Вернуться к номеру

Алгоритм выбора антибактериальных препаратов в отделении интенсивной терапии

Авторы: В.И. Черний, А.Н. Колесников, И.В. Кузнецова и соавт., Кафедра анестезиологии, интенсивной терапии и медицины неотложных состояний факультета последипломного образования Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького

Практическое применение основных принципов назначения антибактериальных препаратов (АБП) в медицине критических состояний было реализовано нами на клинических базах Донецкого областного клинического территориального медицинского объединения (ДОКТМО).

При анализе данных спектра чувствительности АБП к выделенным патогенам в отделениях интенсивной терапии (ОИТ) ДОКТМО была выявлена их разнородность и низкая чувствительность практически ко всем группам АБП. Эта ситуация связана с тем, что в ОИТ, кроме первичных пациентов, находятся пациенты, поступающие из других отделений хирургического и терапевтического профиля ДОКТМО. В силу происходящего «микста» до получения информации об индивидуальной чувствительности сложно назначить эффективную антибактериальную терапию. В связи с этим была разработана программа алгоритмизации для назначения эмпирической деэскалационной терапии.

Необходимость разграничения нозокомиальных инфекций на приобретенные в ОИТ и возникшие в других отделениях стационара связана не с различной локализацией этих инфекций, а со спецификой спектра возбудителей и их антибио-тикочувствительности. В отличие от соматических отделений, в том числе профильных хирургических, в ОИТ значительно выше доля инфекционных осложнений со стороны верхних и нижних дыхательных путей и первичной бактериемии.

С учетом выявленных в ДОКТМО стабильных патогенов, реализующих нозокомиальную инфекцию уже в течение 6 лет, интересна топография колонизации теми или иными патогенами отделений ДОКТМО и динамика этого процесса наряду с динамикой изменения чувствительности преобладающих штаммов. Данный подход наиболее актуален с точки зрения препятствия селекции резистентных штаммов в ОИТ.

Главным шагом этой программы было условное разделение векторов потока больных в ОИТ, нуждавшихся в АБ-терапии, на следующие группы:

1. Первичные больные — больные с явлениями внебольничной инфекции, ранее (не менее 48 часов) не лечившиеся в стационаре (то есть не имеющие госпитальных штаммов микроорганизмов).

2. Больные, переведенные в ОИТ из других отделений ДОКТМО (как хирургического, так и терапевтического профиля).

3. Больные в крайне тяжелом состоянии, находящиеся на продленной искусственной вентиляции легких (ИВЛ) (с высоким риском развития вентилятор-ассоциированной пневмонии).

4. Больные, длительно находящиеся в ОИТ (с высоким риском развития нозокомиальной инфекции).

На основании анализа спектра основных векторов потока больных в ОИТ была выявлена чувствительность основных патогенов и разработана политика деэскалационной антибактериальной терапии (АБТ) (до получения данных индивидуальной чувствительности): у первичных больных (по данным поликлинической службы) была выявлена тенденция к преобладанию грамположительной флоры (до 59 %). Наиболее тяжелой инфекцией, не связанной с хирургическим вмешательством или, что чаще, сопутствующей ей, является внегоспитальная пневмония. Внебольничная инфекция дыхательных путей (ВИДП) — инфекция, возникшая в домашних условиях или в первые 48 часов после госпитализации.

Наиболее распространены две формы ВИДП: обострение хронического бронхита и внегоспитальная пневмония (ВГП).

В последнее время наблюдается тенденция к росту заболеваемости ВГП, особенно на фоне тяжелой гриппозной инфекции. Тяжелой ВГП принято считать (критерии американского торакального общества) при наличии минимум 3 признаков:

— частота дыхания более 30 вдохов в минуту;

— диастолическое АД < 60 мм рт.ст.;

— гипоксемия с парциальным давлением кислорода < 8 кПа (60 мм рт.ст.);

— необходимость механической вентиляции легких;

— признаки двустороннего воспаления или поражение нескольких долей;

— потребность в лечении вазопрессорными препаратами на протяжении 4 часов и более.

Основой патогенеза ВГП является микроаспирация бактерий, составляющих нормальную микрофлору верхних дыхательных путей (ВДП). При этом имеет значение массивность дозы микроорганизмов или их повышенная вирулентность на фоне снижения противоинфекционной защиты нижних дыхательных путей (НДП).

Менее часто наблюдающийся путь возникновения ВГП — вдыхание аэрозоля, содержащего возбудитель, что обычно отмечается при инфицировании облигатными патогенами.

Еще меньшее значение по частоте встречаемости имеет гематогенное распространение микроорганизмов из внелегочного очага инфекции (эндокардит трехстворчатого клапана, септический тромбофлебит вен таза) и непосредственное распространение инфекции из соседних пораженных тканей (абсцесс печени, проникающие ранения грудной полости и др.).

Стабильными возбудителями ВГП являются:

— Streptococcus pneumoniae — 30-50 %;

— Haemophilus influenzae — 10- 20 %;

— Chlamydia pneumoniae;

— Mycoplasma pneumoniae — до 20 %.

При так называемых аспирационных пневмониях, возникающих в 6-10 % случаев на фоне психической заторможенности, энцефалопатии, травм, цереброваскулярных заболеваний, возбудителями являются анаэробы микрофлоры полости рта (Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp., Veilonella spp. и др.).

Чувствительность к антибиотикам

Часто мультирезистентность, ограничен выбор антибиотиков. Чувствительность к большинству антибиотиков (кроме лактамов).
Постгриппозные пневмонии чаще вызываются гемолитическим стрептококком серогруппы А (Streptococcus pyogenes), S.aureus, H.influenzae или S.pneumoniae. В последнее время наиболее актуальной становится проблема внебольничного метициллинрезистентного стафилококка (MRSA) (табл. 1).

Большинство исследователей пришли к мнению, что вирулентность MRSA связана с генами, кодирующими субъединицы Panton-Valentine leucocidin. Встречаемость S.aureus, продуцирующих PVL, достигает 85 % у внебольничных штаммов. Именно S.aureus вызвал более 73 % летальных случаев бактериальных инфекций во время эпидемии гриппа в США в 2006-2007 годах.

Основными проблемами при терапии ВГП являются:

1. Эмпирический подход (патогены редко идентифицируются, тесты могут занять много времени).

2. Резистентность:

а) природная — некоторые бактерии нечувствительны к определенным классам препаратов (Micoplasma spp., например, не чувствительна к аминопенициллинам);

б) приобретенная (развивается в процессе антибиотикотерапии):

— перенос плазмид (быстрый и наиболее часто встречаемый процесс);

— хромосомные мутации (относительно редко встречаемый и медленно протекающий процесс).

3. Подбор дозы и длительность терапии.

4. Восприимчивость пациента к проводимой терапии (зависит от пути введения, кратности назначения, переносимости препарата).

Антибиотикорезистентность

Streptococcus pneumoniae:

— развили резистентность к пенициллинам путем модификации пенициллин-связывающего протеина стенки бактерии;

— становятся все более резистент-ны к макролидам, тетрациклинам и хлорамфениколу;

— сохраняют высокую чувствительность к новым фторхинолонам (левофлоксацин (лефлоцин), гатифлоксацин (бигафлон)).

Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis:

— развили резистентность к β-лактамным антибиотикам путем синтеза β-лактамаз;

— некоторые штаммы Haemophilus также резистентны к хлорамфениколу и триметоприму;

— сохраняют высокую чувствительность к новым фторхинолонам (левофлоксацин (лефлоцин), гати-флоксацин (бигафлон)).

В соответствии с протоколом оказания помощи больным с пневмонией, утвержденным приказом МЗ Украины № 128 от 19.03.2007 г., при отсутствии клинического эффекта от стартовой дозы в течение 48-78 ч лечение ВГП продолжают респираторными фторхинолонами III-IV поколений.

