Системные заболевания - что это такое? Лечение системных заболеваний.

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации

ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России

Кафедра патофизиологии с курсом клинической патофизиологии им. В.В. Иванова

ВВОДНАЯ ЛЕКЦИЯ

по дисциплине «клиническая патофизиология»

для клинических ординаторов всех специальностей

ТЕМА: «Этиопатогенез синдрома системного воспалительного ответа»

Индекс темы:ОД.О.00.
Заведующий кафедрой________________ д.м.н. Рукша Т.Г.

Составитель:

Д.м.н., доцент Артемьев С.А.

Красноярск

Цель лекции:
систематизировать знания об этиологии и патогенезе воспаления

ПЛАН ЛЕКЦИИ:

• 
  Воспаление, определение
• 
  Стадии воспаления
• 
  Физико-химические изменения в клетке при альтерации
• 
  Экссудация и эмиграция форменных элементов крови в очаг воспаления
• 
  Фагоцитоз

Механизмы пролиферации

Воспаление - типовой патологический процесс, возникающий в ответ на действие повреждающего фактора. Воспаление характеризуется следующими последовательно протекающими стадиями:

• 
  альтерация
• 
  расстройства микроциркуляции
• 
  экссудация
• 
  эмиграция
• 
  фагоцитоз
• 
  пролиферация

Классическими признаны местные признаки воспаления, включающие гиперемию (rubor), припухлость (tumor), локальное повышение температуры (calor), болезненность или боль (dolor), а также нарушение функций пораженного органа (functio laesa).

Системные проявления воспаления включают лихорадку, реакции кроветворной ткани с развитием лейкоцитоза, повышенние скорости оседания эритроцитов, ускоренный обмен веществ, измененния иммунологической реактивности, явления интоксикации организма.

Этиология воспаления

Воспалительным агентом (флогогеном - от лат. phlogosis - воспаление, синоним термина inflammatio) может быть любой фактор, способный вызвать тканевое повреждение:

• 
  Физические факторы (ультрафиолетовое излучение , ионизирующая радиация, термические воздействия)
• 
  Химические факторы (кислоты, щелочи, соли)
• 
  Биологические факторы (вирусы, грибы, опухолевые клетки, токсины насекомых)

Патогенез воспаления

Альтерация
Начальный этап воспаления – альтерация развивается сразу после действия повреждающего фактора.

Альтерация - это изменения в тканях, возникающие непосредственно после воздействия повреждающего фактора, характеризуются нарушением обмена в ткани, изменением ее структуры и функции. Различают первичную и вторичную альтерацию.

• 
  Первичная альтерация является результатом повреждающего воздействия самого воспалительного агента, поэтому ее выраженность при прочих равных условиях (реактивность организма, локализация) зависит от свойств флогогена.
• 
  Вторичная альтерация является следствием воздействия на соединительную ткань, микрососуды и кровь высвободившихся во внеклеточное пространство лизосомальных ферментов и активных метаболитов кислорода. Их источником служат активированные иммигрировавшие и циркулирующие фагоциты, отчасти - резидентные клетки.

Изменения метаболизма в стадию альтерации

Характерным для всех обменов веществ является повышение интенсивности катаболических процессов, их преобладание над реакциями анаболизма. Со стороны углеводного обмена отмечается увеличение гликолиза и гликогенолиза, что обеспечивает усиление выработки АТФ. Однако из-за повышения уровня разобщителей дыхательной цепи большая часть энергии рассеивается в виде тепла, что приводит к энергодефициту, что, в свою очередь индуцирует анаэробный гликолиз, продукты которого – лактат, пируват – приводят к развитию метаболического ацидоза.

Изменения липидного обмена также характеризуются преобладанием катаболических процессов – липолиза, что вызывает увеличение концентрации свобоных жирных кислот и интенсификацию СПОЛ. Повышается уровень кетокислот, что также вносит свой вклад в развитие метаболического ацидоза.

Со стороны белкового обмена регистрируется усиленный протеолиз. Активируется синтез иммуноглобулинов.

