Изменчивость — способность живых организмов приобретать новые признаки и свойства. Благодаря изменчивости, организмы могут приспосабливаться к изменяющимся условиям среды обитания.
Различают две основные формы изменчивости : наследственная и ненаследственная.
Наследственная , или генотипическая , изменчивость — изменения признаков организма, обусловленные изменением генотипа. Она, в свою очередь, подразделяется на комбинативную и мутационную. Комбинативная изменчивость возникает вследствие перекомбинации наследственного материала (генов и хромосом) во время гаметогенеза и полового размножения. Мутационная изменчивость возникает в результате изменения структуры наследственного материала.
Ненаследственная , или фенотипическая , или модификационная , изменчивость — изменения признаков организма, не обусловленные изменением генотипа.
Мутации
Мутации — это стойкие внезапно возникшие изменения структуры наследственного материала на различных уровнях его организации, приводящие к изменению тех или иных признаков организма.
Термин «мутация» введен в науку Де Фризом. Им же создана мутационная теория , основные положения которой не утратили своего значения по сей день.
- Мутации возникают внезапно, скачкообразно, без всяких переходов.
- Мутации наследственны, т.е. стойко передаются из поколения в поколение.
- Мутации не образуют непрерывных рядов, не группируются вокруг среднего типа (как при модификационной изменчивости), они являются качественными изменениями.
- Мутации ненаправленны — мутировать может любой локус, вызывая изменения как незначительных, так и жизненно важных признаков в любом направлении.
- Одни и те же мутации могут возникать повторно.
- Мутации индивидуальны, то есть возникают у отдельных особей.
Процесс возникновения мутаций называют мутагенезом , а факторы среды, вызывающие появление мутаций, — мутагенами .
По типу клеток, в которых мутации произошли, различают: генеративные и соматические мутации.
Генеративные мутации возникают в половых клетках, не влияют на признаки данного организма, проявляются только в следующем поколении.
Соматические мутации возникают в соматических клетках, проявляются у данного организма и не передаются потомству при половом размножении. Сохранить соматические мутации можно только путем бесполого размножения (прежде всего вегетативного).
По адаптивному значению выделяют: полезные, вредные (летальные, полулетальные) и нейтральные мутации. Полезные — повышают жизнеспособность, летальные — вызывают гибель, полулетальные — снижают жизнеспособность, нейтральные — не влияют на жизнеспособность особей. Следует отметить, что одна и та же мутация в одних условиях может быть полезной, а в других — вредной.
По характеру проявления мутации могут быть доминантными и рецессивными . Если доминантная мутация является вредной, то она может вызвать гибель ее обладателя на ранних этапах онтогенеза. Рецессивные мутации не проявляются у гетерозигот, поэтому длительное время сохраняются в популяции в «скрытом» состоянии и образуют резерв наследственной изменчивости. При изменении условий среды обитания носители таких мутаций могут получить преимущество в борьбе за существование.
В зависимости от того, выявлен ли мутаген, вызвавший данную мутацию, или нет, различают индуцированные и спонтанные мутации. Обычно спонтанные мутации возникают естественным путем, индуцированные — вызываются искусственно.
В зависимости от уровня наследственного материала, на котором произошла мутация, выделяют: генные, хромосомные и геномные мутации.
Генные мутации
Генные мутации — изменения структуры генов. Поскольку ген представляет собой участок молекулы ДНК, то генная мутация представляет собой изменения в нуклеотидном составе этого участка. Генные мутации могут происходить в результате: 1) замены одного или нескольких нуклеотидов на другие; 2) вставки нуклеотидов; 3) потери нуклеотидов; 4) удвоения нуклеотидов; 5) изменения порядка чередования нуклеотидов. Эти мутации приводят к изменению аминокислотного состава полипептидной цепи и, следовательно, к изменению функциональной активности белковой молекулы. Благодаря генным мутациям возникают множественные аллели одного и того же гена.
Заболевания, причиной которых являются генные мутации, называются генными (фенилкетонурия, серповидноклеточная анемия, гемофилия и т.д.). Наследование генных болезней подчиняется законам Менделя.
Хромосомные мутации
Это изменения структуры хромосом. Перестройки могут осуществляться как в пределах одной хромосомы — внутрихромосомные мутации (делеция, инверсия, дупликация, инсерция), так и между хромосомами — межхромосомные мутации (транслокация).
Делеция — утрата участка хромосомы (2); инверсия — поворот участка хромосомы на 180° (4, 5); дупликация — удвоение одного и того же участка хромосомы (3); инсерция — перестановка участка (6).
Хромосомные мутации: 1 — парахромосом; 2 — делеция; 3 — дупликация; 4, 5 — инверсия; 6 — инсерция.
Транслокация — перенос участка одной хромосомы или целой хромосомы на другую хромосому.
Заболевания, причиной которых являются хромосомные мутации, относятся к категории хромосомных болезней . К таким заболеваниям относятся синдром «крика кошки» (46, 5р -), транслокационный вариант синдрома Дауна (46, 21 t21 21) и др.
Геномной мутацией называется изменение числа хромосом. Геномные мутации возникают в результате нарушения нормального хода митоза или мейоза.
Гаплоидия — уменьшение числа полных гаплоидных наборов хромосом.
Полиплоидия — увеличение числа полных гаплоидных наборов хромосом: триплоиды (3n ), тетраплоиды (4n ) и т.д.
Гетероплоидия (анеуплоидия ) — некратное увеличение или уменьшение числа хромосом. Чаще всего наблюдается уменьшение или увеличение числа хромосом на одну (реже две и более).
Наиболее вероятной причиной гетероплоидии является нерасхождение какой-либо пары гомологичных хромосом во время мейоза у кого-то из родителей. В этом случае одна из образовавшихся гамет содержит на одну хромосому меньше, а другая — на одну больше. Слияние таких гамет с нормальной гаплоидной гаметой при оплодотворении приводит к образованию зиготы с меньшим или большим числом хромосом по сравнению с диплоидным набором, характерным для данного вида: нулесомия (2n - 2), моносомия (2n - 1), трисомия (2n + 1), тетрасомия (2n + 2) и т.д.
На генетических схемах, приведенных ниже, показано, что рождение ребенка с синдромом Клайнфельтера или синдромом Тернера-Шерешевского можно объяснить нерасхождением половых хромосом во время анафазы 1 мейоза у матери или у отца.
1) Нерасхождение половых хромосом во время мейоза у матери
Р | ♀46, XX | × | ♂46, XY | ||
Типы гамет | 24, XX 24, 0 | 23, X 23, Y | |||
F | 47, XXX
трисомия по Х-хромосоме |
47, XXY
синдром Клайнфельтера |
45, X0
синдром Тернера- Шерешевского |
45, Y0
гибель зиготы |
2) Нерасхождение половых хромосом во время мейоза у отца
Р | ♀46, XX | × | ♂46, XY |
Типы гамет | 23, X | 24, XY 22, 0 | |
F | 47, XXY
синдром Клайнфельтера |
45, X0
синдром Тернера- Шерешевского |
Заболевания, причиной которых являются геномные мутации, также относятся к категории хромосомных. Их наследование не подчиняется законам Менделя. Кроме вышеназванных синдромов Клайнфельтера или Тернера-Шерешевского, к таким болезням относятся синдромы Дауна (47, +21), Эдвардса (+18), Патау (47, +15).
Полиплодия характерна для растений. Получение полиплоидов широко используется в селекции растений.
Закон гомологических рядов наследственной изменчивости Н.И. Вавилова
«Виды и роды, генетически близкие, характеризуются сходными рядами наследственной изменчивости с такой правильностью, что, зная ряд форм в пределах одного вида, можно предвидеть нахождение параллельных форм у других видов и родов. Чем ближе генетически расположены в общей системе роды и виды, тем полнее сходство в рядах их изменчивости. Целые семейства растений в общем характеризуются определенным циклом изменчивости, проходящей через все роды и виды, составляющие семейство».
Этот закон можно проиллюстрировать на примере семейства Мятликовые, к которому относятся пшеница, рожь, ячмень, овес, просо и т.д. Так, черная окраска зерновки обнаружена у ржи, пшеницы, ячменя, кукурузы и других растений, удлиненная форма зерновки — у всех изученных видов семейства. Закон гомологических рядов в наследственной изменчивости позволил самому Н.И. Вавилову найти ряд форм ржи, ранее не известных, опираясь на наличие этих признаков у пшеницы. К ним относятся: остистые и безостые колосья, зерновки красной, белой, черной и фиолетовой окраски, мучнистое и стекловидное зерно и т.д.
Наследственное варьирование признаков * | Рожь | Пшеница | Ячмень | Овес | Просо | Сорго | Кукуруза | Рис | Пырей | ||
Зерно | Окраска | Черная | + | + | + | — | — | + | + | + | + |
Фиолетовая | + | + | + | — | — | + | + | + | — | ||
Форма | Округлая | + | + | + | + | + | + | + | + | + | |
Удлиненная | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||
Биол. признаки | Образ жизни | Озимые | + | + | + | + | + | ||||
Яровые | + | + | + | + | + | + | + | + |
* Примечание . Знак «+» означает наличие наследственных форм, обладающих указанным признаком.
Открытый Н.И. Вавиловым закон справедлив не только для растений, но и для животных. Так, альбинизм встречается не только в разных группах млекопитающих, но и птиц, и других животных. Короткопалость наблюдается у человека, крупного рогатого скота, овец, собак, птиц, отсутствие перьев — у птиц, чешуи — у рыб, шерсти — у млекопитающих и т.д.
Закон гомологических рядов наследственной изменчивости имеет большое значение для селекции, поскольку позволяет предугадать наличие форм, не обнаруженных у данного вида, но характерного для близкородственных видов. Причем искомая форма может быть обнаружена в дикой природе или получена путем искусственного мутагенеза.
Искусственное получение мутаций
В природе постоянно идет спонтанный мутагенез, но спонтанные мутации — достаточно редкое явление, например, у дрозофилы мутация белых глаз образуется с частотой 1:100 000 гамет.
Факторы, воздействие которых на организм приводит к появлению мутаций, называются мутагенами . Обычно мутагены подразделяют на три группы. Для искусственного получения мутаций используются физические и химические мутагены.
Индуцированный мутагенез имеет большое значение, поскольку дает возможность создания ценного исходного материала для селекции, а также раскрывает пути создания средств защиты человека от действия мутагенных факторов.
Модификационная изменчивость
Модификационная изменчивость — это изменения признаков организмов, не обусловленные изменениями генотипа и возникающие под влиянием факторов внешней среды. Среда обитания играет большую роль в формировании признаков организмов. Каждый организм развивается и обитает в определенной среде, испытывая на себе действие ее факторов, способных изменять морфологические и физиологические свойства организмов, т.е. их фенотип.
Примером изменчивости признаков под действием факторов внешней среды является разная форма листьев у стрелолиста: погруженные в воду листья имеют лентовидную форму, листья, плавающие на поверхности воды, — округлую, а находящиеся в воздушной среде, — стреловидную. Под действием ультрафиолетовых лучей у людей (если они не альбиносы) появляется загар в результате накопления в коже меланина, причем у разных людей интенсивность окраски кожи различна.
Модификационная изменчивость характеризуется следующими основными свойствами: 1) ненаследуемость; 2) групповой характер изменений (особи одного вида, помещенные в одинаковые условия, приобретают сходные признаки); 3) соответствие изменений действию фактора среды; 4) зависимость пределов изменчивости от генотипа.
Несмотря на то, что под влиянием условий внешней среды признаки могут изменяться, эта изменчивость не беспредельна. Это объясняется тем, что генотип определяет конкретные границы, в пределах которых может происходить изменение признака. Степень варьирования признака, или пределы модификационной изменчивости, называют нормой реакции . Норма реакции выражается в совокупности фенотипов организмов, формирующихся на основе определенного генотипа под влиянием различных факторов среды. Как правило, количественные признаки (высота растений, урожайность, размер листьев, удойность коров, яйценоскость кур) имеют более широкую норму реакции, то есть могут изменяться в широких пределах, чем качественные признаки (цвет шерсти, жирность молока, строение цветка, группа крови). Знание нормы реакции имеет большое значение для практики сельского хозяйства.