1. Амбулаторные больные:

— доксициклин (вибрамицин Д), макролид (рокситромицин, кларитромицин, азитромицин) или респираторный фторхинолон (левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин); у пожилых или с СП: респираторный фторхинолон (левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин).

2. Госпитализированные больные:

— цефалоспорин II-III поколений + макролид;

— амоксициллин/клавуланат + макролид;

— респираторный фторхинолон (левофлоксацин (лефлоцин), гати-флоксацин (бигафлон)).

3. Streptococcus pneumoniae PR:

— цефотаксим, цефтриаксон или респираторный фторхинолон (левофлоксацин (лефлоцин), гатифлоксацин (бигафлон)).

В отношении этой категории пациентов, согласно данным нашего клинического опыта и международным рекомендациям, наиболее эффективно назначение в качестве стартовой терапии комбинации защищенных аминопенициллинов (тиментин, аугментин, амоксиклав, амписульбин, уназин) с макролидами, пригодными для внутривенного введения — кларитромицин (клацид), рокситромицин (рулид), сумамед и др. Либо комбинации защищенных цефалоспоринов (цефоперазон/сульбактам — сульперазон) с макролидами.

При исходной тяжести пациентов с ВГП рекомендовано назначение респираторных фторхинолонов — моксифлоксацин (авелокс) либо гатифлоксацин (бигафлон, тебрис, флоксиум). Возможным вариантом может быть использование как на догоспитальном, так и на госпитальном этапах нового карбапенема — эртапенема (инванз).

При отсутствии эффекта от проводимой терапии рекомендовано подозревать наличие PVL S.aureus и лечение начинать по алгоритму (рис. 1).
Теоретически и практически необходимо отдавать предпочтение комбинации линезолида (зивокс) и клиндамицина (далацин), поскольку они снижают продукцию экзотоксинов и существенно подавляют продукцию PVL уже в начале лечения. Однако эмпирически данную комбинацию назначать нельзя в связи с потенциальной возможностью наличия резистентности по так называемому макролид-линкозамид-стрептограмин В (MLSB)-индуцибельному типу.

У больных хирургического профиля (рис. 2-7) по-прежнему преобладает смешанная микрофлора грамотрицательных и грамположительных аэробов. Около 30 % от общего числа занимают энтеробактерии, представленные как монокультурой, так и в комбинации с энтерококками (до 29 %), стафилококками (до 36 %), стрептококками (до 20 %), а иногда и синегнойной палочкой (не более 10-15 %). В течение 10 лет процентное соотношение внутри этой группы микроорганизмов менялось, лидерство удерживали Escherichia coli и Enterococcus, однако в последние 2 года принципиально увеличилась доля S.aureus. Значительно реже стали выделять синегнойную палочку.

В настоящее время проблема лечения больных с гнойной хирургической инфекцией остается одной из актуальных в связи с высоким уровнем летальности и большим числом послеоперационных гнойно-септических осложнений. Очевидно, что лечение больных с гнойной инфекцией не может ограничиваться решением чисто хирургических проблем, сколь явным бы ни был прогресс в их решении. Успех лечения больных обеспечивается комплексом мероприятий, в котором важную роль играет рациональная антибактериальная терапия. С точки зрения фармакокинетических и фармакодинамических свойств, для лечения перитонита наиболее приемлемыми являются антибактериальные препараты, быстро создающие минимальную подавляющую концентрацию в крови, желчи и полостях абсцессов, имеющие длительный период полувыведения, возможность как внутримышечного, так и внутривенного введения и минимальное количество побочных эффектов. При выборе антибиотика большое значение имеет также влияние его на выброс эндотоксинов.

Коломицин (колистин, группа полимиксинов) в дополнение к своей бактериальной активности, связываясь с липидами А, которые являются бактериальным эндотоксином, нейтрализует биологический эффект липополисахаридов (ЛПС): 1 мг коломицина связывает 5 мг эндотоксина.

Предпочтение следует отдавать препаратам, не вызывающим существенного увеличения уровня эндотоксинов в крови. При этом в качестве стартовой эмпирической деэскалационной терапии, согласно данным чувствительности, возникает необходимость комбинации АБП.
АБП выбора являются аминогликозиды (нетромицин), карбапенемы (дорибакс, тиенам, меронем) и фторхинолоны (авелокс, бигафлон). В качестве комбинации при лечении перитонита необходимо добавление метронидазола.

С учетом развившейся в течение последних лет резистентности микроорганизмов за счет бета-лактамазы расширенного спектра действия наиболее перспективно использование защищенных от действия лактамаз как пенициллинов (тиментин), так и цефалоспоринов (сульперазон). Также актуально широкое использование нового карбапенема — дорипенема (дорибакс), который обладает широким спектром действия и минимальным потенциалом развития резистентности. Использование незащищенных цефалоспоринов уже привело к критическому снижению чувствительности к большинству из них.

Для больных из торакальных отделений (рис. 8), где господствует грамотрицательная флора (68 %) с преобладанием псевдомонад (32) % и энтеробактерий (32 %), в настоящее время в распоряжении клиницистов имеется ограниченный круг антибактериальных средств. В порядке убывания степени активности in vitro эти препараты могут быть представлены следующим образом: коломицин > авелокс > бигафлон > дорипенем > имипенем > нетромицин. Чувствительность к этим препаратам в каждом конкретном случае предсказать сложно. Не выявлено резистентности только к коломицину. С целью усиления бактерицидного эффекта (% киллинга) и предотвращения развития резистентности в процессе терапии инфекции АБТ требует комбинированного подхода.

Пациенты различных отделений хирургического профиля

Больные, поступившие из ЛОР-отделения в 2007-2008 гг., характеризовались умеренным преобладанием грамположительной флоры, вероятно, за счет внегоспитальных штаммов (рис. 9). Наличие грамотрицательной флоры указывает на госпитальные штаммы. С учетом изменившихся условий бактериального пейзажа препаратами выбора для этих пациентов рекомендованы следующие АБП: макролиды (кларитромици-клацид СР) = > респираторные фторхинолоны (моксифлоксацин, гатифлоксацин) > защищенные цефалоспорины (сульперазон). В случае устойчивых штаммов: дорипенем = > эртапенем = > гликопептиды (ванкомицин, тейкопланин) = > линезолид.

Повышение удельного веса синегнойной палочки у пациентов ЛОР-отделения не случайно и, по-видимому, связано с тем, что во многих клинических ситуациях патологический процесс имеет полиорганный характер.

Для пациентов клиники нейрохирургии ДОКТМО (рис. 11, 12) не столь характерна разнородность потоков, которая отмечается в ОИТ областного реанимационного центра. В течение последних 5 лет практически не выявлено изменений в микробиологическом пейзаже. Исходя из определения чувствительности, практически единственной группой препаратов, пригодной для применения в нейрохирургии, являются карбапенемы, в частности меропенем, дорипенем.

При менингитах бактериального происхождения проникновение антибиотиков через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) крайне затруднено, хотя и несколько повышено при воспалении менингеальных оболочек.

Заболеваемость бактериальным менингитом составляет в среднем около 3 случаев на 100 тыс. населения. В более чем 80 % случаев бактериальные менингиты вызываются N.meningitidis, S.pneumoniae и H.influenzae. В России N.meningitidis является причиной около 60 % случаев бактериальных менингитов, S.pneumoniae — 30 % и H.influenzae — 10 %. Необходимо отметить, что в развитых странах после внедрения широкомасштабной вакцинации против H.influenzae типа B заболеваемость бактериальным менингитом данной этиологии снизилась более чем на 90 %. Кроме того, бактериальный менингит может вызываться другими микроорганизмами (листериями, стрептококками группы B, энтеробактериями, S.aureus и др.) (табл. 2).

Возбудителями бактериального менингита могут быть спирохеты: при болезни Лайма у 10-15 % пациентов в первые 2 нед. после инфицирования имеется менингеальный синдром. В целом этиология во многом определяется возрастом и преморбидным фоном пациентов.