Вышеуказанные особенности течения реакций метаболизма в стадию альтерации приводят к следующим физико-химическим изменениям в клетке:

Метаболический ацидоз

Повышение катаболических процессов ведет к накоплению избытка кислых продуктов катаболизма: молочной, пировиноградной кислот, аминокислот , ВЖК и КТ, что вызывает истощение буферных систем клеток и межклеточной жидкости, приводит к повышению проницаемости мембран, в том числе лизосомальных, выходу гидролаз в цитозоль и межклеточное вещество.

Гиперосмия – повышение осмотического давления

Обусловлена усилением катаболизма, распадом макромолекул, гидролизом солей. Гиперосмия приводит к гипергидратации очага воспаления, стимуляции эмиграции лейкоцитов, изменению тонуса стенок сосудов, а также формированию чувства боли.

Гиперонкия – повышение онкотического давления в ткани

Обусловлена увеличением концентрации белка в очаге воспаления в связи с усилением ферментативного и неферментативного гидролиза белков и выходом белков из крови в очаг воспаления из-за повышения проницаемости сосудистой стенки. Следствием гиперонкии является развитие отека в очаге воспаления.

Изменение поверхностного заряда клеток

Обусловлено нарушением водно-электролитного баланса в воспаленной ткани из-за нарушений трансмембранного переноса ионов и развития электролитного дисбаланса. Изменение поверхностного заряда клеток вызывает изменение порога возбудимости, индуцирует миграцию фагоцитов и клеточную кооперацию за счет изменения величины их поверхностного заряда.

Изменение коллоидного состояния межклеточного вещества и гиалоплазмы клеток очаге воспаления .

Обусловлено ферментативным и неферментативным гидролизом макромолекул и фазовыми изменениями микрофиламентов, ведет к увеличению фазовой проницаемости.

Уменьшение поверхностного натяжения клеточных мембран

Вызвано воздействием на клеточные мембраны ПАВ (фосфолипиды, ВЖК, К + , Са ++). Приводит к облегчению подвижности клеток и потенцированию адгезии при фагоцитозе.

Медиаторы воспаления
Медиаторы воспаления - биологически активные вещества, ответственные за возникновение или поддержание воспалительных явлений.
1. Биогенные амины . В эту группу входят два фактора – гистамин и серотонин . Они образуются тучными клетками и базофилами.

• 
  Действие гистамина реализуется на клетки через связывание со специализированными Н-рецепторами. Существует их три разновидности – Н 1 , Н 2 , Н 3 . Два первых типа рецепторов ответственны за реализацию биологического действия , Н 3 – за тормозящие эффекты. При воспалении преобладают эффекты, осуществляемые через Н 1 -рецепторы эндотелиальных клеток. Действие гистамина проявляется в расширении сосудов и повышении их проницаемости. Действуя на нервные окончания, гистамин обусловливает болевые ощущения. Гистамин также способствует эмиграции лейкоцитов посредством повышения адгезивности эндотелиальных клеток, стимулирует фагоцитоз.
• 
  Серотонин в умеренных концентрациях вызывает расширение артериол, сужение венул и способствует развитию венозного застоя. В высоких концентрациях способствует спазму артериол.

2. Системы кининов и фибринолиза . Кинины представляют собой пептидные факторы, являющиеся медиаторами локальной сосудистой реакции при воспалении.

• 
  К образованию кининов приводит активация сывороточных и тканевых факторов, осуществляемая по каскадному механизму. Кинины расширяют артериолы и венулы в очаге воспаления, повышают проницаемость сосудов, усиливают экссудацию, стимулируют образование эйкозаноидов, вызывают ощущение боли.
• 
  Система фибринолиза включает ряд белков плазмы, обладающих активностью протеаз, которые расщепляют фибриновый сгусток и способствуют образованию вазоактивных пептидов.

1. 
   Система комплемента. Система комплемента включает группу сывороточных белков, последовательно активирующих друг друга по каскадному принципу, в результате чего образуются опсонизирующие агенты и пептидные факторы, участвующие в развитии воспалительной и аллергической реакций. Участие системы комплемента в воспалении проявляется на нескольких этапах его развития: при формировании сосудистой реакции, реализации фагоцитоза и осуществлении лизиса патогенных микроорганизмов. Результатом активации системы комплемента является формирование литического комплекса , нарушающего целостность мембраны клеток, прежде всего, бактериальных.