Модификационная изменчивость многих признаков растений, животных и человека подчиняется общим закономерностям. Эти закономерности выявляются на основании анализа проявления признака у группы особей (n ). Степень выраженности изучаемого признака у членов выборочной совокупности различна. Каждое конкретное значение изучаемого признака называют вариантой и обозначают буквой v . Частота встречаемости отдельных вариант обозначается буквой p . При изучении изменчивости признака в выборочной совокупности составляется вариационный ряд, в котором особи располагаются по возрастанию показателя изучаемого признака.
Например, если взять 100 колосьев пшеницы (n = 100), подсчитать число колосков в колосе (v ) и число колосьев с данным количеством колосков, то вариационный ряд будет выглядеть следующим образом.
Варианта (v ) | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 |
Частота встречаемости (p ) | 2 | 7 | 22 | 32 | 24 | 8 | 5 |
На основании вариационного ряда строится вариационная кривая — графическое отображение частоты встречаемости каждой варианты.
Среднее значение признака встречается чаще, а вариации, значительно отличающиеся от него, — реже. Это называется «нормальным распределением» . Кривая на графике бывает, как правило, симметричной.
Среднее значение признака подсчитывается по формуле:
где М — средняя величина признака; ∑(v
Генные мутации происходят на молекулярном уровне и затрагивают, как правило, один или несколько нуклеотидов внутри отдельного гена. Этот тип мутаций можно разделить на две большие группы. Первую из них обуславливает сдвиг рамки считывания. Ко второй группе относят генные мутации, связанные с заменой пар оснований. Последние составляют не более 20% спонтанных мутаций, остальные 80% мутаций происходят в результате различных делеций и вставок.
Мутации со сдвигом рамки считывания представляют собой вставки или выпадения одной или нескольких пар нуклеотидов. В зависимости от места нарушения изменяется то или иное количество кодонов. Соответственно в белке могут появиться дополнительные аминокислоты или измениться их последовательность. Большая часть мутаций этого типа обнаружена в молекулах ДНК, состоящих из одинаковых оснований.
Типы замены осно ваний :
Транзиции заключаются в замене одного пуринового на пуриновое основание или одного пиримидинового на пиримидиновое основание
Трансверсии , при которых пуриновое основание меняется на пиримидиновое или наоборот.
Значимость генных мутаций для жизнеспособности организма неодинакова. Различные изменения в нуклеотидной последовательности ДНК по-разному проявляются в фенотипе. Некоторые «молчащие мутации» не оказывают влияния на структуру и функцию белка. Примером такой мутации может служить замена нуклеотидов, не приводящая к замене аминокислот.
По функциональному значению выделяют генные мутации:
ведущие к полной потере функции;
в результате которых происходят количественные изменения мРНК и первичных белковых продуктов;
доминантно-негативные, изменяющие свойства белковых молекул таким образом, что они оказывают повреждающее действие на жизнедеятельность клеток.
Наибольшим повреждающим действием обладают так называемые нон сенс-мутации , связанные с появлением кодонов-терминаторов, вызывающих остановку синтеза белка. Причем, чем ближе мутации к 5"-концу гена (к началу транскрипции), тем короче будут белковые молекулы. Делеции или инсерции (вставки), некратные трем нуклеотидам и, следовательно, вызывающие сдвиг рамки считывания, могут также приводить к преждевременному окончанию синтеза белка или к образованию бессмысленного белка, который быстро деградирует.
Миссенс-мутации связаны с заменой нуклеотидов в кодирующей части гена. Фенотипически проявляется в виде замены аминокислоты в белке. В зависимости от природы аминокислот и функциональной значимости нарушенного участка, наблюдается полная или частичная потеря функциональной активности белка.
Сплайсинговые мутации затрагивают сайты на стыке экзонов и интронов и сопровождаются либо вырезанием экзона и образованием делегированного белка, либо вырезанием интронной области и трансляцией бессмысленного измененного белка. Как правило, такие мутации обусловливают тяжелое течение болезни.
Регуляторные мутации связаны с количественным нарушением в регуляторных областях гена. Они не приводят к изменениям структуры и функции белков. Фенотипическое проявление таких мутаций определяется пороговым уровнем концентрации белка, при котором еще сохраняется его функция.
Динамические мутации или мутации экспансии представляют собой патологическое увеличение числа тринуклеотидных повторов, локализованных в кодирующих и регуляторных частях гена. Многие тринуклеотидные последовательности характеризуются высоким уровнем популяционной изменчивости. Фенотипическое нарушение проявляется в случае превышения определенного критического уровня по числу повторов.
Хромосомные мутации
Этот тип мутаций объединяет хромосомные нарушения, связанные с изменением структур хромосом (хромосомные аберрации).
Хромосомные аберрации можно классифицировать, используя различные подходы. В зависимости от того, в какой момент клеточного цикла - до или после репликации хромосом возникли перестройки - выделяют аберрации хромосомного ихроматидного типов. Аберрации хромосомного типа возникают на предсинтетической стадии - G 1 фазе, когда хромосома представлена однонитевой структурой. Аберрации хроматидного типа возникают после репликации хромосом в фазах S и G 2 и затрагивают структуру одной из хрома-тид. В результате хромосома на стадии метафазы содержит одну измененную и одну нормальную хроматиды.
Если же перестройка произошла после репликации и затронула обе хроматиды, появляется изохроматидная аберрация. Морфологически она неотличима от аберраций хромосомного типа, хотя по происхождению относятся к хроматидному типу. Среди аберраций хромосомного и хроматидного типов выделяют простые и обменные аберрации. В их основе лежат нарушения одной или нескольких хромосом. Простые аберрации - фрагменты (делеции) - возникают в результате простого разрыва хромосомы. В каждом случае при этом образуется 2 типа фрагментов - центрические и ацентрические. Различают терминальные (концевые) и интерстициальные (средних участков хромосом) делеции или фрагменты.
Обменные аберрации очень разнообразны. В их основе лежит обмен участками хромосом (или хроматид) между разными хромосомами (межхромосомный обмен) или внутри одной хромосомы (внутрихромосомный обмен) при перераспределении генетического материала. Обменные перестройки бывают двух типов: симметричные и асимметричные. Асимметричные обмены приводят к образованию полицентрических хромосом и ацентрических фрагментов. При симметричных же обменах происходит соединение ацентрических фрагментов с центрическими, в результате чего хромосомы, вовлеченные в обменную аберрацию, остаются моноцентрическими.
Внутрихромосомные обмены могут происходить как внутри одного (внутриплечевой обмен), так и между обоими плечами хромосомы (межплечевой обмен). Кроме того, обмены могут быть простыми и сложными, когда в процесс вовлечены несколько хромосом. В результате могут образоваться необычные и достаточно сложные конфигурации хромосом. Любой обмен (симметричный и асимметричный, межхромосомный и внутрихромосомный) может быть полным (реципрок ным) или неполным (нереципрок ным) . При полном обмене происходит соединение всех поврежденных участков, а при неполном обмене часть из них может остаться с открытым поврежденным участком.
Геномные мутации
Геномные мутации изменяют число хромосом. Такие изменения возникают обычно при нарушении распределения хромосом по дочерним клеткам.
Различают два основных типа геномных мутаций:
Полиплоидия и моноплоидия.
Анеуплодия.
При полиплоидии число наборов негомологичных хромосом в кариотипе отличается от двух (Зn; 4n и т.д.). Это результат нарушений в митотическом цикле, когда удвоение хромосом происходит без последующего деления ядра и клетки. Одной из причин подобного феномена может быть эндомитоз, при котором происходит блокирование ахроматического аппарата в клетке и сохранение ядерной мембраны в течение всего митотического цикла. Разновидностью эндомитоза является эндоредупликация - редупликация хромосом, происходящая вне клеточного деления. При эндоредуплика-ции как бы повторяются два следующих друг за другом S периода митотического цикла. В результате этого в последующем митозе будет наблюдаться двойной (тетраплоидный) набор хромосом. Такие мутации чаще всего приводят к гибели плода еще в эмбриогенезе. Триплоидия обнаруживается в 4%, а тетраплоидия приблизительно в 1% всех выкидышей. Для индивидуумов с такими кариотипами характерны многочисленные пороки развития, в том числе асимметричное телосложение, слабоумие, гермафродитизм. Тетраплоидные эмбрионы погибают на ранних сроках беременности, эмбрионы же с триплоидными клетками изредка выживают, но только если одновременно с триплоидными содержат клетки с нормальным кариотипом. Впервые синдром триплоидии (69, XXY) был обнаружен у человека в 60-хх гг. XX в. В литературе описано около 60 случаев триплоидии у детей. Максимальная продолжительность их жизни составила 7 дней.
Анеуплоидия - некратное гаплоидному уменьшение или увеличение числа хромосом (2n+1; 2n+2; 2n-1 и т.д.) - возникает в результате ненормального поведения гомологических хромосом в мейозе или сестринских хроматид в митозе.
При нерасхождении хромосом на одной из стадий гаметогенеза в половых клетках могут оказаться лишние хромосомы. В результате при последующем слиянии с нормальными гаплоидными гаметами образуются зиготы 2n +1 - или трисомии по какой-либо из хромосом. Если же в гамете оказывается на одну хромосому меньше, то при последующем оплодотворении образуется зигота 2 n - 1, или моносомик по одной из хромосом. Нерасхождение может затронуть не одну, а несколько пар хромосом, что ведет к трисомии или моносомии по нескольким хромосомам. Часто лишние хромосомы обусловливают депрессию развития или гибель особи, их несущей.
Т Е М А № 6 Типы наследования у человека
Менделирующие признаки
Всем эукариотическим организмам присущи открытые Г.Менделем общие закономерности наследования признаков. Для их изучения необходимо вспомнить основные термины и понятия, используемые в генетике. Главный постулат Менделя, который он доказал в своих известных экспериментах на горохе огородном, состоит в том, что каждый признак определяется парой наследственных задатков, позже получивших название аллельных генов. С развитием хромосомной теории наследственности выяснилось, что аллельные гены находятся в одинаковых локусах гомологичных хромосом и кодируют один и тот же признак. Пара аллельных генов может быть одинакова (АА) или (аа), тогда говорят, что особь гомозиготна по данному признаку. Если же аллельные гены в паре разные (Аа), то особь по данному признаку гетерозиготна. Совокупность генов данного организма называется генотипом. Правда часто под генотипом понимают одну или несколько пар аллельных генов, которые отвечают за один и тот же признак. Совокупность признаков данного организма называют фенотипом, фенотип формируется в результате взаимодействия генотипа с внешней средой.
Г. Мендель ввел понятия доминантных и рецессивных генов. Аллель, который определяет фенотип гетерозиготы, он назвал доминантным. Например, ген А в гетерозиготе Аа. Другой аллель, не проявляющий себя в гетерозиготном состоянии, назван им рецессивным. В нашем случае это ген а.
Основные закономерности наследования признаков по Менделю (закон единообразия гибридов первого поколения, расщепление на фенотипические классы гибридов второго поколения и независимого комбинирования генов) реализуются благодаря существованию закона чистоты гамет. Суть последнего состоит в том, что пара аллельных генов, определяющая тот или иной признак: а) никогда не смешивается; б) в процессе гаметогенеза расходится в разные гаметы, то есть в каждую из них попадает один ген из аллельной пары. Цитологически это обеспечивается мейозом: аллельные гены лежат в гомологичных хромосомах, которые в анафазе мейоза расходятся к разным полюсам и попадают в разные гаметы.
Генетика человека опирается на общие принципы, полученные первоначально в исследованиях на растениях и животных. Как и у них, у человека имеются менделирующие, т.е. наследуемые по законам, установленным Г. Meнделем, признаки. Для человека, как и для других эукариот, характерны все типы наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, наследование признаков, сцепленных с половыми хромосомами, и за счет взаимодействия неаллельных генов. Разработал Г.Мендель и основной метод генетики - гибридологический. Он основан на скрещивании особей одного вида, обладающих альтернативными признаками, и количественном анализе полученных фенотипических классов. Естественно, этот метод не может использоваться в генетике человека.
Первое описание аутосомно-доминантного наследования аномалий у человека дано в 1905 г. Фараби. Родословная была составлена для семьи с короткопалостью (брахидактилией). У больных укорочены и частично редуцированы фаланги пальцев рук и ног, кроме того, в результате укорочения конечностей, для них характерен низкий рост. Признак передается от одного из родителей примерно половине детей, независимо от пола. Анализ родословных других семей свидетельствует, что брахидактилия отсутствует среди потомства родителей, не являющихся носителями данного гена. Поскольку признак не может существовать в скрытом виде, следовательно, он является доминантным. А его проявления, независимо от пола, позволяют заключить, что он не сцеплен с полом. На основании изложенного, можно сделать вывод, что брахидактилия определяется геном, находящимся в аутосомах, и является доминантной патологией.