Бактериальный менингит может возникать в стационаре после нейрохирургических или оториноларингологических операций, в этом случае в этиологии важную роль играет грамотрицательная (до 40 %) и грамположительная флора (до 30 %). Нозокомиальная флора, как правило, характеризуется высокой резистентностью, и летальность при такой этиологии достигает 23-28 %.

Выбор антимикробных препаратов при менингите

Успех лечения острого бактериального менингита зависит от целого ряда факторов и в первую очередь от своевременности и правильности назначения антимикробных препаратов (АМП). При выборе антибиотиков нужно помнить, что не все они хорошо проникают через ГЭБ (табл. 3, 4).

Антимикробная терапия должна быть начата немедленно после установления предварительного диагноза. Важно, чтобы люмбальная пункция и забор материала (СМЖ, кровь) для микробиологического исследования выполнялись до введения антибиотиков.

Если быстрые методы диагностики не позволяют предварительно идентифицировать возбудителя или по каким-либо причинам происходит задержка с выполнением люмбальной пункции, то антибактериальная терапия назначается эмпирически (табл. 5). Выбор АМП в данной ситуации диктуется необходимостью перекрыть весь спектр наиболее вероятных возбудителей.

При менингите в ликвор проникают в значительных количествах бета-лактамные препараты группы пенициллина, цефалоспоринов III поколения, карбапенемов; фторхинолоны, гликопептид ванкомицин в больших дозах, химиопрепараты: левомицетин, метронидазол, диоксидин (табл. 7).

В нейрохирургии антибиотикотерапия нозокомиальных интракраниальных осложнений основывается на целом комплексе объективных клинических и лабораторных, в том числе микробиологических показателей, которые определяют взаимодействие антибиотика, макроорганизма больного и бактериального возбудителя. Важное значение имеет ургентное начало антибиотикотерапии согласно эмпирическим схемам с учетом наиболее вероятного нозокомиального возбудителя с известным уровнем антибиотикорезистентности либо использование препаратов широкого спектра действия для парентерального введения и эндолюмбально — 0,5-1,0 % раствора диоксидина. По результатам экспресс-микроскопии окрашенного по Граму нативного ликвора возможна своевременная коррекция эмпирической антибиотикотерапии с учетом определения тинкториальных и морфологических свойств (грамположительные, грамотрицательные бактерии, кокки, палочки).

Этиологической причиной абсцесса головного мозга могут быть бактерии, грибы, простейшие и гельминты. Из бактериальных возбудителей наиболее частыми являются зеленящие стрептококки (S.anginosus, S.constellatus и S.intermedius), которые встречаются в 70 % случаев. В 30-60 % случаев им сопутствуют другие бактерии. S.aureus высевается у 10-15 % больных, часто в монокультуре, особенно при ЧМТ, инфекционном эндокардите. Анаэробы выделяются в 40-100 % случаев, причем в 20-40 % — это бактероиды или превотеллы. Энтеробактерии встречаются в 23-33 % случаев, особенно часто при отогенном инфицировании или у больных с иммунологическими нарушениями.

При использовании иммуносупрессивной терапии, антибиотиков широкого спектра действия, кортикостероидов повышается риск развития абсцесса головного мозга грибковой этиологии. Как и при менингите, этиология абсцесса головного мозга зависит от преморбидного фона (табл. 8).

Выбор антимикробных препаратов при абсцессе головного мозга

Данное заболевание требует наряду с хирургическим лечением применения АМП. До выяснения этиологии процесса антибактериальные средства назначаются эмпирически (табл. 9). После идентификации возбудителя может потребоваться смена антибиотиков. При лечении абсцесса головного мозга так же, как и при остром менингите, используются максимальные дозы препаратов (табл. 10).

Рациональная схема антибиотикотерапии бактериальных осложнений интракраниальной локализации в нейрохирургии предполагает использование комбинированных путей введения препаратов:

1) парентеральный — внутривенный, внутримышечный — с учетом дифференцированного проникновения препаратов через ГЭБ и создания терапевтических концентраций в режиме монотерапии или комбинированной антибиотикотерапии для достижения синергидного взаимодействия;

2) интратекальный — введение в ликвор (эндолюмбальный, интравентрикулярный, введение в дренаж, субокципитальный) с учетом рационального выбора препаратов (аминогликозиды, диоксидин, ванкомицин, полимиксин Е (коломицин) в целях достижения синергидного взаимодействия с вводимыми парентерально антибиотиками (табл. 11);

3) регионарное введение:

а) длительная внутриартериальная (интракаротидная) инфузия при дренировании поверхностной височной артерии до уровня бифуркации общей сонной артерии и введение препаратов при помощи инфузомата;

б) внутриаортальный метод введения пенициллина, разработанный и применяемый в Центральном военном госпитале им. Н. Бурденко в Москве, который предполагает катетеризацию бедренной артерии через аорту к устью общей сонной артерии под рентгеновским контролем и введение антибиотиков инфузоматом. Регионарный путь не нашел пока широкого распространения из-за технических сложностей, его использование предполагает дополнительное эндолюмбальное введение адекватных антибиотиков.

Выбор антибиотиков для парентерального введения:

1. Бета-лактамные антибиотики.

1.1. Пенициллины. Среди традиционных антибактериальных препаратов, сохранивших свою эффективность до настоящего времени, в эмпирической терапии при черепно-мозговой травме (ввиду значительной антианаэробной активности), по данным В.В. Лебедева и В.В. Крылова (1998), применяют бензилпенициллина натриевую соль в больших дозах — до 42 млн ЕД в сутки (7 млн ЕД через каждые 4 ч).

Использовавшийся ранее препарат первого ряда широкого спектра действия для лечения менингитов — ампициллин — назначают только при избирательной чувствительности, так как большинство современных возбудителей устойчивы к этому антибиотику. Доза ампициллина для взрослых — до 10 г и более, разделенная на 4-6 приемов; для детей — до 150-200 мг/кг, разделенная на 4-6 приемов.

При лечении нозокомиальных менингитов, вызванных новым «проблемным» мультирезистентным возбудителем Acinetobacter baumannii, по данным M.E. Jimenez-Mejias, значительную эффективность показал комбинированный препарат — ампициллин/сульбактам (уназин), который применяют у больных старше 12 лет в дозе 2 г каждые 6 ч (максимальная суточная доза 12 г) в комбинации с интратекальным введением аминогликозидов: нетилмицина — по 15-20 мг/день или амикацина — по 15 мг/день.

1.2. Цефалоспорины III поколения — цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим. Предлагаемые в 1980-х годах эмпирические схемы антибактериальной терапии цефалоспоринами III поколения революционизировали лечение менингитов, в том числе послеоперационных и посттравматических.

По данным J.J. Scheld (1989), при грамотрицательных менингитах излечение с применением цефалоспоринов III поколения достигало 78-94 % по сравнению с уровнем летальности в 40-90 % при использовании стандартных схем «левомицетин + гентамицин». R.G. Finch (1990) показал высокую эффективность цефалоспоринов III поколения при лечении менингитов, вентрикулитов, послеоперационных стафилококковых абсцессов спинного и головного мозга.

Цефалоспорины III поколения создают в ликворе терапевтические концентрации для большинства возбудителей менингитов, за исключением синегнойной палочки, ацинетобактера, энтерококков и листерий. Цефалоспорины III поколения входят в состав препаратов выбора эмпирической схемы комбинированной антибиотикотерапии при госпитальных менингитах: «ЦФ III + аминогликозид» или «ЦФ III + рифампицин ± ванкомицин». Среди цефалоспоринов III поколения цефтриаксон по сравнению с цефотаксимом и цефтазидимом имеет значительные преимущества, обусловленные его фармакокинетическими характеристиками — периодом полувыведения 8 ч у взрослых и 16 ч у новорожденных, «двойным» путем экскреции (почки и печень), значительным, но обратимым связыванием с белками сыворотки крови, что обеспечивает сохранение высоких концентраций цефтриаксона в органах и тканях более 24 ч и возможность введения препарата только 2 раза в сутки при менингите.