4. Эйкозаноиды и другие продукты липидного метаболизма.

• 
  Эйкозаноиды относятся к медиаторам воспаления, играющим важную роль в развитии сосудистой реакции и эмиграции лейкоцитов в очаг воспаления. Они представляют собой производные арахидоновой кислоты, которая входит в состав клеточных мембран и отщепляется от липидных молекул под влиянием фермента фосфолипазы А 2 .
• 
  Лейкотриены появляются в очаге воспаления через 5-10 минут. В основном высвобождаются тучными клетками и базофилами, суживают мелкие сосуды, повышают их проницаемость, усиливают адгезию лейкоцитов на эндотелии, служат хемотаксическими агентами.
• 
  Простагландины накапливаются в очаге воспаления через 6-24 часов после начала его развития. PGI2 тормозит агрегацию тромбоцитов, препятствуя свертыванию крови, вызывает расширение сосудов. PGE2 расширяет мелкие сосуды, вызывает болевые ощущения, регулирует выработку других медиаторов.
• 
  Тромбоксан ТХА2 вызывает сужение венул, агрегацию пластинок, секрецию тромбоцитами активных продуктов, является источников болевых ощущений.

5. Белки острой фазы. Белки острой фазы – это сывороточные белки, выполняющие защитную функцию, концентрация которых резко возрастает в сыворотке крови при остром воспалении. Основной источник – гепатоциты, в которых под влиянием провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α усиливается экспрессия соответствующих генов.

Белки острой фазы - это около 30 белков плазмы крови , участвующих в воспалительном ответе организма на различные повреждения. Белки острой фазы синтезируются в печени, их концентрации завися т от стадии заболевания и/или от масштабов повреждений (отсюда ценность тестов на белки ОФ для лабораторной диагностики острой фазы воспалительного ответа).

• 
  С-реактивный белок (СРБ): при воспалении концентрация СРБ в плазме крови увеличивается - в 10 –100 раз и есть прямая связь между изменением уровня СРБ и тяжестью и динамикой клинических проявлений воспаления. Выше концентрация СРБ - выше тяжесть воспалительного процесса, и наоборот. Именно поэтому СРБ и является наиболее специфичным и чувствительным клинико-лабораторным индикатором воспаления и некроза. Именно поэтому измерение концентрации СРБ широко применяется для мониторинга и контроля эффективности терапии бактериальных и вирусных инфекций, хронических воспалительных заболеваний, онкологических заболеваний, осложнений в хирургии и гинекологии и др. Однако, разные причины воспалительных процессов по-разному повышают уровни СРБ.

При вирусных инфекциях, метастазировании опухолей, вялотекущих хронических и некоторых системных ревматических заболеваниях концентрации СРБ повышаются до 10-30 мг/л.

При бактериальных инфекциях, при обострении некоторых хронических воспалительных заболеваний (например, ревматоидного артрита) и при повреждении тканей (хирургические операции, острый инфаркт миокарда) концентрации СРБ возрастают до 40-100 мг/л (а иногда и до 200 мг/л).

Тяжелые генерализованные инфекции, ожоги, сепсис – повышают СРБ почти запредельно - до 300 мг/л и более того.

