Брутто-формула
C 8 H 10 N 4 O 2Фармакологическая группа вещества Кофеин
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Код CAS
58-08-2Характеристика вещества Кофеин
Фармакология
Фармакологическое действие - аналептическое, кардиотоническое, психостимулирующее .Оказывает прямое возбуждающее влияние на ЦНС : регулирует и усиливает процессы возбуждения в коре головного мозга, дыхательном и сосудодвигательном центре, активирует положительные условные рефлексы и двигательную активность. Стимулирует психическую деятельность, повышает умственную и физическую работоспособность, укорачивает время реакций. После приема появляется бодрость, временно устраняются или уменьшаются утомление и сонливость. Вызывает учащение и углубление дыхания, особенно на фоне угнетения дыхательного центра. Влияет на сердечно-сосудистую систему: увеличивает силу и ЧСС (особенно в больших дозах), повышает АД при гипотензии (не изменяет нормальное). Расширяет бронхи, желчные пути, кровеносные сосуды скелетных мышц, сердца, почек, суживает — органов брюшной полости (особенно при их дилатации). Понижает агрегацию тромбоцитов. Обладает умеренным диуретическим эффектом, главным образом, в связи с уменьшением реабсорбции электролитов в почечных канальцах. Стимулирует секрецию желез желудка. Повышает основной обмен, усиливает гликогенолиз, вызывая гипергликемию.
Блокирует центральные и периферические аденозиновые рецепторы. Способствует накоплению цАМФ и цГМФ за счет торможения активности фосфодиэстераз, участвующих в их инактивации. В большей степени ингибирует фосфодиэстеразу цАМФ (не только в ЦНС , но и в сердце, гладкомышечных органах, жировой ткани, скелетных мышцах). Стабилизирует передачу в дофаминергических синапсах (психостимулирующие свойства), бета-адренергических синапсах гипоталамуса и продолговатого мозга (повышение тонуса сосудодвигательного центра), холинергических синапсах коры (активация корковых функций) и продолговатого мозга (возбуждение дыхательного центра), норадренергических синапсах (усиление физической активности, анорексия).
Кофеин и его водорастворимые соли хорошо всасываются в кишечнике (в т.ч. толстом). T 1/2 составляет около 5 ч, у некоторых лиц — до 10 ч. Основная часть деметилируется и окисляется. Около 10% выделяется почками в неизмененном виде. В организме доношенных новорожденных и грудных детей (1,5-2 мес) элиминируется медленнее (T 1/2 — от 80 до 26,3 ч, соответственно).
Влияние на высшую нервную деятельность в значительной степени зависит от дозы и типа нервной системы пациента. В малых дозах преобладает стимулирующий эффект, в больших — угнетающий. У людей пожилого возраста действие на сон более выражено: наступление его замедляется, уменьшается общее время сна, повышается частота пробуждений (возможно из-за более быстрого метаболизма катехоламинов в ЦНС). У недоношенных детей при устранении периодического дыхания кофеин снижает парциальное давление углекислоты, концентрацию H + крови и одновременно увеличивает объем вентиляции, не меняя ЧСС .
Применение вещества Кофеин
Заболевания, сопровождающиеся угнетением ЦНС , функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем (в т.ч. отравление наркотическими средствами, инфекционные заболевания), спазмы сосудов головного мозга (в т.ч. мигрень), снижение умственной и физической работоспособности, сонливость, энурез у детей, нарушения дыхания (периодическое дыхание, идиопатическое апноэ) у новорожденных (в т.ч. недоношенных).
Противопоказания
Выраженная артериальная гипертензия, органические заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. атеросклероз), повышенная возбудимость, глаукома, нарушения сна, старческий возраст.
Побочные действия вещества Кофеин
Беспокойство, возбуждение, бессонница, тахикардия, аритмии, повышение АД , тошнота, рвота. При длительном применении возможно слабое привыкание (снижение действия кофеина связано с образованием в клетках мозга новых аденозиновых рецепторов). Внезапное прекращение введения кофеина может приводить к усилению торможения ЦНС с явлениями утомления, сонливости и депрессии.