1.3. Карбапенемы — меропенем, дорипенем. Представители нового класса бета-лактамных антибиотиков — карбапенемы — обладают самым широким спектром антимикробной активности среди современных антибактериальных средств, охватывающим 98 % бактериальных патогенов человеческого организма, включая все виды клинически значимых анаэробов. Исключение составляет немногочисленная группа аэробов: Stenotrophomonas maltophilia, Enterococcus faecium, метициллинрезистентных штаммов Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis.

Карбапенемовые антибиотики характеризуются удовлетворительными фармакодинамическими и фармакокинетическими характеристиками — проницаемостью через гистогематологические барьеры, включая ГЭБ, значительным уровнем биодоступности в тканях; хорошей переносимостью в больших дозах; обладают выраженной стабильностью к существующим бета-лактамазам и незначительным уровнем развития антибиотикорезистентности.

Для карбапенемов определен выраженный постантибиотический эффект в отношении аэробной грамотрицательной микрофлоры, включая Pseudomonas aeruginosa, Staphylpcoccus aureus, Enterococcus faecalis, а также анаэробов Bacteroides fragilis. B отношении метициллинрезистент-ных штаммов Staphylococcus aureus карбапенемы синергидно взаимодействуют в комбинации с ванкомицином, пенициллинами, цефалоспоринами; в отношении Pseudomonas aeruginosa — в комбинации с гентамицином или другими аминогликозидами.

Инновационный карбапенем, появившийся на рынке Украины в 2009 г., уже показал превосходные результаты в лечении тяжелых форм инфекционных процессов различной локализации. Основными его преимуществами являются наиболее широкий спектр активности и бактерицидное действие в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных патогенов, стабильность к гидролизу различными β-лактамазами (включая бета-лактамазы расширенного спектра), повышенная активность в отношении неферментирующих бактерий (P.aeruginosa, Acinetobacter spp.), благоприятные фармакокинетические параметры и профиль безопасности. Кроме этого, дорипенем имеет низкий потенциал развития резистентности, что позволяет препарату оставаться эффективным длительное время. Благодаря высокой стабильности его можно использовать в качестве длительных инфузий (4 часа) в отношении штаммов с промежуточной резистентностью.

Меропенем — второй антибактериальный препарат группы карбапенемов, разрешенный для применения в клинической практике с 1994 года, в Украине зарегистрирован в 1998 г. В многочисленных контролируемых клинических исследованиях меропенем продемонстрировал высокую эффективность при лечении тяжелых форм инфекционных процессов, включая инфекции интракраниальной локализации. По данным П.В. Марютина, применение меропенема обосновано в нейрохирургии в виде как стартового антибиотика эмпирической схемы, так и целенаправленного препарата в случаях тяжелой политравмы, включавшей ЧМТ. Его применяют при вторичных менингоэнцефалитах и консервативном лечении внутримозговых абс-цессов у взрослых пациентов. Назначение меропенема целесообразно в виде этиотропного препарата целенаправленной терапии при гнойных процессах интракраниальной локализации с учетом приоритетной грамотрицательной госпитальной мультирезистентной микрофлоры — Enterobacteriaceae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, при полиэтиологических инфекционных осложнениях интра- и экстракраниальной локализации, особенно грам-отрицательном сепсисе.

Сообщение сотрудников Института педиатрии РАМН (Г.В. Яцык, 1998) об эффективном использовании препарата в неонатологии у больных с гнойно-септическими процессами, включая менингиты, позволило отказаться от комбинированной антибиотикотерапии в пользу монотерапии меропенемом и значительно расширило клиническое использование антибиотика у новорожденных, так как инструкция по применению меропенема для внутривенного введения рекомендует назначать препарат с 3-месячного возраста. Важным преимуществом меропенема является его большая безопасность по сравнению с имипенемом при использовании в детском возрасте (неонатологии). Основными особенностями имипенема являются:

1. Некоторое токсическое действие на центральную нервную систему (ЦНС) имипенема, связанное с его эпилептогенной активностью, которая потенцирует судорожный синдром. В связи с этим имипенем не показан для лечения менингита и имеет ограниченное применение у больных с ЧМТ.

2. Некоторое нефротоксическое действие циластатина — ингибитора инактивации имипенема в почках.

3. Превосходящая активность в отношении грамположительных бактерий и сниженная (в 5-10 раз) в отношении грамотрицательных микроорганизмов.

— меропенем — по 1,0-2,0 г 3 раза в сутки (до 6 г/сутки);

— детям старше 28 дней: меропенем — по 60-120 мг/кг в сутки, разделенная на 3 приема;

— детям в возрасте от 3 мес. до 12 лет: меропенем — по 40 мг/кг 3 раза в сутки;

— новорожденным: меропенем — по 15-20 мг/кг в сутки.

2. Антимикробный химиопрепарат — диоксидин, производное ди-N-оксихиноксалина, имеет широкий антимикробный спектр бактерицидного действия, к нему высокочувствительны как аэробы, так и факультативные анаэробы: стафилококки, стрептококки, энтеробактерии, синегнойная палочка. Препарат проявляет выраженную активность в отношении большинства анаэробных бактерий: бактероидов, пептококков. Диоксидин при парентеральном введении проникает через ГЭБ и создает терапевтические концентрации при менингитах, вызванных бактериальными возбудителями, в том числе госпитального происхождения с высоким уровнем резистентности к антибиотикам.

Препарат обладает мутагенными, тератогенными и эмбриотоксическими свойствами, разрешен для внутривенного введения у взрослых. В 1989 г. МЗ СССР разрешил клиническую апробацию диоксидина у новорожденных по жизненным показаниям при неэффективности предшествующей антибиотикотерапии гнойно-септических заболеваний, включая менингиты, в комбинации с корректором цитогенетического эффекта — бемитилом.

Н.С. Богомолова обосновала комбинированное применение бета-лактамов и диоксидина, потенцирующего бактерицидный эффект антибиотиков.

Рекомендуемые дозы диоксидина при внутривенном введении (эмпирическая терапия): взрослым — 0,5% раствор 0,6-0,9 г в 2-3 приема; новорожденным по жизненным показаниям при менингите, сепсисе — суточная доза не более 10 мг/кг внутривенно капельно в 2 приема + бемитил в суточной дозе 20 мг/кг в 2 приема внутрь.

3. Фторхинолоны — ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, гатифлоксацин, левофлоксацин.

В последние годы достаточно надежными и эффективными зарекомендовали себя новые синтетические антимикробные препараты с принципиально отличным от существующих антибиотиков механизмом антимикробного действия — ингибицией ДНК-гиразы микроб-ной клетки и нарушением биосинтеза ДНК бактерий, оптимальными фармакокинетическими и фармакодинамическими характеристиками. Системное использование фторхинолонов обеспечивает высокую антибактериальную активность при тяжелых формах вторичных бактериальных менингитов, вызванных полирезистентными возбудителями нозокомиального происхождения, включая стрептококковые инфекции (при использовании «новых» фторхинолонов — левофлоксацина, гатифлоксацина).

Фторхинолоны применяют для лечения вторичных менингитов при избирательной чувствительности к ним. Их вводят внутривенно в режиме целенаправленной или эмпирической терапии при неэффективности предшествующего антибактериального лечения.

Основные характеристики фторхинолонов:

1. Механизм действия — ингибиция ДНК-гиразы микробной клетки, приводящая к нарушению биосинтеза ДНК бактерий.

2. Широкий антимикробный спектр, включающий грамотрицательные, грамположительные анаэробные и атипичные микроорганизмы.

3. Оптимальные фармакодинамические и фармакокинетические свойства: хорошо проникают в ткани, органы, биологические жидкости, через гистогематологические барьеры, в том числе через ГЭБ; имеют высокую степень биодоступности.

4. Относительно низкая токсичность и хорошая переносимость больными.

5. Системное действие при генерализованных формах инфекций и выраженный постантибиотический эффект.