• 
  Орозомукоид имеет антигепариновую активность, при повышении его концентрации в сыворотке ингибируется агрегация тромбоцитов.
• 
  Фибриноген не только важнейший из белков свертывания крови, но также и источник образования фибринопептидов, обладающих противовоспалительной активностью.
• 
  Церулоплазмин - поливалентный окислитель (оксидаза), он инактивирует супероксидные анионные радикалы, образующиеся при воспалении, и защищает тем самым, биологические мембраны.
• 
  Гаптоглобин не только способен связывать гемоглобин с образованием комплекса, обладающего пероксидазной активностью, но достаточно эффективно ингибирует катепсины С, В и L. Гаптоглобин может участвовать и в утилизации некоторых патогенных бактерий.
• 
  Целый ряд белков острой фазы обладает антипротеазной активностью. Это ингибитор протеиназ (α  -антитрипсин), антихимотрипсин, α-макроглобулин . Их роль - ингибирование активности эластазоподобных и химотрипсиноподобных протеиназ, поступающих из гранулоцитов в воспалительные экссудаты и вызывающих вторичное повреждение тканей. Для начальных стадий воспаления обычно характерно снижение уровней этих ингибиторов, но вслед за этим происходит повышение их концентрации, вызванное увеличением их синтеза. Специфические ингибиторы протеолитических каскадных систем, комплемента, коагуляции и фибринолиза регулируют изменение активности этих важнейших биохимических путей в условиях воспаления. И поэтому если при септическом шоке или остром панкреатите ингибиторы протеиназ снижаются - это весьма плохой прогностический признак.

Показатели уровней белков острой фазы при острых воспалительных заболеваниях

Бактериальная инфекция . Именно при ней наблюдаются самые высокие уровни СРБ (100 мг/л и выше ). При эффективной терапии концентрация СРБ снижается уже на следующий день, а если этого не происходит, с учетом изменений уровней СРБ, решается вопрос о выборе другого антибактериального лечения.

Сепсис у новорожденных . При подозрении на сепсис у новорожденных концентрация СРБ более 12 мг/л – это указание на немедленное начало противомикробной терапии. Но следует учитывать, что у части новорожденных бактериальная инфекция может и не сопровождаться резким повышением концентрации СРБ.

Вирусная инфекция . При ней СРБ может повышаться лишь незначительно (меньше 20 мг/л ), что используется для дифференцирования вирусной инфекции от бактериальной. У детей с менингитом СРБ в концентрации выше 20 мг/л - это безусловное основание для начала антибиотикотерапии.

Нейтропения . При нейтропении у взрослого пациента уровень СРБ более 10 мг/л может оказаться единственным объективным указанием на наличие бактериальной инфекции и на необходимость применения антибиотиков.

Послеоперационные осложнения . Если в течение 4-5 дней после хирургической операции СРБ продолжает оставаться высоким (или увеличивается), это указывает на развитие осложнений (пневмонии, тромбофлебита, раневого абсцесса).

I – infection - инфекция

R – response – ответная реакция больного

O – organ dysfunction – нарушение функции органов
Некоторые авторы считают, что при политравме SIRS и MODS являются явлениями одного порядка – SIRS представляет легкую форму MODS.

• 
  Хемокин CXCL8 является прогностическим признаком неблагоприятного исхода и развития MODS
• 
  ИЛ-12, фактор некроза опухоли-α служат предикторами благоприятного исхода.

Прокоагулянтная система Антикоагулянтная система СЕПСИС Тканевой фактор ИАП-1 Протеин С Активаторы плазминогена Плазминоген Плазмин Фибрин Угнетение фибринолиза ПОВЫШЕННОЕ ТРОМБООБРАЗОВАНИЕ Прокоагулянтные механизмы Тромбоз мелких сосудов Повышение уровня фибриногена Нарушение перфузии тканей Тромбин Протромбин Фактор VIIa Фактор X Фактор X Фактор Va

Рис. 2. Механизм развития нарушений гемостаза при сепсисе.

Синдром системного воспалительного ответа (SIRS)
Суммарные эффекты, оказываемые медиаторами повреждения, формируют генерализованную системную воспалительную реакцию или синдром системного воспалительного ответа, клиническими проявлениями которого являются:

• 
  - температура тела больше 38 о С или менее 36 о С;
• 
  - частота сердечных сокращений более 90 в минуту;
• 
  - частота дыхательных движений более 20 в минуту или артериальная гипокапния менее 32 мм рт. ст;
• 
  - лейкоцитоз более 12 000 в мм или лейкопения менее 4 000 мм, или наличие более 10% незрелых форм нейтрофилов.