Взаимодействие
Снижает эффект снотворных и наркотических средств, повышает (улучшая биодоступность) — ацетилсалициловой кислоты, парацетамола и других ненаркотических анальгетиков. Улучшает всасывание эрготамина в ЖКТ .
Передозировка
При злоупотреблении кофеин (более 300 мг в сутки, т.е. четыре чашки натурального кофе по 150 мл) может вызывать состояние тревоги, беспокойство, тремор, головную боль, спутанность сознания, сердечные экстрасистолии. У новорожденных (в т.ч. недоношенных) при концентрации в плазме крови 50 мг/мл возможны токсические эффекты: беспокойство, тахипноэ, тахикардия, тремор, повышение рефлекса Моро, при более высоких концентрациях — судороги.
8. Приведите примеры лекарственных веществ, способных, как и гексамидин, разлагаться с выделением формальдегида. Напишите уравнения соответствующих реакций.
9. Какие из лекарственных веществ данной группы могут вступить в реакцию образования азокрасителя? Укажите условия проведения данной реакции и напишите ее химизм.
10. Приведите методики, позволяющие открыть остаток кислоты бензойной в бензонале. Напишите уравнения реакций.
11. Приведите возможные методики обнаружения органически связанного фтора во фторурациле и фторафуре. Напишите уравнения реакций.
12. Напишите структурные формулы фторурацила, фторафура, цитарабина и азидотимидина. Укажите связь между их строением и фармакологическим действием.
13. Исходя из химического строения лекарственных веществ группы пиримидина, обоснуйте возможные методики их количественного определения.
14. Объясните возможность применения физико-химических методов (УФ - и ИК-спектроскопия, различные виды хроматографии) в фармацевтическом анализе барбитуратов, производных урацила и гаксамидина.
16. Укажите условия хранения барбитуратов в соответствии с их физико-химическими свойствами и медицинским применением
Список литературы для подготовки.
1. Беликов, химия: Учеб. Для вузов. – Пятигорск, 2003. С. 284-292.
2. Фармацевтическая химия: Учеб. Пособие / Под ред. . – 2-е изд., испр. – М.: ГОЭТАР-Медиа, 2005. С.249-293.
ЗАНЯТИЕ 5
Анализ лекарственных препаратов,
производных пурина.
Цель занятия:
Изучить свойства, реакции идентификации и методы количественного определения лекарственных веществ группы пурина
Задачи:
Ответить на вопросы входного контроля;
Изучить свойства лекарственных веществ, группы пурина;
Выполнить исследовательскую работу по идентификации веществ группы пурина, провести фармакопейный анализ идентифицируемого вещества;
Провести анализ предложенных лекарственных форм в соответствиями с требованиями внутриаптечного контроля ЛФ, содержащих вещества двойного и непостоянного состава.
В процессе самоподготовки и на занятии студент должен приобрести следующие знания и умения:
Знать:
Реакции идентификации ЛВ группы пурина;
Реакции количественного определения ЛВ, группы пурина;
Применение Тусл для количественного определения веществ двойного и непостоянного состава;
Фармакопейные методики проведения анализа препаратов группы пурина
Уметь:
Идентифицировать лекарственные вещества, группы пурина и проводить их фармакопейный анализ;
Проводить анализ ЛФ, содержащих вещества двойного и непостоянного состава;
Оформлять отчетную документацию.
Задание на занятие:
Провести анализ ЛФ, содержащих вещества двойного и непостоянного состава;
Провести фармакопейный анализ субстанции (кофеин-бензоата натрия, эуфиллина) .
Оформить аналитический паспорт.
Общие теоретические положения по анализу ЛФ двойного и непостоянного состава.
Принцип расчета титров для веществ двойного или непостоянного состава при анализе лекарственных форм.
1. По нормативной документации устанавливают соединение, по которому проводится стандартизация вещества двойного или непостоянного состава, и определяют содержание этого соединения в %.
2. В соответствии с методом количественного определения рассчитывают титр определяемого соединения.