6. Широкие показания к применению: бактериальные инфекции различной локализации, включая ЦНС.

7. Ограниченное применение в педиатрии (в связи с артротоксичностью, установленной в эксперименте для некоторых видов животных в определенные возрастные периоды).

3.1. Ципрофлоксацин имеет широкий антимикробный спектр, проявляет максимальную активность в отношении псевдомонад, особенно Р.aeruginosa; назначают при менингитах в режиме монотерапии (400 мг 3 раза или 800 мг 2 раза в сутки в/в капельно) или комбинированной антибиотикотерапии: парентеральное введение ципрофлоксацина дополняют интратекальным введением 20 мг амикацина в день .

3.2. Офлоксацин обладает более оптимальными фармакокинетическими характеристиками по сравнению с ципрофлоксацином и биодоступностью на уровне 95-100 %; проявляет более выраженную активность в отношении стафилококков и стрептококков. Назначают в дозе 400 мг 2 раза в сутки .

3.3. Пефлоксацин по сравнению с ципрофлоксацином проявляет большую антистафилококковую активность и меньшую в отношении энтеробактерий, ацинетобактеров, синегнойных палочек. Оказывает пролонгированное действие, обладает биодоступностью на уровне 100 %, быстро проникает в кожу и мышечную ткань, аккумулируется в полинуклеарах и макрофагах, активирует фагоцитоз. Назначают в дозе 400 мг 2-3 раза в сутки или 800 мг 2 раза в сутки.

3.4. Левофлоксацин (лефлоцин + флоксацин) по сравнению с ципрофлоксацином и офлоксацином обладает в 2-4 раза большей активностью относительно грамположительной и грамотрицательной флоры, в 100 раз реже ципрофлоксацина приводит к резистентным мутациям пневмококка . По данным исследования TRUST, за период с 2000 по 2005 г. чувствительность микроорганизмов к левофлоксацину практически не изменилась (с 0 до 0,5 %). Благодаря повышенной антипневмококковой активности левофлоксацин первым из фторхинолонов был одобрен FDA (Комиссия по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США) для лечения пневмоний, вызванных пенициллинорезистентными пневмококками. Левофлоксацин проявляет высокую активность относительно как продуцирующих, так и непродуцирующих β-лактамазы штаммов микроорганизмов. Благодаря длительному периоду полувыведения и выраженному постантибиотическому эффекту возможно назначение препарата 1 раз в сутки. К тому же левофлоксацин в настоящее время признан самым безопасным фторхинолоном (к 2001 году в мире левофлоксацином было пролечено 150 млн человек, ни в одном случае жизнеугрожающих побочных реакций выявлено не было). В США официально одобрено применение коротких высокодозовых курсов лечения левофлоксацином (750 мг 1 раз/сутки на протяжении 5 дней) у людей старше 18 лет с нормальной функцией почек при негоспитальных пневмониях, бактериальных синуситах, осложненных инфекциях мочевыводящих путей и остром пиелонефрите. Установлена высокая активность левофлоксацина в дозе 750 мг при синегнойной инфекции. Назначают в дозе 500 мг 1-2 раза в сутки или 750 мг 1 раз в сутки.

3.5. Гатифлоксацин — «респираторный» + «антианаэробный» фторхинолон IV поколения. Имеет более широкий, чем у фторхинолонов ранних поколений, спектр действия. Обладает повышенной антианаэробной активностью, что позволяет эффективно применять его при тяжелых госпитальных инфекциях. Имеет длительный период полувыведения и выраженный пост-антибиотический эффект. Хорошо проникает практически во все органы и ткани, образуя в них достаточные для бактерицидного действия концентрации, в связи с чем эффективен при лечении инфекций практически любой локализации.

3.6. Моксифлоксацин — фторхинолон IV поколения, обладающий высокой активностью к грамположительным и грамотрицательным аэробным микробам, атипичным микроорганизмам и анаэробам, имеет наиболее сбалансированный антимикробный спектр среди всех антибактериальных препаратов в отношении внебольничных инфекций дыхательных путей, в режиме ступенчатой монотерапии может с успехом применяться для лечения внебольничной пневмонии, осложненной интраабдоминальной инфекции различной локализации, осложненной инфекции кожи и мягких тканей (включая инфицированную диабетическую стопу), воспалительных заболеваний органов малого таза. Моксифлоксацин обладает хорошим профилем безопасности и переносимостью.

Благодаря уникальному механизму бактерицидного действия (воздействие на генетический аппарат микробной клетки) фторхинолоны не вызывают массивного высвобождения бактериальных эндотоксинов, что чрезвычайно важно при лечении генерализованных инфекций, при которых массивное высвобождение эндотоксинов может привести к эндотоксическому шоку.

Использование в педиатрии (нео-натологии). В мире обобщено 2000 наблюдений использования фторхинолонов («терапия отчаяния») при неэффективности предшествующей антибиотикотерапии и избирательной чувствительности к ним с учетом:

а) широкого антимикробного спектра, включающего «проблемные» полирезистентные возбудители;

б) удовлетворительных фармакокинетических характеристик — высокого концентрационного уров-ня и хорошей диффузии в тканях; достижения терапевтической концентрации в ликворе, составляющей 60 % от концентрации в сыворотке;

в) хорошей переносимости и низкой частоты нежелательных реакций.

4. Метронидазол — высокоэффективный противоаэробный химиопрепарат, обладает оптимальными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами, хорошо проникает в ткани, органы, через ГЭБ, достигая терапевтических концентраций в ликворе для большинства анаэробных возбудителей (Bacteroides spp., B.fragilis, Clostridium sрр., Clostridium difficile, Рерtococcus sрр.).

5. Гликопептиды (ванкомицин, тейкопланин). В связи с драматическим ростом стафилококковых и стрептококковых инфекций, вызванных полирезистентными к бета-лактамам, макролидам, аминогликозидам, тетрациклинам возбудителями (метициллинрезистент-ными штаммами Staphylococcus aureus и коагулазоотрицательными штаммами Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes, S.agalactiae; пенициллинрезистентными стрептококками S.pneumoniae, Streptococcus viridans; полирезистентными штаммами Enterococcus faecalis и Е.faecium), возникла острая потребность в применении гликопептидов, высокоактивных в отношении грамположительных «проблемных» микро-организмов.

Механизм действия гликопептидов отличается от других антибиотиков и представляет собой блокирование синтеза пептидогликана клеточной стенки грамположительных бактерий.

Согласно последним данным, гликопептиды в больших дозах проникают через ГЭБ и достигают терапевтических концентраций при менингите, поэтому показаны для целенаправленной терапии интра-краниальных осложнений, вызванных «проблемными» грамположительными возбудителями , и входят в эмпирическую схему комбинированной антибиотикотерапии нозокомиальных менингитов «цефтазидим + ванкомицин».

Рациональный выбор препаратов для введения в ликвор — интратекально (интравентрикулярно, эндолюмбально, субокципитально, введение в дренаж).

Интратекально вводят только определенные антимикробные препараты, оказывающие местное действие, — аминогликозиды, ванкомицин, полимиксин Е (коломицин), пенициллина натриевую соль, диоксидин. Введение антибиотиков в «обход» ГЭБ является высокоэффективным дополнением парентерального применения препаратов и возможностью достижения синергидного взаимодействия оптимальных сочетаний антибиотиков, вводимых комбинированными путями.

6. Аминогликозиды (при парентеральном введении создают субтерапевтические концентрации при менингитах). Препараты аминогликозидной группы синергидно взаимодействуют с вводимыми парентерально бета-лактамами. При интратекальном введении амино-гликозидов возможен феномен «дезактивации» при кислом значении рН ликвора 6,5-7,0.