Использование генеалогического метода позволило выявить доминантные, не сцепленные с полом признаки у человека. Это - темный цвет глаз, вьющиеся волосы, переносица с горбинкой, прямой нос (кончик носа смотрит прямо), ямочка на подбородке, раннее облысение у мужчин, праворукость, способность свертывать язык в трубочку, белый локон надо лбом, «габсбургская губа» - нижняя челюсть узкая, выступающая вперед, нижняя губа отвислая и полуоткрытый рот. По аутосомно-доминантному типу наследуются также некоторые патологические признаки человека: полидактилия или многопалость (когда на руке или ноге имеется от 6 до 9 пальцев), синдактилия (сращение мягких или костных тканей фаланг двух и более пальцев), брахидактилия (недоразвитость дистальных фаланг пальцев, приводящая к короткопалости), арахнодактилия (сильно удлиненные "паучьи" пальцы, один из симптомов синдрома Марфана), некоторые формы близорукости. Большинство носителей аутосомно-доминантной аномалии являются гетерозиготами. Иногда случается, что два носителя одной и той же доминантной аномалии вступают в брак и имеют детей. Тогда четверть из них будут гомозиготами по мутантному доминантному аллелю (АА). Многие случаи из медицинской практики указывают на то, что гомозиготы по доминантным аномалиям поражены тяжелее, чем гетерозиготы. Например, в браке между двумя носителями брахидактилии родился ребенок, у которого не только не доставало пальцев на руках и ногах, но и имелись множественные уродства скелета. Он умер в возрасте одного года. Другой ребенок в этой семье был гетерозиготным и имел обычные симптомы брахидактилии.
Аутосомно-рецессивные менделирующие признаки у человека определяются генами, локализованными в аутосомах, и могут проявиться у потомства в браке двух гетерозигот, двух рецессивных гомозигот или гетерозиготы и рецессивной гомозиготы. Исследования показывают, что большинство браков, среди потомков которых наблюдаются рецессивные заболевания, происходит между фенотипически нормальными гетерозиготами (Аа х Аа). В потомстве такого брака генотипы АА, Аа и аа будут представлены в соотношении 1:2:1, и вероятность того, что ребенок окажется пораженным, составит 25%. По аутосомно-рецессивному типу наследуются мягкие прямые волосы, курносый нос, светлые глаза, тонкая кожа и резус-отрицательная первая группы крови, многие болезни обмена веществ: фенилкетонурия, галактоземия, гистидинимия и др., а также пигментная ксеродерма.
Пигментная ксеродерма - одно из рецессивных заболеваний - относительно недавно привлекла внимание молекулярных биологов. Эта патология обусловлена неспособностью клеток кожи больного репарировать повреждения ДНК, вызванные ультрафиолетовым излучением. В результате развивается воспаление кожи, особенно на лице, с последующей атрофией. Наконец, развивается рак кожи, приводящий в отсутствие лечения к летальному исходу. У больных редким рецессивным заболеванием степень кровного родства между родителями обычно значительно выше среднего уровня в популяции. Как правило, родители наследуют этот ген от общего предка и являются гетерозиготами. Подавляющее большинство больных аутосомно-рецессивными заболеваниями - это дети двух гетерозигот.
Помимо аутосомно-доминантного и аутосомно-рецессивного типов наследования у человека выявляются также неполное доминирование, кодоминированиеи сверхдоминирование.
Неполное доминирование связано с промежуточным проявлением признака при гетерозиготном состоянии аллелей (Аа). Например, большой нос определяется двумя аллелями АА, маленький нос - аллелями аа, нормальный нос средних размеров - Аа. По типу неполного доминирования у человека наследуются выпуклость губ и размеры рта и глаз, расстояние между глазами.
Кодоминирование - это такое взаимодействие аллельных генов, при котором в гетерозиготном состоянии оказываются и работают вместе два доминантных гена одновременно, то есть каждый аллель детерминирует свой признак. Наиболее удобно рассмотреть кодоминирование на примере наследования групп крови.
Группы крови системы АВ0 определяются тремя аллелями: А, В и 0. Причем аллели А и В являются доминантными, а аллель 0 - рецессивным. Попарное сочетание этих трех аллелей в генотипе дает четыре группы крови. Аллельные гены, определяющие группы крови, находятся в девятой паре хромосом человека и обозначаются соответственно: I A , I в и I°. Первая группа крови определяется наличием в генотипе двух рецессивных аллелей I° I°. Фенотипически это проявляется наличием в сыворотке крови антител альфа и бетта. Вторая группа крови может определяться двумя доминантными аллелями I A I A , если человек гомозиготен, или аллелями I A I°, если он гетерозиготен. Фенотипически вторая группа крови проявляется наличием на поверхности эритроцитов антигенов группы А и присутствием в сыворотке крови антител бетта. Третья группа определяется функционированием аллеля В. И в этом случае генотип может быть гетерозиготен (I в I°) или гомозиготен (I в I в). Фенотипически у людей с третьей группой крови на поверхности эритроцитов выявляются антигены В, а фракции белков крови содержат антитела альфа. Люди с четвертой группой крови сочетают в генотипе два доминантных аллеля АВ (I A I в), причем оба они функционируют: поверхность эритроцитов несет оба антигена (А и В), а сыворотка крови во избежание агглютинации соответствующих сывороточных белков альфа и бетта не содержит. Таким образом, люди с четвертой группой крови являют примеры кодоминирования, поскольку у них одновременно работают два доминантных аллельных гена.
Явление сверхдоминирования связано с тем, что в ряде случаев доминантные гены в гетерозиготном состоянии проявляются сильнее, чем в гомозиготном. Это понятие коррелирует с эффектом гетерозиса и связано с такими сложными признаками, как жизнеспособность, общая продолжительность жизни и др.
Таким образом, у человека, как и у остальных эукариот, известны все типы взаимодействия аллельных генов и большое количество менделирующих признаков, определяемых этими взаимодействиями. Используя менделевские законы наследования, можно рассчитать вероятность рождения детей с теми или иным моделирующими признаками.
Наиболее удобным методическим подходом к анализу наследования признаков в нескольких поколениях является генеалогический метод, основанный на построении родословных.
Взаимодействие генов
До сих пор мы рассматривали только признаки, контролируемые моногенно. Однако на фенотипическое проявление одного гена обычно влияют другие гены. Зачастую признаки формируются при участии нескольких генов, взаимодействие между которыми отражается в фенотипе.
Примером сложного взаимодействия генов могут служить закономерности наследования системы резус-фактор: резус плюс (Rh +) и резус минус (Rh-). В 1939 г. при исследовании сыворотки крови женщины, родившей мертвый плод и имевшей в анамнезе переливание совместимой по АВ0 группе крови мужа, были обнаружены особые антитела, сходные с получаемыми при иммунизации экспериментальных животных эритроцитами макаки-резус. Выявленные у больной антитела получили название резус-антител, а ее группа крови - резус-отрицательной. Группа крови резус-положительная определяется присутствием на поверхности эритроцитов особой группы антигенов, кодируемых структурными генами, несущими информацию о мембранных полипептидах. Гены, определяющие резус-фактор, находятся в первой паре хромосом человека. Резус-положительная группа крови является доминантной, резус-отрицательная - рецессивной. Резус-положительные люди могу быть гетерозиготными (Rh + /Rh-) или гомозиготными (Rh + /Rh +). Резус-отрицательные - только гомозиготными (Rh-/Rh-).
Позже выяснилось, что антигены и антитела резус фактора имеют сложную структуру и состоят из трех компонентов. Условно антигены резус-фактора обозначают буквами латинского алфавита С, D, Е. На основе анализа генетических данных о наследовании резус-фактора в семьях и популяциях была сформулирована гипотеза о том, что каждый компонент резус-фактора определяется своим геном, что эти гены сцеплены вместе в один локус и имеют общий оператор или промотор, который регулирует их количественную экспрессию. Поскольку антигены обозначаются буквами С, D, Е, то такими же строчными буквами обозначают гены, отвечающие за синтез соответствующего компонента.
Генетические исследования в семьях показывают возможность кроссинговера между тремя генами в локусе резус-фактора у гетерозигот. Популяционные исследования выявили разнообразные фенотипы: CDE, CDe, cDE, cDe, CdE, Cde, cdE, cde. Взаимодействия между генами, определяющими резус-фактор, сложные. По всей видимости, главным фактором, определяющим резус-антиген, является антиген D. Он обладает гораздо большей иммуногенностью, чем антигены С и Е. Отрицательный резус-фактор выявляется у людей с генотипом d/d, положительный - у людей с генотипом DD и D/d. У гетерозигот CDe/Cde и Cde/cDe с сочетанием генов Cde в резус-локусе экспрессия фактора D изменяется, в результате чего формируется фенотип D u со слабой реакцией в ответ на введение резус-положительных антигенов. Следовательно, работа генов в резус локусе может регулироваться количественно, и фенотипическое проявление резус-фактора у резус-положительных людей бывает различным: большим или меньшим.
Несовместимость по резус-фактору плода и матери способна стать причиной развития патологии у плода или самопроизвольного выкидыша на ранних сроках беременности. С помощью специальных чувствительных методов удалось выявить, что во время родов около 1 мл крови плода может попадать в кровоток матери. Если мать - резус-отрицательная, а плод - резус-положительный, то после первых родов мать будет сенсибилизирована к резус-положительным антигенам. При последующих беременностях резус-несовместимым плодом титр анти-Rh-антител в ее крови может резко возрасти, и под влиянием их разрушающего действия у плода возникает характерная клиническая картина гемолитической патологии, выражающейся в анемии, желтухе или водянке.
В классической генетике наиболее изученными являются три типа взаимодействия неаллельных генов: эпистаз, комплементарность и полимерия. Они определяют многие наследуемые признаки человека.
Эпистаз - это такой тип взаимодействия неаллельных генов, при котором одна пара аллельных генов подавляет действие другой пары. Различают эпистаз доминантный и рецессивный. Доминантный эпистаз проявляется в том, что доминантный аллель в гомозиготном (АА) или гетерозиготном (Аа) состоянии подавляет проявление другой пары аллелей. При рецессивном эпистазе ингибирующий ген в рецессивном гомозиготном состоянии (аа) не дает возможность проявиться эпистатируемому гену. Подавляющий ген называют супрессором или ингибитором, а подавляемый - гипостатическим. Этот тип взаимодействия наиболее характерен для генов, участвующих в регуляции онтогенеза и иммунных систем человека.
Примером рецессивного эпистаза у человека может служить «бомбейский феномен». В Индии была описана семья, в которой родители имели вторую (А0) и первую (00) группу крови, а их дети - четвертую (АВ) и первую (00). Чтобы ребенок в такой семье имел группу крови АВ, мать должна иметь группу крови В, но никак ни 0. Позже было выяснено, что в системе групп крови АВ0 имеются рецессивные гены-модификаторы, которые в гомозиготном состоянии подавляют экспрессию антигенов на поверхности эритроцитов. Например, человек с третьей группой крови должен иметь на поверхности эритроцитов антиген группы В, но эпистатирующий ген-супрессор в рецессивном гомозиготном состоянии (h/h) подавляет действие гена В, так что соответствующие антигены не образуются, и фенотипически проявляется группа крови 0. Описанный локус гена-супрессора не сцеплен с локусом АВ0. Гены-супрессоры наследуются независимо от генов, определяющих группы крови АВ0. Бомбейский феномен имеет частоту 1 на 13 000 среди индусов, говорящих на языке махарати и живущих в окрестностях Бомбея. Он распространен также в изоляте на острове Реюньон. По-видимому, признак детерминирован нарушением одного из ферментов, участвующих в синтезе антигена.
Комплементарность - это такой тип взаимодействия, при котором за признак отвечают несколько неаллельных генов, причем разное сочетание доминантных и рецессивных аллелей в их парах изменяет фенотипическое проявление признака. Но во всех случаях, когда гены расположены в разных парах хромосом, в основе расщеплений лежат цифровые законы, установленные Менделем.