3. Рассчитывают титр вещества двойного или непостоянного состава, учитывая фактическое содержание в нем определяемого соединения, по формуле:
Тв-ва= Топред. соед∙100% / (фактич. содержание в соединении в %)
Расчет титров препаратов двойного состава (кофеин-бензоат натрия, эуфиллин и другие) при анализе их лекарственных форм при внутриаптечном контроле.
При экспресс-анализе обычно определение проводят по одному из компонентов препарата, а рассчитывают на препарат в целом.
1. Кофеин - бензоат натрия.
Определение по бензоату натрия методом ацидиметрии.
fэкв. натрия. бензоата=1 M = 144,11 г/моль.
https://pandia.ru/text/80/230/images/image005_30.gif" width="344" height="53 src=">
Для того чтобы рассчитать титр кофеина-бензоата натрия, необходимо знать процентное содержание натрия бензоата в препарате. Согласно ГФ Х содержание натрия бензоата должно быть в пределах 58-62%. Если содержание натрия-бензоата в препарате составляет 60%, то
DIV_ADBLOCK114">
https://pandia.ru/text/80/230/images/image008_30.gif" width="326" height="54 src=">
В 100 г кофеина - бензоата натрия - 40 г кофеина
Х - 0,004855 г
https://pandia.ru/text/80/230/images/image010_24.gif" width="361" height="53 src=">
В 100 г эуфиллина - 14 г этилендиамина
Х - 0,003050 г
Аммиак" href="/text/category/ammiak/" rel="bookmark">аммиака ; наблюдают эффект реакции.
2. Реакция с реактивом Вагнера. 0,01 г препарата растворяют при нагревании в 0,5-1,0 мл воды, прибавляют 1-2 капли раствора йода 0,1 моль/л, 1-2 капли разведенной хлористоводородной кислоты и наблюдают эффект реакции.
3. Реакция с танином. 0,03 г препарата растворяют в 2 мл воды, прибавляют по каплям 0,1% раствор танина и наблюдают эффект реакции.
4. Реакция с кобальта хлоридом. 0,1 г препарата взбалтывают в течение 2-3 минут с мл раствора натрия гидроксида 0,1 моль/л и фильтруют. К фильтрату прибавляют 2 капли 2 капли 2% раствора кобальта хлорида и наблюдают эффект реакции.
5. Реакция с серебра нитратом. 0,05 г препарата растворяют в смеси 1 мл воды и 0,5 мл раствора аммиака, прибавляют 0,5 мл раствора серебра нитрата, перемешивают и наблюдают эффект реакции.
Специфические реакции подлинности производных пурина
Кофеин-бензоат натрия.
0,01 – 0,02 г препарата растворяют в 1 мл воды, прибавляют 1-2 капли раствора хлорида железа (III). Образуется осадок розовато-желтого цвета (обнаружение связанной бензойной кислоты).
Катион натрия доказывается микрокристаллоскопической реакцией с пикриновой кислотой.
Эуфиллин. 0,02 г препарата растворяют в 10 каплях воды, прибавляют 1 каплю раствора (II) меди сульфата, появляется фиолетовое окрашивание (обнаружение этилендиамина).
Субстанция кофеин бензоата-натрия.
Описание. Белый кристаллический порошок без запаха, слабо горького вкуса.
Растворимость. Легко растворим в воде, трудно растворим в спирте.
Подлинность.
0,5 г препарата растворяют в 3 мл воды, добавляя 1 мл раствора едкого натра, 10 мл хлороформа и взбалтывают в течение 1-2 минут. Хлороформный раствор фильтруют через фильтр с безводным сульфатом натрия и выпаривают хлороформ на водяной бане. Остаток дает реакции подлинности характерные для кофеина.
Раствор препарата дает реакцию на бензоаты
Кислотность и щелочность: К раствору0,25 г препарата в 5 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды прибавляют насколько капель раствора фенолфталеина. Раствор не должен окрашиваться в розовый цвет. Розовая окраска должна появляться от прибавления не более 0,15 мл 0,05 н. раствора гидроксида натрия.