1) гентамицин — по 5-10 мг/день взрослым ;

2) амикацин — по 20-30 мг/день ;

3) нетилмицин — по 15-20 мг 1 раз в день ;

4) стрептомицина хлоркальциевый комплекс — в случае лабораторного подтверждения чувствительности выделенной микрофлоры эндолюмбально вводят 0,075-0,15 г взрослым; детям до 3 лет — 0,01-0,015 г; от 3 до 7 лет — 0,015-0,025 г, от 7 до 14 лет — 0,03-0,05 г .
Диоксидин (эмпирически) вводят эндолюмбально до 10 мл 0,5% раствора или 2-3 мл 1% раствора.

Ванкомицин вводят интратекально: детям — по 5-10 мг/сутки, взрослым — по 10-20 мг каждый день или 5-10 мг через 48-72 ч.

Полимиксин В сульфат вводят в спинномозговой канал только с маркировкой «препарат для инъекций», разведенный в изотоническом растворе натрия хлорида: взрослым — по 5 мг (50 000 ЕД/сутки в объеме 1-2 мл); новорожденным и детям в возрасте до 12 лет — от 1 мг до 2-3 мг в сутки.

Бензилпенициллина натриевую соль вводят эндолюмбально по 50 000-200 000 ЕД в 5 мл изотонического раствора натрия хлорида.

Таким образом, эффективность лечения нозокомиального менингита зависит от рационального выбора эмпирического и этиотропного препарата (после определения вида возбудителя и его антибиотикочувствительности по данным бактериологического исследования) с учетом оптимальных фармакокинетических характеристик — проникновения через ГЭБ и достижения терапевтической концентрации, рационального использования комбинированных путей введения антибактериальных препаратов (парентерального, интра-текального в обход ГЭБ, внутриартериального), а также адекватной дозы, максимально допустимой на фоне кортикостероидной терапии, необходимых кратности введения для поддержания постоянного уровня антибиотика и продолжительности курса лечения.

Список литературы

Список литературы находится в редакции

Скрытые возможности нашего мозга Михаил Г. Вейсман

Уникальная система самозащиты или причина неизлечимости заболеваний? или Что такое гематоэнцефалический барьер головного мозга?

Уникальная система самозащиты или причина неизлечимости заболеваний?

или Что такое гематоэнцефалический барьер головного мозга?

Мешать нейронам полноценно функционировать способны не только вирусы или инфекция. Они-то всем тканям, а не одним нейронам наносят непоправимый ущерб. Потому на данный момент известен лишь один тип тканей, развитию которых они, в известном смысле, способствуют. Правда, речь идет о тканях злокачественных, так что от подобной «помощи» лучше все-таки отказаться…

Бактерии, имеющие свойство атаковать клетки крови, проникни они в мозг – что в головной, что в спинной, – могут натворить немало бед. Хорошо, если круг последствий ограничится каким-нибудь хроническим нистагмом (хаотичное, неподконтрольное движение глазных белков) или мышечными судорогами!

Они хотя бы совместимы с жизнью, как и эпилепсия. Да и купировать большинство таких проявлений сейчас возможно благодаря высокому развитию фармацевтической промышленности. Миорелаксанты здесь приходятся очень кстати и обычно демонстрируют себя с наилучшей стороны.

А если разобьет паралич или нарушится легочная моторика?.. Тем более когда за «агрессором» еще и откроют «сезон охоты» агенты иммунной системы – лейкоциты и Т-киллеры? Даже при условии совершенно правильной их работы, без учета возможных (и встречающихся в нашем мире все чаще) аутоиммунных реакций? Если подумать, выходит, что допускать, чтобы они устраивали себе «охотничьи угодья» прямо в мозгу, и впрямь нельзя!

Вот почему клеткам иммунитета, как и инфекциям любого рода, путь в ткани головного и спинного мозга заказан. Кроме того, гематоэнцефалический барьер защищает нервные ткани от токсинов и продуктов распада, содержащихся в крови. Фактически он не «подпускает» к центральной нервной системе ничего лишнего, способного нарушить постоянство ее внутренней среды. И следовательно, расстроить ее налаженную работу.

Одновременно он отражает абсолютное большинство внешних атак на эту среду. А все это в совокупности обеспечивает определенную его независимость от состояния иммунитета и множества других процессов в организме.

Как же такое вообще возможно – чтобы все необходимое поступало к клеткам из крови беспрепятственно, а ничего ненужного не просочилось?

Первый рубеж гематоэнцефалической «обороны» мозга образован особой плотностью стенок питающих его капилляров. Не секрет, что стенки сосудов в масштабах всего тела обладают известной проницаемостью. Ведь невозможно представить себе систему сосудов, где к каждой клетке подводил бы отдельный капилляр, не правда ли? Их число зашкалило бы за десятый миллиард уже при подсчете на одной руке от кисти до локтя! Стало быть, каждое ответвление сосуда должно каким-то образом снабжать питательными веществами крови как минимум несколько сотен окружающих клеток!

На самом деле, каждый капилляр успевает удовлетворить потребности куда большего их числа. И все благодаря тому, что его стенки свободно проницаемы для питательных компонентов и белков – захватчиков на поверхности клеточных мембран. Проницаемость эта не везде одинакова и может варьировать в зависимости от типа тканей. Тем не менее до полной «глухоты» она изменяется только в сосудах, подводящих непосредственно к мозгу.

Клетки сосудистых стенок, проходящих через ткани центральной нервной системы, располагаются по принципу черепицы – один слой частично перекрывает элементы другого. Помимо плотности прилегания, у клеток мозговых капилляров есть еще одна особенность. Они содержат гораздо больше митохондрий, чем другие эндотелиальные (выстилающие стенку сосудов) клетки. Из чего следует, что обменные и энергетические процессы в них проходят гораздо интенсивнее.

Под слоем эндотелиалыных клеток самой сосудистой стенки имеется дополнительная, характерная только для структуры гематоэнцефалического барьера, базальная мембрана. Причем трехслойная. Она выполняет ту же функцию, что и рыбачья сеть, только отлавливает не рыбу, а молекулы определенных размеров… Любопытно также, что митохондрий-то в клетках мозговых сосудов больше, зато вакуолей – меньше.

Вакуоли – это пузырьки цитоплазмы, в которые клетка обычно заключает подлежащие выводу в кровь продукты распада, чтобы после избавиться от них «с комфортом». Причем они почти полностью отсутствуют в клетках, которые ближе к самому просвету сосуда. А в тех, которые прилегают непосредственно к тканям мозга, их число близко к нормальному.

Все это может означать лишь одно: клетки мозговых капилляров четко сориентированы на выведение отходов работы клеток мозга, но функция снабжения у них сужена до минимума.

Однако всех уже перечисленных мер предосторожности природе показалось мало. Этот вывод напрашивается по факту того, что нейроны, в отличие от любых других клеток, не прилегают к поверхности капилляров напрямую. Везде прилегают, а в мозгу – нет.

Стенка каждого капилляра окружена промежуточным слоем еще одних особых клеток – астроцитов. Такое «звездное» название их объясняется наличием густой сети отростков – дендритов, которая придает астроцитам сходство с лучистой звездой. Слой этих клеток покрывает 85–90 % поверхности мозговых капилляров и называется нейроглией.

Нейроглия не относится ни к нервной ткани, ни к эндотелиальной, однако выполняет посредническую функцию между той и другой сторонами. Именно составляющие ее астроциты захватывают необходимые элементы из кровотока. И они же передают их дальше, отросткам целевых клеток мозга. Причем астроциты снабжены собственной сигнальной системой. По ее «команде» проницаемость гематоэнцефалического барьера может повыситься или понизиться. Достигается такой эффект за счет снижения или повышения окислительной способности астроцитов и, как следствие, их электрического заряда. Это означает, что при снижении окислительного потенциала астроцит начинает притягивать из крови больше молекул – за счет разницы зарядов. Когда же он увеличен, барьер становится более плотным.

Известно, что все элементы крови заряжены отрицательно, чтобы избежать их слипания. Клетки в основном тоже. Для притягивания веществ, «проплывающих» мимо вместе с кровотоком, они обычно используют не законы электричества, а парные этим веществам белки – рецепторы на поверхности собственных мембран. Притягивание элементов через внезапную смену заряда с отрицательного на положительный «умеет» использовать, помимо нейроглии, только сам эндотелий сосуда. Такое случается при травме – и случается для того, чтобы притянуть из кровотока тромбоциты к месту повреждения.