Так, чтобы человек имел нормальный слух, необходима согласованная деятельность нескольких пар генов, каждый из которых может быть представлен доминантными или рецессивными аллелями. Нормальный слух развивается только в том случае, если каждый из этих генов имеет хотя бы один доминантный аллель в диплоидном наборе хромосом. Если хотя бы одна пара аллелей представлена рецессивной гомозиготой, то человек будет глухим. Поясним сказанное простым примером. Предположим, что нормальный слух формирует пара генов. В этом случае людям с нормальным слухом присущи генотипы ААВВ, ААВb, АаВВ, АаВb. Наследственная глухота определяется генотипами: ааbb, Ааbb, ААbb, ааВb, ааВВ. Используя законы Менделя для дигибридного скрещивания, легко рассчитать, что глухие родители (ааВВ х ААbb) могут иметь детей с нормальным слухом (АаВb), а нормально слышащие родители при соответствующем сочетании генотипов АаВb х АаВb с высокой долей вероятности (более 40%) - глухих детей.
Полимерия - обусловленность определенного признака несколькими парами неаллельных генов, обладающих одинаковым действием. Такие гены называются полимерными. Если число доминантных аллелей влияет на степень выраженности признака, полимерия именуется кумулятивной. Чем больше доминантных аллелей, тем более интенсивно выражен признак. По типу кумулятивной полимерии обычно наследуются признаки, которые можно выразить количественно: цвет кожи, цвет волос, рост.
Цвет кожи и волос человека, а также цвет радужной оболочки глаз обеспечивает пигмент меланин. Формируя окраску покровов, он предохраняет организм от воздействия ультрафиолетовых лучей. Существует два типа меланинов: эумеланин (черный и темно-коричневый) и феумеланин (желтый и рыжий). Меланин синтезируется в клетках из аминокислоты тирозина в несколько этапов. Регуляция синтеза осуществляется многими путями и зависит, в частности, от скорости деления клеток. При ускорении митозов клеток в основании волоса образуется феумеланин, а при замедлении - эумеланин. Описаны некоторые формы злокачественного перерождения клеток кожного эпителия, сопровождающиеся накоплением меланина (меланомы).
Все цвета волос, за исключением рыжих, составляют непрерывный ряд от темного до светлого (соответственно уменьшению концентрации меланина) и наследуются полигенно по типу кумулятивной полимерии. Считается, что эти различия обусловлены чисто количественными изменениями в содержании эумеланина. Цвет рыжих волос зависит от наличия феумеланина. Окраска волос обычно меняется с возрастом и стабилизируется с наступлением половой зрелости.
Цвет радужной оболочки глаз определяют несколько факторов. С одной стороны, он зависит от присутствия гранул меланина, а с другой - от характера отражения света. Черный и коричневый цвета обусловлены многочисленными пигментными клетками в переднем слое радужной оболочки. В светлых глазах содержание пигмента значительно меньше. Преобладание голубого цвета в свете, отраженном от переднего слоя радужной оболочки, не содержащей пигмента, объясняется оптическим эффектом. Различное содержание пигмента, определяет весь диапазон цвета глаз.
По типу кумулятивной полимерии наследуется также пигментация кожи человека. На основе генетических исследований семей, члены которых имеют разную интенсивность кожной пигментации, предполагается, что цвет кожи человека определяют три или четыре пары генов.
Признание принципа взаимодействия генов наводит на мысль о том, что все гены так или иначе взаимосвязаны в своем действии. Если один ген оказывает влияние на работу других генов, то он может влиять на проявление не только одного, но и нескольких признаков. Такое множественное действие гена называют плейотропией . Наиболее ярким примером плейотропного действия гена у человека является синдром Марфана, уже упоминавшаяся аутосомно-доминантная патология. Арахнодактилия ("паучьи" пальцы) - один из симптомов синдрома Марфана. Другими симптомами являются высокий рост из-за сильного удлинения конечностей, гиперподвижность суставов, ведущий к близорукости, подвывих хрусталика и аневризм аорты. Синдром с одинаковой частотой встречается у мужчин и женщин. В основе указанных симптомов лежит дефект развития соединительной ткани, возникающий на ранних этапах онтогенеза и приводящий к множественным фенотипическим проявлениям.
Плейотропным действием обладают многие наледственные патологии. Определенные этапы метаболизма обеспечивают гены. Продукты метаболических реакций, в свою очередь регулируют, а возможно, и контролируют другие метаболические реакции. Поэтому нарушения метаболизма на одном этапе отразятся на последующих этапах, так что нарушение экспрессии одного гена окажет влияние на несколько элементарных признаков.
Наследственность и среда
Фенотипическое проявление признака определяется генами, отвечающими за этот признак, взаимодействием детерминирующих с другими генами и условиями внешней среды. Следовательно, степень фенотипической выраженности детерминированного признака (экспрессивность ) может изменяться: усиливаться или ослабляться. Для многих доминантных признаков характерно, что ген проявляется у всех гетерозигот, но в разной степени. Многие доминантные заболевания обнаруживают значительную индивидуальную изменчивость и по возрасту начала, и по тяжести проявления, и внутри одной семьи, и в разных семьях.
В ряде случаев признак может вообще не выражаться фенотипически, несмотря на генотипическую предопределенность. Частота фенотипического проявления данного гена среди его носителей называется пенетрантностью и выражается в процентах. Пенетрантность бывает полной, если признак проявляется у всех носителей данного гена (100%), и неполной, если признак проявляется только у части носителей. В случае неполной пенетрантности иногда при передаче признака одно поколение пропускается, хотя лишенный его индивид, судя по родословной, должен быть гетерозиготным. Пе-нетрантность - это статистическое понятие. Оценка ее величины часто зависит от применяемых методов обследования.
Генетика пола
Из 46 хромосом (23 пары) в кариотипе человека 22 пары одинаковы у мужчин и женщин (аутосомы), а одна пара, называемая половой, у разных полов отличается: у женщин - XX, у мужчин - XY. Половые хромосомы представлены в каждой соматической клетке индивида. При образовании гамет во время мейоза гомологичные половые хромосомы расходятся в разные половые клетки. Следовательно, каждая яйцеклетка помимо 22 аутосом несет одну половую хромосому X. Все сперматозоиды также имеют гаплоидный набор хромосом, из которых 22 - аутосомы, а одна - половая. Половина сперматозоидов содержит X, другая половина - Y хромосому.
Поскольку женские половые хромосомы одинаковы и все яйцеклетки несут Х-хромосому, то женский пол у человека называют гомогаметным. Мужской же пол из-за различия половых хромосом (X или Y) в сперматозоидах именуют гетерогаметным.
Пол человека определяется в момент оплодотворения. Женщина имеет один тип гамет - X, мужчина - два типа гамет: X и Y, причем, согласно законам мейоза, образуются они в равной пропорции. При оплодотворении хромосомные наборы гамет объединяются. Напомним, что зигота содержит 22 пары аутосом и одну пару половых хромосом. Если яйцеклетку оплодотворил сперматозоид с Х-хромосомой, то в зиготе пара половых хромосом будет XX, из нее разовьется девочка. Если же оплодотворение произвел сперматозоид с Y-хромосомой, то набор половых хромосом в зиготе - XY. Такая зигота даст начало мужскому организму. Таким образом, пол будущего ребенка определяет гетерогаметный по половым хромосомам мужчина. Соотношение полов при рождении, по данным статистики, соответствует примерно 1:1.
Хромосомное определение пола - не единственный уровень половой дифференцировки. Большую роль в этом процессе у человека играет гормональная регуляция, происходящая с помощью половых гормонов, которые синтезируются половыми железами.
Закладка половых органов человека начинается у пятинедельного эмбриона. В зачатки гонад из желточного мешка мигрируют первичные клетки зародышевого пути, которые, размножаясь митозом, дифференцируются в гонии и становятся предшественниками гамет. У зародышей обоих полов миграция проходит одинаково. Если же в клетках зачатков гонад присутствует Y-хромосома, то начинают развиваться семенники, причем начало дифференцировки связано с функционированием эухроматинового района Y-хромосомы. Если же Y-хромосома отсутствует, то развиваются яичники, что соответствует женскому типу.
Человек по своей природе бисексуален. Зачатки половой системы одинаковы у зародышей обоих полов. Если активность Y - хромосомы подавлена, то зачатки половых органов развиваются по женскому типу. При полном отсутствии всех элементов становления мужского пола формируются женские половые органы.
Тип вторичных половых признаков обусловлен дифференцировкой гонад. Половые органы формируются из мюллеровых и вольфовых каналов. У женщин мюллеровы протоки развиваются в фаллопиевы трубы и матку, а вольфовы атрофируются. У мужчин вольфовы каналы развиваются в семенные протоки и семенные пузырьки. Под влиянием хорионического гонадотропина матери лежащие в эмбриональных семенниках клетки Лейдига синтезируют стероидные гормоны (тестостерон), которые участвуют в регуляции развития особи по мужскому типу. Одновременно в семенниках в клетках Сертоли синтезируется гормон, ингибирующий дифференцировку мюллеровых протоков. Нормальные особи мужского пола развиваются только в случае, если все гормоны, действующие на зачатки внешних и внутренних половых органов, «срабатывают» в определенное время в заданном месте.
В настоящее время описано около 20 разнообразных дефектов генов, которые при нормальном (XY) кариотипе по половым хромосомам приводят к нарушению дифференцировки внешних и внутренних половых признаков, (гермафродитизму). Эти мутации связаны с нарушением: а) синтеза половых гормонов; б) восприимчивости рецепторов к ним; в) работы ферментов, участвующих в синтезе регулирующих факторов и т.д.
Наследование признаков, сцепленных с полом
Х- и Y-хромосомы гомологичны, поскольку обладают общими гомологичными участками, где локализованы аллельные гены. Однако, несмотря на гомологию отдельных локусов, эти хромосомы различаются по морфологии. Ведь, помимо общих участков, они несут большой набор различающихся генов. В Х-хромосоме лежат гены, которых нет в Y-хромосоме, а ряд генов Y-хромосомы отсутствуют в Х-хромосоме. Таким образом, у мужчин в половых хромосомах некоторые гены не имеют второго аллеля в гомологичной хромосоме. В таком случае признак определяется не парой аллельных генов, как обычный менделирующий признак, а только одним аллелем. Подобное состояние гена называется гемизиготным, а признаки, развитие которых обусловлено одиночным аллелем, расположенным в одной из альтернативных половых хромосом, получили название сцепленных с полом. Она преимущественно развиваются у одного из двух полов и по-разному наследуются у мужчин и женщин.
Признаки, сцепленные с Х-хромосомой, могут быть рецессивными и доминантными. К рецессивным относятся: гемофилия, дальтонизм (неспособность различать красный и зеленый цвета), атрофия зрительного нерва и миопатия Дюшена. К доминантным - рахит, не поддающийся лечению витамином Д, и темная эмаль зубов.
Рассмотрим наследование, сцепленное с Х-хромосомой, на примере рецессивного гена гемофилии. У мужчины ген гемофилии, локализованный в Х-хромосоме, не имеет аллеля в Y-xpoмосоме, то есть находится в гемизиготном состоянии. Следовательно, несмотря на то, что признак рецессивный, у мужчин он проявляется:
N - ген нормальной свертываемости крови,
h - ген гемофилии;
X h Y - мужчина с гемофилией;
X N Y - мужчина здоров.
У женщин признак определяется парой аллельных генов в половых хромосомах XX, следовательно, гемофилия может проявиться только в гомозиготном состоянии:
X N X N - женщина здорова.
X N X h - гетерозиготная женщина, носительница гена гемофилии, здорова,
X h X h - женщина с гемофилией.
Законы передачи признаков, сцепленных с Х-хромосомами, были впервые изучены Т. Морганом.
Помимо Х-сцепленных, у мужчин имеются Y-сцепленные признаки. Они называются голандрическими. Определяющие их гены локализованы в тех районах Y-хромосом, которые не имеют аналогов в Х-хромосомах. Голандрические признаки также определяются только одним аллелем, а поскольку их гены находятся только в Y-хромосоме, то выявляются они у мужчин и передаются от отца к сыну, вернее - ко всем сыновьям. К голандрическим признакам относятся: волосатость ушей, перепонки между пальцами ног, ихтиоз (кожа имеет глубокую исчерченность и напоминает рыбью чешую).
Гомологичные районы Х- и Y-хромосом содержат аллельные гены, с равной вероятностью встречающиеся у лиц мужского и женского пола.
К числу определяемых ими признакам относятся общая цветовая слепота (отсутствие цветового зрения) и пигментная ксеродерма. Оба эти признака являются рецессивными. Признаки, связанные с аллельными генами, находящимися в X- и Y-хромосомах, наследуются по классическим менделевским законам.