Потеря в массе при высушивании. Около 0,5 г (точная навеска) сушат при 800С до постоянного веса. Потеря в массе при высушивании не должна превышать 5 %
Кофеин: Около 0,3 г (точная навеска) препарата растворяют в 30 мл воды в мерной колбе емкостью 100 мл. К раствору прибавляют 10 мл разведенной серной кислоты, 50 мл раствора йода (0,1 моль/л, УЧ ½ I2), объем раствора доводят водой до метки и перемешивают. После отстаивание в течение 15 минут раствор быстро фильтруют через слой ваты в сухую колбу, прикрывая воронку часовым стеклом. Первые 10-15 мл фильтрата отбрасывают. Переносят 50 мл фильтрата в колбу и избыток йода оттитровывают раствором натрия тиосульфата (0,1 моль/л) до обесцвечивания (индикатор – крахмал). Параллельно проводят контрольный опыт.
Cодержит не менее не менее 38,0% и не более 42,0% кофеина и не менее 58,0% и не более 62,0% натрия бензоата в пересчёте на сухое вещество.
Описание. Белый кристаллический порошок. Гигроскопичен.
Растворимость. Легко растворим в воде, растворим в ледяной уксусной кислоте, умеренно растворим в спирте 95 %.
Подлинность. 1. ИК-спектр. Инфракрасный спектр остатка субстанции, полученного в испытании «Количественное определение. Кофеин», снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см -1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца кофеина.
2. Качественная реакция. 0,5 г субстанции растворяют в 3 млводы, добавляют 1 мл 10 % раствора натрия гидроксида, 10 мл хлороформа и взбалтывают в течение 1-2 минут. Хлороформный раствор фильтруют через фильтр с безводным сульфатом натрия и выпаривают хлороформ на водяной бане. Остаток дает реакции подлинности, указанные в статье «Кофеин безводный», и после высушивания при 80° до постоянной массы имеет температуру плавления 234 - 237°.
3. Качественная реакция. Раствор субстанции1:100 дает характерную реакцию на бензоаты.
4. Качественная реакция. Субстанция дает характерную реакцию Б на натрий.
*Прозрачность раствора. Раствор 0,5 гсубстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным и не должен мутнеть или выделять осадка при нагревании в закрытой пробирке в кипящей водяной бане в течение 30 минут. (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»).
*Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
Кислотность или щелочность. 0,25 гпрепарата растворяют в 5 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды и прибавляют 0,1 мл 1 % раствора фенолфталеина. Раствор не должен окрашиваться в розовый цвет. Розовая окраска должна появляться от прибавления не более 0,15 мл 0,05 М раствора натрия гидроксида.
Потеря в массе при высушивании. Не более 5,0 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Около 0,5 г (точная навеска) субстанции высушивают при температуре 80 ± 2 ºС.
Легко обугливающиеся вещества. 0,3 г субстанции растворяют в 3 мл концентрированной серной кислоты. Окраска раствора не должна быть интенсивнее эталона B 5 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2). Для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения, этот раствор должен быть бесцветным.
Сульфаты. Не более 0,02 % (ОФС «Сульфаты», метод 1). 0,5 г субстанции растворяют в 5 млводы, прибавляют 5 мл спирта 95 %.
Хлориды. Не более 0,02 % (ОФС «Хлориды»). 0,1 г субстанции растворяют в 5 мл воды, прибавляют 5 мл спирта 95 %.
Тяжелые металлы. Не более 0,001 % (ОФС «Тяжёлые металлы»). 1,0 г препарата растворяют в 10 мл воды.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
*Пирогенность. Субстанция должна быть апирогенной (ОФС «Пирогенность»). Тест-доза: 10 мг субстанции в 1 мл 0,9 % раствора натрия хлорида на 1 кг массы кролика.
Микробиологическая чистота . В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Количественное определение. 1. Натрия бензоат. Около 0,3 г (точная навеска) субстанции, предварительно высушенной до постоянной массы, растворяют в 2 мл хлороформа, прибавляют 40 мл уксусного ангидрида и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты в метаноле до первой точки эквивалентности, определяемой потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты в метаноле соответствует 14,41 мг натрия бензоата С 8 Н 10 N 4 O 2 .
2. Кофеин. Продолжают титрование от первой до второй точки эквивалентности, определяемой потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).