Для чего эндотелию нужен столь специфичный механизм, понятно: тромбоциты нельзя активизировать сразу все и повсеместно. Не то сердечно-сосудистую систему в разных местах одновременно перекроют сотни разнокалиберных тромбов. Вот во избежание этого меняют заряд только клетки, расположенные по краям разрыва стенки. А значит, только вокруг них и налипают активаторы свертывания тромбоциты. Нейроглия же аналогичным способом может, в зависимости от ситуации, регулировать степень преодолимости гематоэнцефалического барьера для различных компонентов.

Нетрудно догадаться при таких условиях, что гематоэнцефалический барьер, хоть он и является поистине гениальной естественной структурой, может сам стать источником неприятностей. Что еще, помимо токсинов, продуктов распада и антител, оказывается периодически в крови? Верно, лекарственные препараты. Антибиотики, онкотоксичные соединения для химиотерапии, различного рода диагностические маркеры, элементы заместительного, корригирующего и профилактического назначения… Многоуровневая защита не пропускает и их – она просто не настолько умна, чтобы различать подобные тонкости.

При этом практика показывает, что сквозь решето гематоэнцефалического барьера способны успешно проскользнуть некоторые инфекции. Столбняк, рассеянный склероз, вирусный энцефалит, менингит – вот далеко не полный перечень заболеваний органов центральной нервной системы, вызываемых различными возбудителями. Они лечатся, но по-прежнему очень тяжело, несмотря ни на какое совершенство современных антибиотиков. А «благодарить» за это следует именно защитные системы отделов ЦНС. Технически, гематоэнцефалический барьер можно отчасти обойти – выполнять впрыскивание назначенных препаратов непосредственно в полость черепа. Но у метода существует множество недостатков, делающих его неполноценным, существенно повышающих риск осложнений и снижающих его эффективность.

Во-первых, впрыскивание лекарственного средства в заполненные жидкостями полости, которые отделяют одну оболочку от другой, означает непременную трепанацию черепа. То есть радикальное хирургическое вмешательство, имеющее свой спектр последствий и несущее риск вторичного инфицирования пока не задетых участков мозга.

Во-вторых, сами мозговые оболочки, как уже упоминалось, обладают собственным набором «контраргументов» к любым попыткам проникнуть сквозь них. Таким образом, вскрытие черепной коробки и вливание под них лекарства совсем не гарантирует, что оно хоть сколько-нибудь заметно подействует на инфицированные участки. Оно имеет довольно основательные шансы просто «не добраться» до целевых клеток.

В-третьих, необходим весьма тщательный контроль объема подаваемых жидкостей, ибо там и своей, цереброспинальной, вполне достаточно. К тому же черепная коробка, как говорится, не резиновая…

В-четвертых, частичное проникновение лекарственных средств сквозь мягкую оболочку мозга нельзя даже близко сравнить с полноценной капельницей. Так что вариант с прямым проникновением в полость черепа годится, что называется, только для самых ловких и находчивых молекул. Точь-в-точь как при естественном отборе. Но большего от него ожидать не следует.

Естественно, что такое количество недостатков не дает ученым покоя уже много лет подряд. И с открытием нанотехнологий дело, похоже, сдвинулось с мертвой точки. На данный момент еще нельзя говорить об изобретении кем-либо из нанотехнологов стопроцентно надежных, безопасных и действенных способов «провести» молекулы лекарства сквозь «редуты» барьера. То есть само-то направление работ здесь определить не составляет труда. Однако есть определенные недоработки по части разумения, какие из веществ организма барьер пропустит внутрь безотказно. И конечно, каким образом можно сконструировать вещество с достаточно маленьким для успешного проникновения размером молекул.

Суть нанотехнологий заключается в способах лабораторного, искусственного создания молекул с такой структурой, которая в природе образоваться не может. В самом широком смысле, нанотехнологии позволяют изменять строение естественных молекул – для придания веществам новых свойств, но с сохранением свойств базовых. И данный метод позволяет сочетать не только сочетаемое. В качестве крайнего, граничащего с абсурдом примера: нанотехнологии позволяют присоединять атомы металлов к молекулам жира или белка. Или встраивать их в довольно длинную, как известно, структуру молекул бензола. Разумеется, подобные нелепые модификаты любопытно собирать лишь для «пробы пера», в качестве проверки возможностей подхода. Практическое применение эти гибриды вряд ли найдут. Хотя… В одной из частей культового «Терминатора», помнится, фигурировал робот из будущего, отлитый из жидкого металла. Он даже, кажется, обладал ни с чем не сравнимым талантом к мимикрии… Ну разве что в таких целях!

То есть, пока речь о грядущей войне человекообразных машин не идет, нанотехнологии широко внедряют в медицине. Здесь они могут принести (и приносят) больше пользы. На них построено множество современных контрастных растворов для радиологических исследований. Допустим, контрастом для ПЭТ (позитронно-эмиссионной томографии) служат обычные биологически активные вещества – глюкоза или белки. Только к молекуле этих веществ присоединяется радиоактивный изотоп. Смысл процедуры понятен: на ПЭТ чаще всего ищут злокачественные опухоли и их метастазы. Клетки рака покушать любят, поэтому почти все, что им попадается полезного в крови, они поглощают без разбору. Если то, что они «съели» на сей раз, является источником радиоактивного излучения, томограф непременно зафиксирует наиболее активно излучающие участки тканей. Опухоль будет найдена. А для того, чтобы изотоп мог попасть внутрь злокачественной клетки, и необходима глюкоза. Напомним, это вещество служит универсальным источником энергии для всех клеток и тканей тела. Естественно, они с охотой тут же и распределят введенную в кровь порцию!

Без нанотехнологий существование подобных препаратов было бы невозможно. Приходилось бы просто облучать ампулу с раствором, рискуя удвоить дозу радиации для пациента или получить вещество, уже на глюкозу совсем не похожее. Радиация-то разрушает атомные связи в молекулах! Едва ли просто облученный препарат поглощался бы клетками так же быстро и легко, как сконструированный в нанолаборатории. Вероятность есть, но не столь уж большая – трансжиры вот тоже вроде бы усваиваются… Но не совсем так, как обычные. Однако проблемы онкогенности трансжиров – это всего лишь вопрос отсроченных во времени последствий. А ведь в случае с ПЭТ речь идет о точности диагностики, и такие ошибки в ней недопустимы!

Применительно к проницаемости гематоэнцефалического барьера, ученые испытывают наибольшие затруднения с размером молекул. Разные барьеры организма рассчитаны на пропуск разной же величины элементов. Так вот, гематоэнцефалический барьер из них – самое мелкое «сито». В основном защитная система головного мозга фильтрует вещества по признаку величины их частиц – и в ее тактике есть смысл. В то же время, если бы дело ограничивалось лишь размерами, наука получила бы искомое уже, наверное, году к 2000…

Прежде всего, распределение любых веществ в организме закономерно – то есть подчиняется определенным законам. Жирорастворимые компоненты первым делом, разумеется, будут накапливаться в жировых тканях. Водорастворимые – в крови и цитоплазме клеток. С этой точки зрения есть вещества более и менее универсальные, и их можно расставить по позициям этой шкалы даже, пожалуй, без особо сложных вычислений. Но по окончании этого разбора тотчас пора переходить к следующему – молекулы каких-то веществ распадаются во внутренней среде организма чаще, а какие-то – реже.