Наследование, ограниченное и контролируемое полом
Признаки человека, наследование которых каким-то образом связано с полом, подразделяются на несколько категорий.
Одна из категорий - признаки, ог раниченные полом . Их развитие обусловлено генами, расположенными в аутосомах обоих полов, но проявляющимися только у одного пола. Например, гены, определяющие ширину таза женщины, локализованы в аутосомах, наследуются и от отца и от матери, но проявляются только у женщин. То же касается возраста полового созревания девочек. Среди мужских признаков, ограниченных полом, можно назвать количество и распределение волосяного покрова на теле.
К иной категории относятся призна ки, контролируемые полом , или зависимые от пола. Развитие соматических признаков обусловлено генами, расположенными в аутосомах, проявляются они у мужчин и женщин, но по-разному. Например, у мужчин раннее облысение - признак доминантный, он проявляется как у доминантных гомозигот (Аа) так и у гетерозигот (Аа). У женщин этот признак рецессивный, он проявляется только у рецессивных гомозигот (аа). Поэтому лысых мужчин гораздо больше, чем женщин. Другим примером может служить подагра, у мужчин ее пенетрантность выше: 80% против 12% у женщин. Значит, чаще подагрой болеют мужчины. Экспрессивность признаков, контролируемых полом, обусловлена половыми гормонами. Например, тип певческого голоса (бас, баритон, тенор, сопрано, меццо-сопрано и альт) контролируется половой конституцией. Начиная с периода полового созревания, признак находится под влиянием половых гормонов.
Сцепление генов и карты хромосом
Хромосомная теория наследственности была сформулирована и экспериментально доказана Т. Морганом и его сотрудниками. Согласно этой теории, гены находятся в хромосомах и расположены в них линейно. Гены, локализованные в одной хромосоме, называются сцепленными, наследуются вместе и образуют группу сцепления. Количество групп сцепления соответствует числу пар гомологичных хромосом. У человека 46 хромосом: 22 пары аутосом и одна пара половых хромосом (XX или XY), следовательно, у женщин 23 группы сцепления, а у мужчин - 24, так как половые хромосомы мужчины (XY) не полностью гомологичны друг другу. Каждая из половых хромосом мужчины имеет гены, характерные только для Х- и только для Y-хромосомы, которым соответствуют группы сцепления Х- и Y-хромосомы.
Гены, локализованные в одной хромосоме и образующие группу сцепления, сцеплены не абсолютно. В зиготене профазы первого мейотического деления гомологичные хромосомы сливаются вместе с образованием бивалентов, затем в пахитене происходит кроссинговер-обмен участками между хроматидами гомологичных хромосом. Кроссинговер - обязательный процесс. Он осуществляется в каждой паре гомологичных хромосом. Чем дальше друг от друга расположены гены в хромосоме, тем чаще между ними происходит кроссинговер. Благодаря этому процессу, возрастает разнообразие сочетания генов в гаметах. Например, пара гомологичных хромосом содержит сцепленные гены АВ и ab. В профазе мейоза гомологичные хромосомы конъюгируют и образуют бивалент: АВ ab
Если кроссинговер между генами А и В не произойдет, то в результате мейоза образуется два типа некроссоверных гамет: АВ и ab. Если же кроссинговер состоится, то получатся кроссоверные гаметы: Ab иаВ, то есть группы сцепления изменятся. Чем более удалены друг от друга гены А и В, тем больше возрастает вероятность образования и, соответственно число кроссоверных гамет.
Если гены в большой хромосоме расположены на достаточном расстоянии друг от друга и между ними в мейозе происходят многочисленные перекресты, то они могут наследоваться независимо.
Открытие кроссинговера позволило Т. Моргану и сотрудникам его школы в первые два десятилетия XX века разработать принцип построения генетических карт хромосом. Явление сцепления было использовано ими для выяснения локализации генов, расположенных в одной хромосоме, и создания генных карт плодовой мушки Drosophila melanogaster. На генетических картах гены располагаются линейно друг за другом на определенном расстоянии. Расстояние между генами определяется в процентах кроссинговера, или в морганидах (1 % кроссинговера равен одной морганиде).
Для построения генетических карт у растений и животных проводят анализирующие скрещивания, в которых достаточно просто рассчитать процент особей, образовавшихся в результате кроссинговера, и построить генетическую карту по трем сцепленным генам. У человека анализ сцепления генов классическими методами невозможен, поскольку невозможны экспериментальные браки. Поэтому для изучения групп сцепления и составления карт хромосом человека используют другие методы, в первую очередь генеалогический, основанный на анализе родословных.
Т Е М А № 7 Наследственные заболевания человека
Проблема здоровья людей и генетика тесно взаимосвязаны. Ученые-генетики пытаются ответить на вопрос, почему одни люди подвержены различным заболеваниям, в то время как другие в этих или даже худших условиях остаются здоровы. В основном это связано с наследственностью каждого человека, т.е. свойствами его генов, заключенных в хромосомах.
В последние годы отмечаются быстрые темпы развития генетики человека и медицинской генетики. Это объясняется многими причинами и, прежде всего резким увеличением доли наследственной патологии в структуре заболеваемости и смертности населения. Статистика показывает, что из 1000 новорожденных у 35-40 выявляются различные типы наследственных болезней, а в смертности детей в возрасте до 5 лет хромосомные болезни составляют 2-3%, генные - 8-10%, мультифакториальные - 35-40%. Ежегодно в нашей стране рождается 180 тыс. детей с наследственными заболеваниями. Более половины из них имеют врожденные пороки, около 35тыс. - хромосомные болезни и свыше 35 тыс. - генные болезни. Следует отметить, что число наследственных болезней у человека с каждым годом растет, отмечаются новые формы наследственной патологии. В 1956 г. было известно 700 форм наследственных заболеваний, а к 1986 году число их увеличилось до 2000. В 1992 количество известных наследственных болезней и признаков возросло до 5710.
Все наследственные болезни делятся на три группы:
Генные (моногенные - в основе патологии одна пара аллельных генов)
Хромосомные
Болезни с наследственным предрасположением (мультифакториальные).
Генные болезни человека
Генные болезни - это большая группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена.
Общая частота генных болезней в популяции составляет 1-2%. Условно частоту генных болезней считают высокой, если она встречается с частотой 1 случай на 10.000 новорожденных, средней - 1 на 10.000-40.000 и далее - низкой.
Моногенные формы генных заболеваний наследуются в соответствии с законами Г. Менделя. По типу наследования они делятся на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с Х- или Y-хромосомами.
Большинство генных патологий обусловлено мутациями в структурных генах, осуществляющих свою функцию через синтез полипептидов - белков. Любая мутация гена ведет к изменению структуры или количества белка.
Начало любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля. Основная схема генных болезней включает ряд звеньев:
организм.
мутантный аллель;
измененный первичный продукт;
цепь последующих биохимических процессов клетки;
В результате мутации гена на молекулярном уровне возможны следующие варианты:
синтез аномального белка;
выработка избыточного количества генного продукта;
отсутствие выработки первичного продукта;
выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта.
Не заканчиваясь на молекулярном уровне в первичных звеньях, патогенез генных болезней продолжается на клеточном уровне. При различных болезнях точкой приложения действия мутантного гена могут быть как отдельные структуры клетки - лизосомы, мембраны, митохондрии, так и органы человека. Клинические проявления генных болезней, тяжесть и скорость их развития зависят от особенностей генотипа организма (гены-модификаторы, доза генов, время действия мутантного гена, гомо- и гетерозиготность и др.), возраста больного, условий внешней среды (питание, охлаждение, стрессы, переутомление) и других факторов.
Особенностью генных (как и вообще всех наследственных) болезней является их гетерогенность. Это означает, что одно и то же фенотипическое проявление болезни может быть обусловлено мутациями в разных генах или разными мутациями внутри одного гена.
К генным болезням у человека относятся многочисленные болезни обмена веществ. Они могут быть связаны с нарушением обмена углеводов, липидов, стероидов, пуринов и пиримидинов, билирубина, металлов и др. Пока еще нет единой классификации наследственных болезней обмена веществ. Научной группой ВОЗ предложена следующая классификация:
1) болезни аминокислотного обмена (фенилкетонурия, алкаптонурия и др.);
наследственные нарушения обмена углеводов (галаюгоземия, гликогеновая
болезнь и др.);
болезни, связанные с нарушением липидного обмена (болезнь Ниманна-
Пика, болезнь Гоше и др.);
наследственные нарушения обмена стероидов;
наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена (подагра,
синдром Леша-Найяна и др.);
6) болезни нарушения обмена соединительной ткани (болезнь Марфана,
мукополисахаридозы и др.);
7) наследственные нарушения гема- и порфирина (гемоглобинопатии и др.);
болезни, связанные с нарушением обмена в эритроцитах (гемолитические
анемии и др.);
наследственные нарушения обмена билирубина;
наследственные болезни обмена металлов (болезнь Коновалова-Вильсона
наследственные синдромы нарушения всасывания в пищеварительном
тракте (муковисцидоз, непереносимость лактозы и др.).
Рассмотрим наиболее часто встречающиеся и генетически наиболее изученные в настоящее время генные болезни.
В рамках формальной классификации различают:Геномные мутации – изменение количества хромосом;
хромосомные мутации – перестройка структуры отдельных хромосом;
генные мутации – и/или последовательности составных частей генов (нуклеотидов) в структуре ДНК, последствием которых становится изменение количества и качества соответствующих белковых продуктов.
Генные мутации происходят путем замещения, делеции (потери), транслокации (перемещения), дупликации (удвоения), инверсии (изменения) нуклеотидов в пределах отдельных генов. В том случае, когда речь идет о трансформациях в пределах одного нуклеотида, употребляют термин – точковая мутация.
Подобные трансформации нуклеотидов становятся причиной появления трех мутантных кодов:
С измененным смыслом (миссенс-мутации), когда в полипептиде, кодируемым данным геном, происходит замещение одной аминокислоты на другую;
с неизмененным смыслом (нейтральные мутации) – замена нуклеотидов не сопровождается заменой аминокислот и не оказывает заметного влияния на структуру или функцию соответствующего белка;
бессмысленных (нонсенс-мутации), которые могут стать причиной обрыва полипептидной цепи и обладают наибольшим повреждающим действием.
Мутации в различных частях гена
Если рассматривать ген с позиции структурно-функциональной организации, то происходящие в нем выпадения, вставки, замены и перемещения нуклеотидов можно условно разделить на две группы:1. мутации в регуляторных областях гена (в промоторной части и в сайте полиаденилирования), которые вызывают количественные изменения соответствующих продуктов и проявляются клинически в зависимости от предельного уровня белков, но их функция еще сохраняется;
2. мутации в кодирующих областях гена:
в экзонах – становятся причиной преждевременного окончания белкового синтеза;
в интронах – могут генерировать новые сайты сплайсинга, которые, в итоге, заменяют исходные (нормальные);
в сайтах сплайсинга (в зоне стыка экзонов и интронов) – приводят к трансляции бессмысленных белков.
Для устранения последствий такого рода повреждений существуют специальные репарационные механизмы. Суть которых в удалении ошибочного участка ДНК, и тогда на этом месте восстанавливается исходный. Только в том случае, если репарационный механизм не сработал или не справился с повреждением, возникает мутация.
Человечество сталкивается с огромным количеством вопросов, многие из которых до сих пор остаются без ответа. И самые близкие человеку – связанные с его физиологией. Стойкое изменение наследственных свойств организма под влиянием внешней и внутренней среды – мутация. Так же данный фактор – важная часть естественного отбора, ведь это источник естественной изменчивости.
Достаточно часто к мутированию организмов прибегают селекционеры. Наука разделяет мутации на несколько видов: геномная, хромосомная и генная.
Генная — наиболее распространенная, и именно с ней приходится сталкиваться чаще всего. Она заключается в изменении первичной структуры , а следовательно и аминокислот, считываемых с иРНК. Последние выстраиваются комплементарно одной из цепей ДНК (биосинтез белка: транскрипция и трансляция).
Название мутации изначально имели любые скачкообразные изменения. Но современные представления об этом явлении сложились только к XX веку. Сам термин «мутация” был введен в 1901 году Хьюго Де Фрисом, голландским ботаником и генетиком, ученым, знания и наблюдения которого приоткрыли законы Менделя. Именно он сформулировал современное понятие мутации, а так же разработал мутационную теорию, но примерно в тот же период она была сформулирована нашим соотечественником – Сергеем Коржинским в 1899 году.