1,3,7-триметил-ксантин моногидрат
Получение:
2. Синтетическим путём
а) Синтез Траубе (для теофиллина и кофеина):
Описание: Белые шелковистые игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок горьковатого вкуса, без запаха.
Растворимость: Медленно растворим в воде, ЛР в горячей, ТР в спирте. Растворы имеют нейтральную реакцию.
Подлинность:
1. Мурексидная проба (окисление в кислой среде с разрушением имидазольного цикла):
2. ГФ – УФ спектр, 1 максимум;
3. реакция с I 2: при добавлении к кофеину раствора I 2 не должно быть ни осадка, ни помутнения, однако, если мы подкислим раствор выпадает бурый осадок Coff I 4 HI, растворимый в NaOH
Coff + I 2 à нет реакции à (при подкислении) Coff I 4 HI¯, растворимый в NaOH.
4. При добавлении танина образуется белый осадок растворимый в избытке реактива.
НеГФ:
1. МФ – ИК спектр в сравнении со стандартом.
2. В щелочной среде разрушается пиримидиновый цикл:
3. Реакция азосочетания:
Чистота:
1. Посторонние алкалоиды – недопустимы. Раствор препарата не должен давать осадок с реактивом Майера.
2. Теобромин и теофиллин – недопустимы. ТСХ. На хроматограмме допускается только 1 пятно.
3. Органические примеси с к.H 2 SO 4 – должен быть прозрачным и бесцветным.
Количественное определение:
1. Неводное титрование. Кофеин растворяют в хлороформе и добавляют уксусный ангидрид. Индикатор – кристаллический фиолетовый, титруют до желтой окраски.
2. Обратная йодометрия (ГФ для кофеина-бензоата натрия):
Coff + I 2 + KI + H 2 SO 4 à Coff I 4 HI + KHSO 4
I 2 + 2Na 2 S 2 O 3 à Na 2 S 4 O 6 + 2NaI
Прежде чем титровать избыток йода, надо отфильтровать осадок.
4. ФЭК (по реакции образования азокрасителя).
Хранение: список Б. В хорошо укупоренной таре.
Применение: Применяют кофеин (и кофеин-бензоат натрия) при инфекционных и других заболеваниях, сопровождающихся угнетением функций ЦНС и сердечно-сосудистой системы, при отравлениях наркотиками и другими ядами, угнетающими ЦНС, при спазмах сосудов головного мозга (при мигрени и др.), для повышения психической и физической работоспособности, для устранения сонливости. Применяют также кофеин при энурезе у детей.
Кофеин как психистимулятор оказывает тонизирующее действие на ЦНС, повышает выносливость при физических и психических нагрузках.
Кофеин является антагонистом аденозина. При совместном применении кофеина и барбитуратов, примидона, противосудорожных ЛС (производные гидантоина) возможно усиление метаболизма и увеличение клиренса кофеина. Кофеин снижает всасывание препаратов Ca 2 + в ЖКТ и эффект наркотических и снотворных ЛС; ускоряет всасывание и усиливает действие сердечных гликозидов. Совместное применение кофеина:
С р-адреноблокаторами может приводить к взаимному подавлению терапевтических эффектов;
Адренергическими бронхорасширяющими ЛС - к дополнительной стимуляции ЦНС и другим аддитивным токсическим эффектам.
Кофеин может снижать клиренс теофиллина и, возможно, других ксантинов, увеличивая возможность аддитивных фармакодинамических и токсических эффектов.
Контроль качества
Определение подлинности. Контроль качества производных ксантина основан на реакциях окисления, комплексообразования, осаждения, разложения, электрофильного замещения.
Общей реакцией идентификации является образование мурексида - аммонийной соли пурпуровой кислоты.
В качестве примера рассмотрим методику идентификации теофиллина с использованием мурексидной пробы. Для этого к 0,01 г субстанции теофиллина добавляют 10 капель 30% Н 2 О 2 , 1 каплю разведенной HCl и выпаривают пробу на водяной бане досуха. Остаток имеет желто-красное окрашивание. При добавлении раствора аммиака (2-3 капли) появляется красно-фиолетовое окрашивание, которое исчезает при добавлении 2-3 капель раствора натрия гидроксида.