Распадаются – это не то же самое, что усваиваются. Речь идет о том, что определенная часть молекул абсолютно любого вещества утрачивает свою структуру сразу после попадания в организм. То есть до начала процесса усвоения. Причин досрочного разрушения молекул на ионы много. Допустим, кровь обладает собственным электрическим зарядом. К тому же это – среда химически активная. Да и сама молекула может быть просто неудачно «склеена». Такое явление наблюдается повсеместно, а не только в организме. Выше уже был описан случай с грозой. Так вот, кто может сказать точно, почему часть валентных связей в молекуле кислорода рвется под действием статических зарядов и образует свободные ионы? Ведь большинство молекул кислорода переносит возмущение полей атмосферы абсолютно спокойно и захватывает еще потом высвобожденные ионы, образуя озон!

Подобные элементы преждевременного распада не пропускает ни один из барьеров организма. Поэтому устойчивость полученной лабораторным путем конструкции тоже нужно непременно учитывать. И потом, это мы перечислили только свойства, которыми может обладать или не обладать сам препарат. А ведь существуют еще индивидуальные особенности строения организма – и они способны доставить хлопот ничуть не меньше!

В тканях головного мозга удельный вес жира достаточно высок – особенно по сравнению с мышцами и костями скелета. Впрочем, не секрет, что и костный мозг содержит немало липидов. Жир вообще требуется организму для строительства многих эластичных и проницаемых оболочек – мембран клеток, кожных покровов, волос, ногтей… Так что представление о липидах у нашего организма далеко не исчерпывается понятием одного целлюлита. Однако бывает так, что общее количество жировых тканей в чьем-то теле сильно уменьшено. Не обязательно в этом виновата неоправданная диета – нередко такое случается из-за нарушений жирового обмена. Скажем, подобное способен спровоцировать сахарный диабет. Или существует заболевание, которое сопровождается демиелинизацией аксонов белого вещества – в то время как миелиновая оболочка аксонов образована с участием жироподобного холестерина. Изменится ли эффективность воздействия на такой мозг препарата, рассчитанного на накопление в липидном слое? Разумеется!

Иммунитет человека организован еще сложнее и тоньше, чем гематоэнцефалический барьер. Если последний способен менять проницаемость стенок, то первый умеет нечто большее – намечать сам себе цели для нападения и разбивать «противника» наголову. Причем иммунитет расставляет приоритеты (и делит все элементы организма на «свои» и «чужие») на основе сугубо индивидуального, не всегда просчитываемого опыта. Как уже было сказано, этот механизм не имеет «власти» в полости черепа именно из-за излишней бескомпромиссности его методов борьбы. Самое же главное для нас здесь то, что есть у иммунитета одно малоприятное свойство: большинство модифицированных веществ, сфера применения которых все увеличивается, провоцируют-таки его реакцию. Только реакцию особую – аутоиммунную. Ее «особость» заключается в том, что иммунитет нападает не на само чужеродное вещество, а на клетки тела – причем не всегда даже те, на которые оно воздействует.

И двойная проблема здесь заключается в том, что иммунная система не относит нейроны ни головного, ни спинного мозга к числу «своих». Они находятся вне зоны ее досягаемости – так каким же образом она могла бы «познакомиться» с ними заранее? Вот именно, никаким. Значит, они для нее – такие же «пришельцы», как и вирусы. А из этого следует, что вещества, специально разработанные для целенаправленного воздействия на клетки мозга, имеют все шансы до барьера просто не «доплыть». Для этого им будет достаточно оказаться уж слишком не схожими ни с чем, знакомым иммунитету пациента по прежнему опыту. По крайней мере, при том способе ввода, о котором сейчас речь, – при введении в кровь, а не прямо в полость черепа.

Впрочем, целесообразность разработки таких препаратов ставят под сомнение сами ученые. Ведь множество веществ организма проникает сквозь гематоэнцефалический барьер ежедневно, беспрепятственно и помногу. Логично было бы попытаться сперва сделать «посыльными» для действующего вещества именно их. Собственно, по этому пути и пошел один из первых исследователей, которому удалось сконструировать молекулу, способную успешно пройти гематоэнцефалический барьер.

Основатель американской биотехнологической компании ArmaGen Technologies У. Пардридж занимается изучением гематоэнцефалического барьера около 40 лет. Он обнаружил и доказал, что инсулиновые рецепторы в капиллярах, обслуживающих головной мозг, выполняют также транспортную функцию. Как уже было сказано, мозг человека мало зависит от уровня инсулина и может, в принципе, обходиться вовсе без него. Однако в нормальном режиме работы он все равно контролирует его уровень в крови, для чего ему и требуются эти рецепторы. Инсулин, который вырабатывается поджелудочной железой (островками особых клеток в ее тканях), служит катализатором усвоения глюкозы клетками. Степень важности этого гормона – незаменимый. Потому контроль над его производством непременно входит в число задач головного мозга. А вот тот факт, что рецепторы также захватывают его из кровотока и отправляют в ткани нашего «мыслительного центра», долгое время оставался неизвестным. Просто никто не предполагал, что мозг может и использовать инсулин, хотя обычно ему достаточно усилий одной ретикулярной формации.

На основе этих наблюдений профессор Пардридж создал синтетическим путем молекулярную структуру, способную проникать в ткани мозга. Вернее, сначала он разработал методику прохождения барьера моноклональными (атакующими только один вид молекул) антителами. Эти элементы принадлежат к числу иммунных образований, а потому, естественно, гематоэнцефалический барьер сами преодолеть не могут. А д-ру Пардриджу удалось связать антитело с молекулой инсулина так, чтобы она не препятствовала «узнаванию» этой молекулы рецептором на стенке сосуда. Отчет об этой работе он предоставил в 1995 году. И тотчас принялся за создание молекулы, в которой место антигена заняло бы терапевтическое вещество. В качестве такового был выбран белок из группы лигандов (агентов молекулы, которые присоединяются к рецепторам при захвате), которая состоит из четырех факторов нейронного роста.

Повышенное внимание к элементам этой группы проявляется давно – ведь они способны замедлять разрушение нейронов под влиянием любого рода воздействий. И более того, запускать процесс активного роста новых связей на месте погибших клеток. При болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и Гентингтона свойство как нельзя более полезное! Вот только доставить его в мозг эффективным методом пока еще никому не удалось. Синтетический же препарат У. Пардриджа надежно и легко доставляет к цели около 2 % от общего количества введенного белка. Причем безо всякого хирургического вмешательства. Приблизительно таково же количество любого другого медицинского препарата, способного преодолеть гематоэнцефалический барьер без посторонней помощи. Обычно это препараты с компактной структурой молекул, наподобие антидепрессантов.

Первые молекулы модифицированного белка были действительно великоваты для прохождения барьера, но группе Пардриджа удалось в итоге «упаковать» их плотнее. Свою разработку компания ArmaGen Technologies назвала AGT-190.

Следует оговорить отдельно, что на данный момент испытания препарата не закончены. Разрешение на их проведение FDA (Food and Drug Administration, в США – Управление по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств) выдало лишь в 2010 году. При этом с точки зрения чистой теории препятствия со стороны уровня безопасности этого белка весьма вероятны. Дело в том, что метод У. Пардриджа приводит к равномерному распределению вещества по всем участкам тканей мозга. А вещество это провоцирует интенсивный рост нервных тканей – в том числе там, где в нем нет никакой необходимости…

Закономерно, что данное замечание было впервые сделано непосредственными конкурентами ArmaGen Technologies, да еще и с весьма созвучным названием Amgen. Эта компания занимается усовершенствованием катетеров и прочих составляющих технологии традиционного, транскраниального (в полость черепа) ввода того же фактора роста. Но это еще не означает, что их предупреждение лишено медицинского смысла. В конце концов, профессор У. Пардридж тоже не преминул напомнить оппонентам в ответ обо всех наиболее и наименее существенных недостатках трепанационной методики, развиваемой компанией Amgen. В любом случае, если испытания белка AGT-190 пройдут успешно, едва ли будет несправедливо констатировать, что будущее медицины заключается именно в работах Пардриджа и его команды. Катетеры – это явно не метод при лечении инфекций мозга, и чем скорее они отживут свой век (применительно к таким операциям, разумеется), тем будет лучше для всех…