Проблема мутаций в современной генетике
Но современными учеными были сделаны уточнения относительно каждого пункта теории.
Как оказалось, имеют место особые изменения, которые накапливаются во время жизни поколений. Также стало известно, что существуют ликовые мутации, заключающиеся в незначительном искажении исходного продукта. Положение о повторном возникновении новых биологических признаков касается исключительно генных мутаций.
Важно понимать, что определение того, насколько она вредна или полезна, во многом зависит от генотипической среды. Многие факторы внешней среды способны нарушать упорядоченность генов, строго установленного процесса их самовоспроизведения.
В процессе и естественного отбора человек приобрел не только полезные особенности, но и не самые благоприятные, относящиеся к болезням. И человеческий вид расплачивается за полученное от природы за счет накопления патологических признаков.
Причины генных мутаций
Мутагенные факторы. Большинство мутаций губительно влияют на организм, нарушая отрегулированные естественным отбором признаки. Каждый организм предрасположен к мутации, но под воздействием мутагенных факторов их число резко увеличивается. К таким факторам относят: ионизирующее, ультрафиолетовое излучение, повышенную температуру, многие соединения химических веществ, а так же вирусы.
Антимутагенными факторами, то есть факторами защиты наследственного аппарата, смело можно отнести вырожденность генетического кода, удаление ненужных участков, не несущих генетическую информацию (интронов), а также двойная цепь ДНК молекулы.
Классификация мутаций
1. Дупликация
. При этом происходит копирование от одного нуклеотида в цепи до фрагмента цепи ДНК и самих генов.
2. Делеция
. В таком случае происходит утрата части генетического материала.
3. Инверсия
. При таком изменении определенный участок поворачивается на 180 градусов.
4. Инсерция
. Наблюдается вставка от одного нуклеотида до частей ДНК и гена.
В современном мире мы все чаще сталкиваемся с проявлением изменения различных признаков как у животного, так и у человека. Зачастую мутации будоражат видавших виды ученых.
Примеры генных мутаций у людей
1. Прогерия
. Прогерией принято считать одним из самых редких генетических дефектов. Проявляется данная мутация в преждевременном старении организма. Большая часть больных погибает, не достигнув тринадцатилетнего возраста, и немногим удается сохранить жизнь до двадцати лет. Данная болезнь развивает инсульты и болезни сердца, и именно поэтому, чаще всего, причиной смерти является сердечный приступ или инсульт.
2. Синдром на Юнера Тана (СЮТ)
. Данный синдром специфичен тем, что подверженные ему передвигаются на четвереньках. Обычно люди СЮТ используют самую простую, примитивную речь и страдают врожденной мозговой недостаточностью.
3. Гипертрихоз
. Так же имеет название “синдром оборотня” или же — ”синдром Абрамса”. Данное явление прослеживается и документируется со времен Средневековья. Люди, подверженные гипертрихозу отличаются количеством , превышающим нормы, особенно это распространяется на лицо, уши и плечи.
4. Тяжелый комбинированный иммунодефицит
. Подверженные данному заболеванию уже при рождении лишены эффективной иммунной системы, которой обладает среднестатистический человек. Дэвид Веттер, благодаря которому в 1976 году данная болезнь получила известность, скончался в возрасте тринадцати лет, после неудачной попытки хирургического вмешательства с целью укрепления иммунитета.
5. Синдром Марфана
. Заболевание встречается довольно часто, и сопровождается непропорциональному развитию конечностей, чрезмерной подвижностью суставов. Гораздо реже встречается отклонение выраженное срастанием ребер, следствием чего является или выпирание, или западание грудной клетки. Частой проблемой подверженных донному синдрому является искривление позвоночника.
Генные мутации. Понятие о генных болезнях.
1. Определение изменчивости. Классификация ее форм.
Изменчивость – есть общее свойство живых организмов, заключающееся в изменении наследственных признаков в ходе онтогенеза (индивидуального развития).
Изменчивость организмов делят на два крупных типа:
1. фенотипическую, не затрагивающую генотип и не передающуюся по наследству;
2. генотипическую, изменяющую генотип и поэтому передающуюся по наследству.
Генотипическая изменчивость подразделяется на комбинативную и мутационную.
Мутационная изменчивость включает геномные, хромосомные и генные мутации.
Геномные мутации подразделяется на полиплоидию и анеуплоидию
Хромосомные мутации подразделяется на делеции, дупликации, инверсии, транслокации
2. Фенотипическая изменчивость. Норма реакции генетически детерминированных признаков. Адаптивный характер модификаций. Фенокопии.
Фенотипическая изменчивость (или ненаследственная, модификационная) – это изменение фенотипических признаков организма под действием факторов внешней среды, без изменения генотипа.
Например: окраска шерсти у гималайского кролика в зависимости от температуры среды обитания.
Норма реакции – это диапазон изменчивости, в пределах которого один и тот же генотип способен давать различные фенотипы.
1. широкая норма реакции – когда колебания признака идут в широких пределах (например: загар, количество молока).
2. узкая норма реакции – когда колебания признака незначительны (например: жирность молока).
3. однозначная норма реакции – когда признак не изменяется, ни при каких условиях (например: группы крови, цвет глаз, разрез глаз).
Адаптивный характер модификаций заключается в том, что модификационная изменчивость позволяет организму адаптироваться к изменяющимся условиям среды. Поэтому модификации всегда полезны.
Если во время эмбриогенеза на организм воздействуют неблагоприятные факторы, то могут появляться фенотипические изменения, выходящие за пределы нормы реакции и не носящие адаптивного характера, их называют морфозы развития. Например, ребёнок рождается без конечностей или с заячьей губой.
Фенокопии – это морфозы развития, которые очень трудно отличить от наследственных изменений (заболеваний).
Например: если беременная женщина переболела краснухой, у неё может родиться ребёнок с катарактой. Но эта патология может появиться и в результате мутации. В первом случае речь идет о фенокопии.
Диагноз «фенокопия» важен для будущего прогноза, так как при фенокопии генетический материал не изменяется, то есть остается в норме.
3. Комбинативная изменчивость. Значение комбинативной изменчивости в обеспечении генетического разнообразия людей.
Комбинативная изменчивость – это возникновение у потомков новых комбинаций генов, которых не было у их родителей.
Комбинативная изменчивость связана:
с кроссинговером в профазу мейоза 1.
с независимым расхождением гомологичных хромосом в анафазу мейоза 1.
со случайным сочетанием гамет при оплодотворении.
Значение комбинативной изменчивости – обеспечивает генетическое разнообразие особей в пределах вида, что важно для естественного отбора и эволюции.
4. Мутационная изменчивость. Основные положения теории мутаций.
Гюго де Фриз голландский ученый ввел в 1901 году термин "мутация".
Мутация – это явление прерывистого скачкообразного изменения наследственного признака.
Процесс возникновения мутаций называется мутагенез, а организм, который приобретает новые признаки в процессе мутагенеза, называется – мутант.
Основные положения теории мутаций по Гюго де Фризу.
1. мутации возникают внезапно без всяких переходов.
2. возникшие формы вполне устойчивы.
3. мутации являются качественными изменениями.
4. мутации происходят в различных направлениях. они могут быть как полезными, так и вредными.
5. одни и те же мутации могут возникать повторно.
5. Классификация мутаций.
I. По происхождению.
1. Спонтанные мутации. Самопроизвольные мутации или естественные, возникают в обычных природных условиях.
2. Индуцированные мутации. Вызванные мутации или искусственные, возникают при воздействии на организм мутагенных факторов.
а. физические (ионизирующее излучение, УФЛ, высокая температура и т.п.)
б. химические (соли тяжёлых металлов, азотистая кислота, свободные радикалы, бытовые и промышленные отходы, лекарства).
II. По месту возникновения .
а. Соматические мутации возникают в соматических клетках и наследуются потомками тех клеток, в которых возникли. Из поколения в поколение не передаются.
б. Генеративные мутации возникают в половых клетках и передаются из поколения в поколение.
III. По характеру изменений фенотипа .
1. Морфологические мутации, характеризующиеся изменением строения органа или организма в целом.
2. Физиологические мутации, характеризующиеся изменением ф-й органа или организма в целом.
3. Биохимические мутации связанные с изменением макромолекулы.
IV. По влиянию на жизнеспособность организма .
1. Летальные мутации в 100% случаев приводят к гибели организма из-за несовместимых с жизнью дефектов.
2. Полулетальные мутации приводят к гибели в 50-90% случаев. Обычно организмы с такими мутациями не доживают до репродуктивного периода.
3. Условно летальные мутации, в одних условиях организм погибает, а в других условиях выживает (галактоземия).
4. Полезные мутации повышают жизнеспособность организма и используются в селекции.
V. По характеру изменения наследственного материала .
1. Генные мутации.
2. Хромосомные мутации.
6. Генные мутации, определение. Механизмы возникновения спонтанных генных мутаций.
Генные мутации или точковые мутации – это мутации, которые возникают в генах на уровне нуклеотидов, при этом изменяется структура гена, изменяется молекула мРНК, изменяется последовательность аминокислот в белке, в организме изменяется признак.
Виды генных мутаций:
- миссенс мутации – замена 1 нуклеотида в триплете на другой приведет к тому, что в полипептидную цепь белка будет включаться другая аминокислота, которой в норме не должно быть, а это приведет к тому, что изменятся свойства и функции белка.
Пример: замена глутаминовой кислоты на валин в молекуле гемоглобина.
ЦТТ – глутаминовая кислота, ЦАТ – валин
Если такая мутация происходит в гене, который кодирует β цепь белка гемоглобина, то в β цепь вместо глютаминовой кислоты включается валин → в результате такой мутации изменяются свойства и функции белка гемоглобина и вместо нормального HbA появляется HbS, в результате у человека развивается серповидноклеточная анемия (форма эритроцитов изменяется).
- нонсенс мутации – замена 1 нуклеотида в триплете на другой приведет к тому, что генетически значащий триплет превратится в стоп кодон, что приводит к обрыву синтеза полипептидной цепи белка. Пример: УАЦ – тирозин. УАА – стоп кодон.
Мутации со сдвигом рамки считывания наследственной информации.
Если в результате генной мутации у организма будет появляться новый признак (например, полидактилия), то они называются неоморфные.
если в результате генной мутации организм утрачивает признак (например, при ФКУ исчезает фермент) то они называются аморфные.
- сеймсенс мутации – замена нуклеотида в триплете приводит к появлению триплета-синонима, который кодирует тот же самый белок. Это связано с вырожденностью генетического кода. Например: ЦТТ – глютамин ЦТЦ – глютамин.
Механизмы возникновения генных мутаций (замена, вставка, выпадение).
ДНК состоит из 2-х полинуклеотидных цепей. Сначала изменение возникает в 1-й цепи ДНК – это полумутационное состояние или “первичное повреждение ДНК”. Каждую секунду в клетке имеет место 1 первичное повреждение ДНК.
Когда повреждение переходит на вторую цепь ДНК то, говорят о том, что произошла фиксация мутации, то есть возникла “полная мутация”.
Первичные повреждения ДНК возникают при нарушении механизмов репликации, транскрипции, кроссинговера
7. Частота генных мутаций. Мутации прямые и обратные, доминантные и рецессивные.
У человека частота мутаций = 1х10 –4 – 1х10 –7 , то есть в среднем 20–30% гамет у человека в каждом поколении являются мутантными.
У дрозофилы частота мутаций = 1х10 –5 , то есть 1 гамета из 100 тысяч несет генную мутацию.
а. Прямая мутация (рецессивная) – это мутация гена из доминантного состояния в рецессивное состояние: А → а.
б. Обратная мутация (доминантная) – это мутация гена из рецессивного состояния в доминантное состояние: а → А.
Генные мутации встречаются у всех организмов, гены мутируют в различных направлениях, а также с различной частотой. Гены, которые редко мутируют называются – стабильные, а гены, которые часто мутируют называются – мутабельные.
8. Закон гомологических рядов в наследственной изменчивости Н.И.Вавилова.
Мутирование происходит в самых различных направлениях, т.е. случайно. Однако эти случайности подчиняются закономерности, обнаруженной в 1920г. Вавиловым. Он сформулировал закон гомологичных рядов в наследственной изменчивости.
