды комплекса QRS, увеличению систолических временных интервалов (PEP/LVET, РЕР - период предызгнания (преэжекционный период), LVET - фракция выброса левого желудочка) выше границ нормы и уменьшению LVET в сравнении с исходными значениями до лечения. Своевременный клинический диагноз вызванного доксорубицином поражения миокарда является очень важным для применения фармакологического лечения. При этом показано лечение сердечными гликозидами, диуретиками, а также ограничение натрия и постельный режим.

Миелосупрессня. В процессе лечения доксорубицином необходимо проводить оценку показателей клинического анализа крови и печеночных функциональных тестов до и во время каждого цикла терапии. Пациентов с развившейся нейтропенией/лейкопенией следует тщательно наблюдать для выявления признаков возникновения суперинфекции.

Доксорубицин вызывает рвотный рефлекс. Мукозит или стоматит обычно возникают вскоре после начала лечения и в тяжёлых случаях в течение нескольких дней могут привести к образованию язв на слизистой оболочке. У большинства пациентов эти побочные эффекты проходят на третьей неделе лечения.

У пациентов с избыточной массой тела (>130 % от идеальной массы) системный клиренс доксорубицина уменьшается.

По возможности следует избегать введения в вены над суставами, мелкие вены или в вены конечностей с нарушенным венозным или лимфатическим дренированием. Вследствие инъекции в мелкую вену или в связи с неоднократным введением препарата в одну и ту же вену может сформироваться флебосклероз.

Внутривенное введение доксорубицина следует проводить с осторожностью. При появлении первых признаков экстравазации доксорубицина (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить, а затем возобновить инфузию в другую вену до введения полной дозы. Местно провести мероприятия по устранению последствий экстравазации. Канюлю сразу извлекать не нужно, а удалить её после кратковременной аспирации. Не позднее, чем через 6 ч после экстравазации, рекомендуется внутривенная инфузия дексразоксана. В тех случаях, когда противопоказан, на область, вдвое превышающую поражённую зону, рекомендуется нанести 99 % (4 капли на 10 см 2 поверхности кожи), повторяя эту процедуру трижды в день на протяжении, по меньшей мере, 14 дней. В случае необходимости следует взвесить возможность хирургической очистки. На поражённую зону для уменьшения болей попеременно с применением диметилсульфоксида следует накладывать холод.

Целесообразно применять пакеты со льдом.

Доксорубицин выделяется главным образом с желчью. До лечения и во время его проведения следует контролировать общий билирубин в сыворотке. У пациентов с повышенными значениями билирубина, как правило, отмечается замедленный клиренс и более высокий процент

токсических последствий. В таких случаях рекомендуется уменьшение дозы. Пациентам с тяжелыми нарушениями функций печени применять нельзя.

Доксорубицин может приводить к окрашиванию мочи в красный цвет.

При применении доксорубицина вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток может наблюдаться гиперурикемия, в связи с чем, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина в сыворотке крови. Такие мероприятия, как повышенная гидратация, ощелачивание мочи и профилактическое назначение аллопуринола для предотвращения гиперурикемии, позволяют свести к минимуму риск осложнений, связанных с синдромом распада опухоли. При лечении гиперурикемии и подагры может потребоваться коррекция доз противоподагрических препаратов в результате повышения концентрации мочевой кислоты на фоне лечения препаратом.

У женщин лечение доксорубицином может вызвать аменорею и бесплодие. Как правило, овуляция и менструация нормализуются после окончания терапии, однако были сообщения и о преждевременной менопаузе. В опытах на животных токсическое воздействие доксорубицина наблюдалось и в отношении мужских половых органов (атрофия яичек, диффузная дегенерация семявыносящих протоков и гипоспермия). демонстрирует мутагенное действие и может вызывать повреждение хромосом в сперматозоидах человека. Олигоспермия или азооспермия могут быть необратимыми. В некоторых случаях сообщалось и о нормализации соответствующих показателей, иногда через годы после окончания терапии.

Мужчинам и женщинам с детородным потенциалом во время лечения доксорубицином и как минимум в течение 6 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции.

У некоторых пациентов, которым ранее проводилась лучевая терапия, после введения доксорубицина (обычно через 4-7 дней) отмечались гиперчувствительность раздраженной кожи, появление эритемы с образованием пузырьков, отек, сильная боль в месте введения, влажный эпидермит в местах, соответствующих полям облучения.

У пациентов, получавших терапию антрациклинами (в том числе доксорубицином), наблюдалось появление вторичного миелоидного лейкоза с прелейкемической фазой или без неё. Риск вторичного лейкоза возрастает при применении доксорубицина в комбинации с повреждающими ДНК противоопухолевыми препаратами или с лучевой терапией, а также у пациентов, которые перед этим получали высокие дозы цитотоксических препаратов, или же если доза антрациклинов была очень высокой. Эта разновидность лейкоза может иметь латентный период около 1 - 3 лет.

При длительном (более года) лечении доксорубицином или его кумуляции более 720 мг/м 2 в очень редких случаях может развиваться вторичный рак ротовой полости, в том числе через 6 лет после окончания терапии. Необходимо регулярно проверять полость рта на наличие язв и при появлении какого-либо дискомфорта незамедлительно обратиться к специалисту.

Не рекомендуется иммунизация, если она не одобрена врачом, в интервале от 3 месяцев до 1 года после приема препарата; другим членам семьи пациента, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита; следует избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот.

Данное лекарственное средство содержит 9 мг хлорида натрия в 1 мл. Если пациент придерживается диеты с ограничением потребления поваренной соли, это обстоятельство следует учесть.

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованного лекарственного препарата

Остатки препарата, все инструменты и материалы, которые использовались для приготовления растворов для внутрисосудистого и внутрипузырного введения доксорубицина, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.: Из-за вероятности появления побочных эффектов, таких как тошнота, рвота, сонливость, слезотечение и других симптомов, влияющих на общее состояние, от вождения автомобиля и работы с другими механизмами во время лечения следует воздержаться. Форма выпуска/дозировка:

Концентрат для приготовления раствора для внутрисосудистого и внутри пузырного введения 2 мг/мл (по 10 мг/5 мл, 20 мг/10 мл, 50 мг/25 мл, 100мг/50 мл и 200 мг/100 мл).

Инструкции