Образование мурексида протекает в несколько стадий (на примере мочевой кислоты):
Последующая конденсация продуктов приводит к образованию пурпуровой кислоты:
Добавление аммиака или аммонийной соли сопровождается образованием аммонийной соли пурпуровой кислоты (мурексида):
Окраска продукта реакции - мурексида - усиливается существованием мезомерных форм аниона:
Производные ксантина вступают в реакции с общеалкалоидными реактивами (см. приложение 5). С раствором танина образуют белый осадок, растворимый в избытке реактива. С реактивом Драгендорфа (тетрайодовисмутат(Ш) калия) образуется оранжевый осадок. Реакция основана на замещении лиганда во внутренней сфере комплексного иона на молекулу субстрата. Образуется малорастворимый электронейтральный комплекс:
Горячий, подкисленный раствором HCl, раствор кофеина при добавлении 0,1 моль/л раствора йода образует бурый осадок, также растворимый в избытке реактива:
Дифференцирующие реакции производных ксантина основаны на их кислотно-основных свойствах. Теобромин как слабая NH- или OH- кислота образует с ионами Co 2 +, Cu 2 +, Ag+ малорастворимые соли. Солеобразованию предшествует реакция растворения производных ксантина в щелочном растворе:
Взаимодействие аммонийной соли теобромина с ионами тяжелых металлов происходит при нагревании. Например, при добавлении раствора серебра нитрата образуется белый кристаллический осадок:
Взаимодействие теофиллина с ионами серебра, меди, кобальта протекает аналогично - путем замещения водорода в 7NHкислотном центре. В обоих случаях щелочность раствора не должна превышать значений рН образования гидроксидов Cu(OH) 2 , Co(OH) 2 и оксида Ag 2 O. В отличие от кристаллического теобромината теофиллинат серебра - студенистый осадок, растворимый при нагревании.
Реактивом, позволяющим отличить друг от друга теофиллин, теобромин и кофеин (не вступает в реакцию с солями тяжелых металлов), является раствор кобальта хлорида. Теофиллин образует белый с розовым оттенком осадок, теобромин - сероголубой:
В щелочной среде при нагревании ЛВ-производные ксантина подвергаются разложению, сопровождающемуся раскрытием пуринового цикла. Например, при нагревании щелочного раствора кофеина образуется кофеидин - антагонист кофеина:
Кофеидин вступает в реакцию с солью диазония, образуя азокраситель красного цвета:
Определение подлинности кофеин-бензоат натрия проводят, основываясь на реакциях, характерных для кофеина и бензоатнатрия. Бензоат-натрия дает характерные реакции на ион натрия и бензоаты (см. приложение 4):
Подлинность эуфиллина устанавливают реакцией осаждения теофиллина из водного раствора. Осадок, промытый и высушенный до постоянной массы, должен иметь температуру плавления 269-274 °С.
Экспресс-анализ эуфиллина проводят по этилендиамину реакцией комплексообразования. К раствору эуфиллина добавляют несколько капель раствора меди(Н) сульфата. Появляется фиолетовое окрашивание.
Испытания на чистоту. Определяют содержание допустимых примесей посторонних алкалоидов. При испытании кофеина примеси других пуриновых алкалоидов устанавливают с помощью реактива Майера (см. приложение 5), который не дает положительную реакцию с кофеином. В теобромине и теофиллине контролируют содержание кофеина и других родственных алкалоидов, применяя в том числе метод ТСХ:
Испытуемый раствор. 0,2 г исследуемой субстанции растворяют в смеси из 4 частей метанола и 6 частей хлороформа, разводят до 10 мл смесью тех же растворителей.
Раствор сравнения. 0,5 мл испытуемого раствора разводят до 100 мл смесью из 4 частей метанола и 6 частей хлороформа. На пластину, покрытую силикагелем, наносят 10 мкл каждого раствора. Пластину опускают в смесь из 10 объемов концентрированного аммиака, 30 объемов ацетона, 30 объемов хлороформа, 40 объемов бутанола. Прикрывают хроматографическую камеру покровным стеклом. После окончания хроматографирования оставляют на воздухе для высыхания и исследуют пятна в ультрафиолетовом свете при 254 нм. Пятна на хроматограмме, полученные с испытуемым раствором и раствором сравнения, должны быть равнозначны по размеру и расстоянию, пройденному от линии старта.