"Виды и роды генетически близкие характеризуются сходными рядами наследственной изменчивости с такой правильностью, что, зная ряд форм в пределах одного вида, можно предвидеть существование параллельных форм у других видов и родов".
Этот закон позволяет предсказать наличие определённого признака у особей различных родов одного семейства. Так было предсказано наличие в природе безалкалоидного люпина, т.к. в семействе бобовых есть роды бобов, гороха, фасоли, не содержащие алкалоиды.
В медицине закон Вавилова позволяет использовать животных, генетически близких человеку, в качестве генетических моделей. На них ставят эксперименты по изучению генетических болезней. Например, катаракта изучается на мышах и собаках; гемофилия – на собаках, врождённая глухота – на мышах, морских свинках, собаках.
Закон Вавилова позволяет предвидеть появление индуцированных мутаций, неизвестных науке, которые могут использоваться в селекции для создания ценных для человека форм растений.
9. Антимутационные барьеры организма.
- Точность репликации ДНК. Иногда в ходе репликации возникают ошибки, тогда включаются механизмы самокоррекции, которые направлены на устранение неправильного нуклеотида. Важную роль играет фермент ДНК-полимераза, и частота ошибок снижается в 10 раз (с 10 –5 до 10 –6).
- Вырожденность генетического кода . 1 аминокислоту могут кодировать несколько триплетов, поэтому замена 1 нуклеотида в триплете в ряде случаев не искажает наследственную информацию. Например, ЦТТ и ЦТЦ – глутаминовая кислота.
- Экстракопирование некоторых генов отвечающих за важные макромолекулы: рРНК, тРНК, белки гистоны, т.е. образуется много копий этих генов. Эти гены входят в состав умеренно повторяющихся последовательностей.
- Избыточность ДНК – 99% является избыточной и мутагенный фактор чаще попадает в эти 99% бессмысленных последовательностей.
- Парность хромосом в диплоидном наборе. В гетерозиготном состоянии многие вредные мутации не проявляются.
- Выбраковка мутантных половых клеток.
- Репарация ДНК.
10. Репарация генетического материала. .
Репарация ДНК – удаление первичных повреждений из ДНК и замена их нормальными структурами.
Выделяют две формы репарации: световую и темновую
А. Световая репарация (или ферментативная фотореактивация). Ферменты репарации активны только в присутствии света. Эта форма репарации направлена на удаление первичных повреждений ДНК вызванных действием УФЛ.
Под действием УФЛ в ДНК активируются пиримидиновые азотистые основания, что приводит к тому, что возникают связи между пиримидиновыми азотистыми основаниями, которые располагаются рядом в одной цепи ДНК, то есть образуются пиримидиновыедимеры. Чаще всего возникают связи: Т=Т; Т=Ц; Ц=Ц.
В норме в ДНК пиримидиновых димеров нет. Образование их приводит к тому, что искажается наследственная информация и нарушается нормальный ход репликации и транскрипции, что приводит впоследствии к генным мутациям.
Суть фотореактивации: в ядре существуют специальный (фотореактивирующий) фермент, который активен только в присутствии света, этот фермент разрушает пиримидиновые димеры, то есть разрывает связи, которые возникли между пиримидиновыми азотистыми основаниями под действием УФЛ.
Темновая репарация происходит в темноте и на свету, то есть активность ферментов не зависит от присутствия света. Она делится на дорепликативная репарацию и пострепликативную репарацию.
Дорепликативная репарация происходит до репликации ДНК, в этом процессе участвует много ферментов:
o Эндонуклеаза
o Экзонуклеаза
o ДНК- полимераза
o ДНК - лигаза
1 этап. Фермент эндонуклеаза находит поврежденный участок и разрезает его.
2 этап. Фермент экзонуклеаза удаляет поврежденный участок из ДНК (эксцизия) в результате образуется брешь.
3 этап. Фермент ДНК полимераза синтезирует недостающий участок. Синтез происходит по принципу комплементарности.
4 этап. Ферменты лигазы соединяют или сшивают вновь синтезированный участок с цепью ДНК. Таким образом, первичное повреждение в ДНК устраняется.
Пострепликативная репарация.
Допустим, в ДНК имеется первичное повреждение.
1 этап. Начинается процесс репликации ДНК. Фермент ДНК-полимераза синтезирует новую цепь полностью комплементарную старой неповрежденной цепи.
2 этап. Фермент ДНК полимераза синтезирует другую новую цепь, но участок, где находится повреждение, он обходит. В результате во второй новой цепи ДНК образовалась брешь.
3 этап. По окончании репликации фермент ДНК полимераза синтезирует недостающий участок комплементарно новой цепи ДНК.
4 этап. Затем фермент лигаза соединяют вновь синтезированный участок с цепью ДНК, где имелась брешь. Таким образом, первичное повреждение ДНК не перешло на другую новую цепь, то есть не произошла фиксация мутации.
В дальнейшем первичное повреждение ДНК может быть ликвидировано в ходе дорепликативной репарации.
11. Мутации, связанные с нарушением репарации ДНК и их роль в патологии.
Способность к репарации у организмов выработалась и закрепилась в ходе эволюции. Чем выше активность репарирующих ферментов, тем стабильнее наследственный материал. За ферменты репарации отвечают соответствующие гены, поэтому если происходит мутация в этих генах, то снижается активность репарирующих ферментов. У человека при этом возникают тяжелые наследственные заболевания, которые связаны со снижением активности репарирующих ферментов.
Таких заболеваний у человека больше 100. Некоторые из них:
Анемия Фанкони – уменьшение количества эритроцитов, потеря слуха, нарушения в ССС, деформация пальцев, микроцефалия.
Сидром Блума – малый вес новорождённого, замедление роста, повышенная восприимчивость в вирусной инфекции, повышенный риск онкологических заболеваний. Характерный признак: при непродолжительном пребывании на солнечном свету на коже лица появляется пигментация в форме бабочки (расширение кровеносных капилляров).
Пигментная ксеродермия – на коже от света появляются ожоги, которые скоро перерождаются в рак кожи (у таких больных рак возникает в 20.000 раз чаще). Больные вынуждены жить при искусственном освещении.
Частота заболевания – 1: 250.000 (Европа, США), и 1: 40.000 (Япония)
Два вида прогерий – преждевременное старение организма.
12. Генные болезни, механизмы их развития, наследования, частота возникновения.
Генные болезни (или молекулярные болезни) достаточно широко представлены у человека, их насчитывается более 1000.
Особую группу среди них составляют врожденные дефекты обмена веществ. Впервые эти заболевания описал А. Гарод в 1902 году. Симптоматика этих заболеваний различна, но всегда имеет место нарушение превращения веществ в организме. При этом одни вещества будут в избытке, другие в недостатке. Например, в организм поступает вещество (А) и превращается далее под действием ферментов в вещество (В). Далее вещество (В) должно превращаться в вещество (С), но этому мешает мутационный блок
(), в результате вещество (С) будет в недостатке, а вещество (В) в избытке.
Примеры некоторых болезней, обусловленных врожденным дефектом обмена веществ.
ФКУ (фенилкетонурия, врожденное слабоумие). Генное заболевание, наследуется по аутосомно-рецессивному типу, встречается с частотой = 1:10.000. Фенилаланин является незаменимой аминокислотой для построения белковой молекулы и, кроме того, служит предшественником гормонов щитовидной железы (тироксина), адреналина и меланина. Аминокислота фенилаланин в клетках печени должна превращаться с помощью фермента (фенилаланин-4-гидроксилазы) в тирозин. Если отсутствует фермент, отвечающий за данное превращение, или снижена его активность то содержание фенилаланина в крови будет резко повышено, а содержание тирозина понижено. Избыток фенилаланина в крови приводит к появлению его производных (фенилуксусной, фенилмолочной, фенилпировиноградной и других кетоновых кислот), которые выделяются с мочой, а также оказывают токсическое воздействие на клетки центральной нервной системы, что приводит к слабоумию.
При своевременной постановке диагноза и переводе младенца на диету, лишенную фенилаланина, развитие заболевания можно предупредить.
Альбинизм общий. Генное заболевание, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В норме аминокислота тирозин участвует в синтезе тканевых пигментов. Если возникает мутационный блок, отсутствует фермент или снижена его активность, то тканевые пигменты не синтезируются. В этих случаях кожа имеет молочно-белый цвет, волосы очень светлые, вследствие отсутствия пигмента в сетчатке просвечивают кровеносные сосуды, глаза имеют красновато-розовый цвет, и повышенную чувствительность к свету.
Алькапнонурия . Генное заболевание, наследуется по аутосомно-рецессивному типу, встречается с частотой = 3-5:1.000.000. Заболевание связано с нарушением превращения гомогентизиновой кислоты, в результате чего эта кислота накапливается в организме. Выделяясь с мочой, эта кислота приводит к развитию заболеваний почек, кроме того, подщелоченная моча при этой аномалии быстро темнеет. Также заболевание проявляется окрашиванием хрящевых тканей, в пожилом возрасте развивается артрит. Таким образом, заболевание сопровождается поражением почек и суставов.
Генные болезни, связанные с нарушением обмена углеводов.
Галактоземия . Генное заболевание, наследуется по аутосомно-рецессивному типу, встречается с частотой = 1:35.000-40.000 детей.
В крови новорождённого содержится моносахарид галактоза, который образуется при расщеплении дисахарида молока лактозы на глюкозу и галактозу . Галактоза непосредственно не усваивается организмом, она должна быть переведена специальным ферментом в усваиваемую форму – глюкоза-1-фосфат.
Наследственная болезнь галактоземия обусловлена нарушением функции гена, контролирующего синтез белка-фермента, превращающего галактозу в усваиваемую форму. В крови больных детей будет очень мало этого фермента и много галактозы, что устанавливается биохимическим анализом.
Если диагноз поставлен в первые дни после рождения ребенка, то его кормят смесями, где нет молочного сахара, и ребёнок нормально развивается. В противном случае ребёнок вырастает слабоумным.
Муковисцидоз . Генное заболевание, наследуется по аутосомно-рецессивному типу, встречается с частотой = 1:2.000-2.500. Заболевание связано с мутацией гена, который отвечает за белок-переносчик, встроенный в плазматическую мембрану клеток. Этот белок регулирует проницаемость мембраны к ионам Na и Ca. Если нарушена проницаемость этих ионов в клетках экзокринных желез, то железы начинают вырабатывать густой, вязкий секрет, который закрывает протоки экзокринных желез.
Выделяют легочную и кишечную формы муковисцидоза.
Синдром Марфана. Генное заболевание, наследуется по аутосомно-доминантному типу. Связано с нарушением обмена белка фибриллина в соединительной ткани, что проявляется комплексом признаков: «паучьи» пальцы (арахнодактилия), высокий рост, подвывих хрусталика, пороки сердца и сосудов, повышенный выброс в кровь адреналина, сутулость, впалая грудь, высокий свод стопы, слабость связок и сухожилий и т.д. Впервые описано в 1896 году французским педиатром Антонио Марфаном.
ЛЕКЦИЯ 10 Структурные мутации хромосом.
1. Структурные мутации хромосом (хромосомные аберрации).
Выделяют следующие виды хромосомных аберраций.
– делеции
– дупликации
– инверсии
– кольцевые хромосомы
– транслокации
– транспозиции
При данных мутациях изменяется структура хромосом, изменяется порядок расположения генов в хромосомах, изменяется доза генов в генотипе. Эти мутации встречаются у всех организмов, они бывают:
Спонтанные (вызваны фактором неизвестной природы) и индуцированные (природа фактора, вызвавшего мутацию известна)
Соматические (затрагивающие наследственный материал соматических клеток) и генеративные (изменения наследственного материала гамет)
Полезные и вредные (последнее гораздо чаще)
Сбалансированные (система генотипа не изменяется, значит, не меняется и фенотип) и несбалансированные (изменяется система генотипа, а значит, изменяется и фенотип
Если мутация затрагивает две хромосомы, говорят о межхромосомных перестройках.
Если мутация затрагивает 1 хромосому, говорят о внутрихромосомных перестройках.
2. Механизмы возникновения структурных мутаций хромосом.
Гипотеза «разрыв-соединение». Предполагают, что в одной или нескольких хромосомах происходят разрывы. Образуются участки хромосом, которые затем соединяются, но в иной последовательности. Если разрыв происходит до репликации ДНК, то в этот процесс вовлекаются 2 хроматиды – это изохроматидный разрыв. Если разрыв происходит после репликации ДНК, то вовлекается в процесс 1 хроматида – это хроматидный разрыв.