Патогенез синдрома системного воспалительного ответа (SIRS)

Наличие травматического или гнойного очага обусловливает продукцию медиаторов воспаления.

На первой стадии происходит локальная продукция цитокинов.

На второй стадии в кровоток поступают незначительные концентрации цитокинов, которые, однако, могут активировать макрофаги, тромбоциты. Развивающаяся острофазовая реакция контролируется провоспалительными медиаторами и их эндогенными антагонистами, такими как антагонисты интерлейкина-1, 10, 13; фактор некроза опухоли. За счет баланса между цитокинами, антагонистами медиаторных рецепторов и антителами в нормальных условиях создаются предпосылки для заживления ран, уничтожения патогенных микроорганизмов, поддержания гомеостаза.

Третья стадия характеризуется генерализацией воспалительной реакции. В том случае, если регулирующие системы не способны поддерживать гомеостаз, начинают доминировать деструктивные эффекты цитокинов и других медиаторов, что приводит к:

• 
  нарушению проницаемости и функции эндотелия капилляров,
• 
  повышению вязкости крови, что может индуцировать развитие ишемии , которая, в свою очередь, способна вызвать реперфузионные расстройства и образование белков теплового шока
• 
  активации системы свертывания крови
• 
  глубокой дилатации сосудов, экссудацией жидкости из кровяного русла, тяжелым нарушениям кровотока.

В западной литературе термин SIRS применяется для определения клинического синдрома, который раньше обозначали как «сепсис», а диагноз «сепсис» используется только при SIRS с документально подтвержденной инфекцией.

Дифференциальная диагностика неинфекционного и инфекционного (септического) синдрома системного воспалительного ответа:

Считается, что при септическом SIRS наиболее информативными показателями интенсивности воспаления являются уровни СРБ, фактора некроза опухоли-α и ИЛ-6.

Острый респираторный дистресс-синдром (ARDS)
Впервые о данном синдроме стало известно во время войны во Вьетнаме, когда солдаты, выжившие после тяжелых ранений, внезапно умирали в течение 24-48 часов от остро развивающейся дыхательной недостаточности.

Причины развития ARDS :

• 
  Инфекции легких
• 
  Аспирация жидкости
• 
  Состояния после пересадки сердца и легких
• 
  Вдыхание токсических газов
• 
  Отек легких
• 
  Шоковые состояния
• 
  Аутоиммунные заболевания

Патогенез острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS)

Пусковым моментом ARDS чаще всего является эмболизация микрососудов легких агрегатами клеток крови, каплями нейтрального жира, частицами поврежденных тканей, микросгустками донорской крови на фоне токсического воздействия образующихся в тканях (в том числе и в ткани легких) биологически активных веществ- простагландинов, кининов и др. Ключевым цитокином в развитии ARDS является ИЛ-1β, который даже в малых дозах способен вызвать воспалительный процесс в легких. Локально продуцируемый под действием Ил-1β и фактора некроза опухоли-α хемокин CXCL8 вызывает миграцию нейтрофилов в легкие , которые продуцируют цитотоксические вещества, вызывающие повреждение эпителия альвеол, альвеолярно-капиллярных мембран и повышение проницаемости стенок капилляров легких, что в конечном итоге приводит к развитию гипоксемии.

Проявления ARDS:

• Одышка: для дистресс–синдрома характерно тахипноэ

• Увеличение МОД

• Уменьшение лёгочных объёмов (общей ёмкости лёгких, остаточного объёма лёгких, ЖЁЛ, функциональной остаточной ёмкости лёгких)

• Гипоксемия, острый дыхательный алкалоз

• Увеличение сердечного выброса (в терминальной стадии синдрома - снижение)

Синдром полиорганных поражений/полиорганной дисфункции (MODS, MOF)
Термин MODS (синдром полиорганной дисфункции) пришел на смену MOF (полиорганной недостаточности), так как он фокусирует внимание на течении процесса дисфункции, а не на его исходе.