Количественное определение. Количественное определение производных ксантина основано на их кислотно-основных свойствах. Содержание действующих веществ в субстанциях кофеина и теофиллина определяют методом кислотно-основного титрования в неводной среде:
Точную навеску теофиллина (около 0,2 г) растворяют в 10 мл безводной уксусной кислоты, добавляют 75 мл этиленхлорида;
Титруют 0,1 моль/л раствором HClO 4 , определяя точку эквивалентности потенциометрическим методом.
1 мл 0,1 моль/л HClO 4 эквивалентен 23,03 мг C 14 H 18 N 2 O. В растворе титранта образуется ионная пара:
В растворе титруемого вещества также образуется ионная пара, в которую входит протонированный теофиллин:
При титровании происходит: 1) регенерация растворителя:
2) образование продукта реакции - соли:
Количественное определение теобромина проводят методом косвенного титрования:
Точную навеску теобромина (около 0,150 г) растворяют в 125 мл воды, нагревают до 60°С, добавляют 25 мл 0,1 моль/л серебра нитрата, 1 мл фенолфталеина;
Титруют 0,1 моль/л раствором NaOH до появления розового окрашивания раствора.
1 мл 0,1 моль/л NaOH эквивалентен 18,02 мг C 7 H 8 N 4 O 2 . Таким образом, при титровании щелочь взаимодействует с кислотой, выделившейся в реакции между теобромином и AgNO 3:
Количественные расчеты проводят как и в случае прямого титрования; титр соответствия рассчитывают по определяемому веществу - теобромину.
Количественное определение кофеин-бензоата натрия проводят по бензоату натрия методом нейтрализации 0,1 моль/л раствором HCl в водной среде с добавлением эфира (для извлечения образующейся бензойной кислоты) с индикатором метиловым оранжевым.
Внутриаптечный анализ эуфиллина проводят ацидиметрически по этилендиамину; фактор эквивалентности f = 1/2:
Контрольные вопросы и задания
Охарактеризуйте кислотно-основные свойства ЛВ-производных ксантина в зависимости от электронного строения молекул.
Покажите возможные таутомерные равновесия в растворах пуриновых оснований.
Какова взаимосвязь между химическим строением ЛВ группы пурина и их физико-химическими свойствами?
Чем обусловлена способность эуфиллина и кофеин-бензоат натрия легко растворяться в воде?
Каково значение реакций комплексообразования лекарственных веществ, производных ксантина, с солями тяжелых металлов?
Какое значение имеет мурексидная реакция для производных пурина? Поясните механизм реакции.
Каковы методы количественного анализа лекарственных веществ группы пурина? Перечислите условия, напишите уравнения реакций, проведите количественные расчеты.
Проведен полный химический контроль качества лекарственного препарата, изготовленного по приведенной ниже прописи. Подлинность кофеин-бензоата натрия была подтверждена по образованию розовато-желтого осадка с раствором железа(Ш) хлорида. Количественное содержание действующего вещества определяли ацидиметрически (по бензоату натрия) 0,02 моль/л раствором HCl (К = 1,001). На титрование 2 мл раствора был израсходован объем рабочего раствора V = 1,20 мл.
Rp: Sol. Coffeini-natrii benzoatis 0,25% - 100 ml S. По 1 чайной ложке 3 раза в день.
■ Напишите уравнения химических реакций, лежащих в основе качественного и количественного анализа кофеинбензоата натрия.
■ Сделайте вывод о качестве лекарственного препарата, если содержание бензоата натрия в ЛВ составляет 62%. Мr (бензоата натрия) 144,1.
При анализе 20% раствора натрия кофеин-бензоата рефрактометрическим методом определен показатель преломления анализируемого раствора n = 1,3697 (F = 0,00192). Сделайте вывод о качестве лекарственного препарата.
Похожая информация.