Вторая гипотеза: между негомологичными хромосомами происходит процесс подобный кроссинговеру, т.е. негомологичные хромосомы обмениваются участками.
3. Делеции, их сущность, формы, фенотипический эффект. Псевдодоминирование..
Делеция (нехватка) – потеря участка хромосомы.
в хромосоме может произойти 1 разрыв, и она потеряет концевой участок, который будет разрушен ферментами (дефишенси)
в хромосоме может быть два разрыва с потерей центрального участка, который также будет разрушен ферментами (интерстициальная делеция).
В гомозиготном состоянии делеции всегда летальны, в гетерозиготном состоянии они проявляются множественными пороками развития.
Выявление делеций:
Дифференциальное окрашивание хромосом
По фигуре петли, которая образуется во время коньюгации гомологичных хромосом в профазу мейоза 1. Петля возникает на нормальной хромосоме.
Впервые делеция была изучена у мушки дрозофилы, при этом произошла потеря участка Х хромосомы. В гомозиготном состоянии эта мутация летальна, а в гетерозиготном состоянии она проявляется фенотипически вырезкой на крыле (Notch-мутация). При анализе этой мутации было выявлено особое явление, которое получило название псевдодоминирование. При этом фенотипически проявляется рецессивный аллель, так как участок хромосомы с доминантным аллелем утрачен вследствие делеции.
У человека делеции чаще происходят в хромосомах с 1 по 18. Например, делеция короткого плеча пятой хромосомы в гетерозиготном состоянии проявляется фенотипически, как синдром "кошачьего крика". Ребёнок рождается с большим числом патологий, живет от 5 дней до месяца (очень редко до 10 лет), его плач напоминает резкое мяуканье кота.
В 21 или 22 хромосоме стволовых кроветворных клеток может произойти интерстициальная делеция. В гетерозиготном состоянии она проявляется фенотипически как злокачественная анемия.
4. Дупликации, инверсии, кольцевые хром-мы. Механизм возникновения. Фенотипическое проявление.
Дупликация – удвоение какого-то участка хромосомы (этот участок может повторяться многократно). Дупликации могут быть прямыми и обратными.
При данных мутациях увеличивается доза генов в генотипе, и в гомозиготном состоянии эти мутации летальны. В гетерозиготном состоянии они проявляются множественными пороками развития. Однако эти мутации могли играть определенную роль в ходе эволюции. Таким образом могли возникнуть семейства генов гемоглобина.
Возможно, многократно повторяющиеся последовательности нуклеотидов ДНК появились в результате дупликаций.
Выявление дупликаций:
Фигура петли в профазу мейоза 1. Петля возникает на мутировавшей хромосоме.
Инверсия – отрыв участка хромосомы, поворот его на 180° и присоединение на старое место. При инверсиях доза генов не меняется, но изменяется порядок расположения генов в хромосоме, т.е. изменяется группа сцепления. Концевых инверсий не бывает.
В гомозиготном состоянии инверсии летальны, в гетерозиготном состоянии они проявляются множественными пороками развития.
Выявление инверсий:
Дифференциальное окрашивание.
Фигура в виде двух противоположно расположенных петель в профазу мейоза 1.
Инверсии бывают 2 видов:
парацентрическая инверсия, которая не затрагивает центромеру, т.к. разрывы происходят в пределах одного плеча хромосомы
перицентрическая инверсия, которая затрагивает центромеру, т.к. разрывы происходят по обе стороны от центромеры.
При перицентрической инверсии может изменяться конфигурация хромосомы (если концы поворачиваемых участков не симметричны). А это делает невозможным в последующем конъюгацию.
Фенотипическое проявление инверсий наиболее мягкое по сравнению с другими хромосомными абберациями. Если рецессивные гомозиготы погибают, то у гетерозигот чаще всего наблюдается бесплодие.
Кольцевые хромосомы . В норме в кариотипе человека кольцевых хромосом нет. Они могут появляться при действии на организм мутагенных факторов, особенно радиоактивного облучения.
При этом в хромосоме происходит 2 разрыва, и образовавшийся участок замыкается в кольцо. Если кольцевая хромосома содержит центромеру, то образуется – центрическое кольцо. Если центромеры нет, то образуется – ацентрическое кольцо, оно разрушается ферментами и не наследуется.
Выявляются кольцевые хромосомы при кариотипировании.
В гомозиготном состоянии эти мутации летальны, а в гетерозиготном состоянии фенотипически проявляются, как делеции.
Кольцевые хромосомы являются маркерами радиоактивного облучения. Чем больше доза радиоактивного облучения, тем больше кольцевых хромосом, и тем хуже прогноз.
5. Транслокации, их сущность. Реципрокные транслокации, их характеристика и медицинское значение. Робертсоновские транслокации и их роль в наследственной патологии.
Транслокация – это перемещение участка хромосомы. Бывают взаимные (реципрокные) и не взаимные (транспозиции) транслокации.
Реципрокные транслокации происходят в тех случаях, когда две негомологичные хромосомы обмениваются своими участками.
Особую группу транслокаций составляют робертсоновские транслокации (центрические слияния). Им подвергаются акроцентрические хромосомы – они теряют короткие плечи, а их длинные плечи соединяются.
Причина 4-5% случаев рождения ребёнка-дауника – робертсоновские транслокации. При этом происходит перемещение длинного плеча 21 хромосомы на одну из хромосом группы D (13, 14, 15, чаще вовлекается 14 хромосома).
Типы яйцеклеток сперматозоид зигота Последствия
14 + 14, 21 14,14,21 моносомия 21 (леталь)
14/21,21 + 14, 21 14/21,21,14,21 трисомия 21 (дауник)
21 + 14, 21 21,14,21, моносомия 14 (леталь)
14,14/21 + 14, 21 14,14/21,14,21 трисомия 14 (леталь)
14/21 + 14, 21 14/21,14,21 фенотипически здоров
Как видим, женщина с робертсоновской транслокацией может родить здорового ребенка.
Потеря коротких плеч не влияет ни на что, так как там находятся ядрышкообразующие зоны, а они есть и в других хромосомах.
У больного с транслокационной формой синдрома Дауна в клетках 46 хромосом. В яичнике после транслокации будет 45 хромосом. Однако при сбалансированной мутации у женщины будет 45 хромосом.
Выявление транслокаций:
Дифференциальное окрашивание.
Фигура креста в профазу мейоза 1.
6. Траспозиции. Мобильные генетические элементы. Механизмы перемещения по геному и значение.
Если транслокации не носят характера взаимности, то говорят о транспозиции.
Особую группу транспозонов составляют Мобильные Генетические Элементы (МГЭ), или прыгающие гены, которые обнаружены у всех организмов. У мушки дрозофилы они составляют 5% генома. У человека МГЭ объединяют в семейство ALU.
МГЭ состоят из 300- 400 нуклеотидов, повторяющихся в геноме у человека 300 тыс. раз.
На МГЭ концах находятся повторы нуклеотидов, состоящие при из 50-100 нуклеотидов. Повторы могут быть прямыми и обратными. Повторы нуклеотидов, по-видимому, влияют на перемещение МГЭ.
Выделяют два варианта перемещения МГЭ по геному.
1. с помощью процесса обратной транскрипции. Для этого необходим фермент обратная транскриптаза (ревертаза). Этот вариант протекает в несколько этапов:
на ДНК фермент РНК-полимераза (другое название – транскриптаза) синтезирует иРНК,
на иРНК фермент обратная транскриптаза синтезирует одну цепь ДНК,
фермент ДНК-полимераза обеспечивает синтез второй цепочки ДНК,
синтезированный фрагмент замыкается в кольцо,
кольцо ДНК встраивается в другую хромосому или в другое место этой же хромосомы.
2. с помощью фермента транспозазы, который вырезает МГЭ и переносит его в другую хромосому или в другое место этой же хромосомы
В ходе эволюции МГЭ играли положительную роль, т.к. они осуществляли перенос генетической информации от одних видов организмов к другим. Важную роль в этом играли ретровирусы, которые содержат в качестве наследственного материала РНК, а также содержат обратную транскриптазу.
МГЭ перемещаются по геному очень редко, одно перемещение на сотни тысяч событий в клетке (частота перемещений 1 х 10 –5).
В каждом конкретном организме МГЭ положительной роли не играют, т.к. перемещаясь по геному, они изменяют работу генов, вызывают генные и хромосомные мутации.
7. Индуцированный мутагенез. Физические, химические и биологические мутагенные факторы.
Индуцированные мутации возникают при действии на организм мутагенных факторов, которые делятся на 3 группы:
Физические (УФЛ, рентгеновское и радиационное излучения, электромагнитные поля, высокие температуры).
Так ионизирующее излучение может действовать непосредственно на молекулы ДНК и РНК, вызывая в них повреждения (генные мутации). Косвенное воздействие этого
мутагена на наследственный аппарат клеток заключается в образовании генотоксических веществ (Н 2 О 2, ОН - , О 2 - ,).
Химические мутагенные факторы. Существует свыше 2 млн. химических веществ, способных вызывать мутации. Это соли тяжелых металлов, химические аналоги азотистых оснований (5-бромурацил), алкилирующие соединения (СН 3 , С 2 Н 5).
8. Радиационные мутации. Генетическая опасность загрязнения окружающей среды.
Радиационные мутации это мутации, вызванные радиацией. В 1927 году американский генетик, Генрих Мелёр впервые показал, что облучение рентгеновскими лучами приводит к существенному увеличению частоты мутаций у дрозофилы. Эта работа положила начало новому направлению в биологии – радиационной генетике. Благодаря многочисленным работам, проведенным за последние десятилетия, мы теперь знаем, что при попадании элементарных частиц (кванты, электроны, протоны и нейтроны) в ядро происходит ионизация молекул воды с образованием свободных радикалов (ОН - , О 2 -). Обладая большой химической активностью, они вызывают разрывы ДНК, повреждение нуклеотидов или их разрушение; всё это приводит к возникновению мутаций.
Так как человек является открытой системой, то различные факторы загрязнения окружающей среды могут попадать в человеческий организм. Многие из этих факторов могут изменять или повреждать наследственный материал живых клеток. Последствия воздействия этих факторов столь серьезны, что человечество не может игнорировать загрязнение окружающей среды.
9. Мутагенез и канцерогенез.
Впервые мутационную теорию рака в 1901 году предложил Гюго Де Фриз. В наши дни существует много теорий канцерогенеза.
Одна из них генная теория канцерогенеза. Известно, что в геноме человека содержится более 60 онкогенов, способных регулировать клеточное деление. Они находятся в неактивном состоянии в виде протоонкогенов. Под действием различных мутагенных факторов протоонкогены активируются и переходят в состояние онкогенов, которые вызывают интенсивную пролиферацию клеток и развитие опухолей.
ЛЕКЦИЯ 11Мутации числа хромосом. Гаплоидия, полиплоидия,
Анеуплоидия.
1. Сущность мутаций числа хромосом, причины и механизмы возникновения.
Каждый вид организмов характеризуется своим кариотипом. Постоянство кариотипа в ряду поколений поддерживается благодаря процессам митоза и мейоза. Иногда в ходе митоза или мейоза нарушается расхождение хромосом, в результате возникают клетки с измененным числом хромосом. В клетках может изменяться число целых гаплоидных наборов хромосом, в таком случае возникают такие мутации как:
Гаплоидия – одинарный набор хромосом (n)
Полиплоидия – увеличение числа хромосом кратное гаплоидному набору (3n, 4n и т.д.)
Анэуплоидия – изменение числа отдельных хромосом (46 +1).
Набор хромосом может измениться как в соматических клетках, так и в половых.
Причины нарушения расхождения хромосом:
увеличение вязкости цитоплазмы
изменение полярности клетки
нарушение функции веретена деления.
Все эти причины приводят к так называемому явлению “анафазного отставания”.
Это значит, что в анафазу митоза или мейоза хромосомы распределяются неравномерно, т.е. какая-то хромосома или группа хромосом не успевают за остальными хромосомами и теряется для одной из дочерних клеток.
2. Гаплоидия, характер изменения кариотипа, распространенность, фенотипическое проявление.
Гаплоидия – это уменьшение числа хромосом в клетках организма до гаплоидного. В клетках резко уменьшается количество хромосом и доза генов, то есть изменяется система генотипа, а значит, изменяется и фенотип.