В развитии MODS выделяют 5 стадий:

1. местная реакция в области травмы или первичного очага инфекции

2. начальный системный ответ

3. массивное системное воспаление, которое проявляется как SIRS

4. избыточная иммуносупрессия по типу синдрома компенсаторного противовоспалительного ответа

5. иммунологические нарушения.
Патогенез синдрома полиорганных поражений (MODS, MOF)

Полиорганные поражения развиваются в результате механической травмы тканей, микробной инвазии, выделения эндотоксина, ишемии-реперфузии и являются причиной смерти 60-85% пациентов. Одной из важных причин поражения является продукция преимущественно макрофагами медиаторов воспаления (фактора некроза опухоли-α, ИЛ-1, -4, 6, 10, хемокина CXCL8, адгезивных молекул – селектинов, ICAM-1, VCAM-1), что приводит к активации и миграции лейкоцитов, которые вырабатывают цитотоксические ферменты , реактивные метаболиты кислорода, азота, вызывающие повреждение органов, тканей.

Выводы:

В оспаление характеризуется следующими последовательно протекающими стадиями:

• 
  альтерация
• 
  расстройства микроциркуляции
• 
  экссудация
• 
  эмиграция
• 
  фагоцитоз
• 
  пролиферация

Патогенез SIRS характеризуется стадийностью: локальной продукцией цитокинов на начальной стадии, балансом между цитокинами, антагонистами медиаторных рецепторов и антителами во второй стадии и характеризуется генерализацией воспалительной реакции в заключительной стадии .

Лечение воспаления базируется на этиотропной, патогенетической и симптоматической терапии.
Рекомендуемая литература

Основная

1. 
   Литвицкий П.Ф. Патофизиология. ГЭОТАР-Медиа, 2008
2. 
   Войнов В.А. Атлас по патофизиологии: Учебное пособие. – М.: Медицинское информационное агентство, 2004. – 218с.

Дополнительная

3.Долгих В.Т. Общая патофизиология: учебное пособие.-Р-на-Дону: Феникс, 2007.

4.Ефремов А.А. Патофизиология. Основные понятия: учебное пособие.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.

5.Патофизиология: руководство к практическим занятиям: учебное пособие /ред. В.В.Новицкий.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011.

Электронные ресурсы

1.Фролов В.А. Общая патофизиология: Электронный курс по патофизиологии: учебное пособие.- М.: МИА, 2006.

2.Электронный каталог КрасГМУ

Среди хирургических заболеваний значительное место занимают острые воспалительные болезни органов брюшной и грудной полостей, мягких тка­ней тела. Достижения молекулярной биологии дали основание для пе­ресмотра прежних представлений о сути воспаления и регуляции иммунно­го ответа на него. Установлено, что универсальным механизмом, опреде­ляющим физиологические и патологические процессы в организме, явля­ются межклеточные взаимоотношения.

Основную роль в регуляции межклеточных взаимоотношений играет группа белковых молекул, получившая название цитокиновои системы. В связи с этим мы сочли целесообразным перед изложением частных вопросов вос­палительных заболеваний дать краткие сведения о современных представ­лениях о сути воспаления и регуляции иммунного ответа на него.

Ответная реакция организма на воспаление, независимо от локализации воспалительного процесса, развивается в соответствии с общими закономер­ностями, свойственными всякому острому воспалению. Воспалительный про­цесс и ответная реакция на него развиваются при участии многочисленных медиаторов воспаления, в том числе цитокиновои системы, по одним и тем же закономерностям, как при внедрении инфекции, так и при воздействии трав­мы, очагов некроза тканей, ожогов и некоторых других факторов.

Клинические проявления острых воспалительных заболеваний наряду с общими для воспаления симптомами имеют специфические симптомы, обусловленные поражением того или другого органа, его локализацией: на­пример, при остром аппендиците и остром холецистите общими свойствен­ными воспалению симптомами являются боли, повышение температуры те­ла, лейкоцитоз, увеличение частоты пульса. При физикальном исследова­нии выявляются специфические для каждого заболевания симптомы, по­зволяющие дифференцировать одно заболевание от другого. Реакция орга­низма на воспаление, при которой не нарушаются функции жизненно важ­ных систем организма, называется местной.

При флегмоне или гангрене пораженного органа симптомы, свойствен­ные воспалению, становится более выраженными, обычно начинают появ­ляться признаки нарушения функции жизненно важных систем организма в ви­де значительной тахикардии, тахипноэ, гипертермии, высокого лейкоцито­за. Реакция на тяжелое воспаление принимает системный характер и проте­кает как тяжелое общее заболевание воспалительной природы, вовлекающее в ответную реакцию практически все системы организма. Такой тип реак­ции по предложению согласительной комиссии американских хирургов (1992) называют синдромом системной реакции организма на воспаление (Sys ­ temic Inflammatory Response Syndrome - SIRS ).

Воспаление представляет собой приспособительную реакцию организма, направленную на уничтожение агента, вызвавшего воспалительный про­цесс, и восстановление поврежденной ткани.

Воспалительный процесс, развиваясь при обязательном участии медиа­торов воспаления, может сопровождаться преимущественно местной реак­цией с типичными местными проявлениями болезни и умеренной, малоза­метной общей реакцией органов и систем организма. Местная реакция за­щищает организм, освобождает его от патогенных факторов, отграничивает "чужеродное" от "своего", чем способствует выздоровлению.

Медиаторы воспаления. В эту группу входит множество активных хими­ческих соединений: 1) цитокины (провоспалительные и антивоспалитель­ные); 2) интерфероны; 3) эйкозаноиды; 4) активные кислородные радика­лы; 5) комплемент плазмы крови; 6) биологически активные вещества и стрессорные гормоны (гистамин, серотонин, катехоламин, кортизол, вазо-прессин, простагландины, гормон роста); 7) фактор активации тромбоци­тов; 8) монооксид азота (N0) и др.

Воспаление и иммунитет функционируют в тесном взаимодействии, они очищают внутреннюю среду организма как от чужеродных элементов, так и от поврежденных, измененных своих тканей с последующим отторжением их и ликвидацией последствий повреждения. Нормально функционирую­щие контрольные механизмы иммунной системы препятствуют бескон­трольному выделению цитокинов и других медиаторов воспаления, обеспе­чивают адекватную местную реакцию на процесс (см. схему).

Местная реакция организма на воспаление. Проникновение инфекции и воздействие других повреждающих факторов вызывают активацию комплемента, который в свою очередь способствует синтезу С-реактивных белков (С-3, С-5), стимулирует продукцию фактора активации тромбо­цитов, образование опсонинов, участвующих в процессе фагоцитоза и хе­мотаксиса. Основная задача воспалительной фагоцитарной реакции заклю­чается в удалении микроорганизмов и ограничении воспаления. В этом пе­риоде может появляться транзиторная бактериемия. Проникшие в кровь микроорганизмы уничтожаются нейтрофильными лейкоцитами, макрофа­гами, свободно циркулирующими в крови, и купферовскими клетками, вы­полняющими роль макрофагов. Наиболее важная роль в удалении микроор­ганизмов и других чужеродных веществ, а также в продукции цитокинов и различных медиаторов воспаления принадлежит активированным макрофа­гам, как свободно циркулирующим в крови, так и резидентным, фиксиро­ванным в печени, селезенке, легких и других органах. Следует подчеркнуть, что купферовские клетки, относящиеся к резидентным макрофагам, состав­ляют более 70% всех макрофагов организма. Им принадлежит главная роль в удалении микроорганизмов в случае появления транзиторной или персистирующей бактериемии, продуктов распада белков, ксеногенных веществ, обезвреживании эндотоксинов.

Одновременно с активацией комплемента происходит активация нейтрофилов и макрофагов. Нейтрофилы - первые фагоцитирующие клетки, по­являющиеся в очаге воспаления, выделяют активные кислородные радика­лы, которые приводят к п о в р е ж д е н и ю и одновременно к актива­ции э н д о т е л и а л ь н ы х клеток. Нейтрофилы начинают выделять провоспалительные и антивоспалительные интерлейкины (ИЛ), относя­щиеся к цитокиновой системе. При этом антивоспалительные способны ос­лабить действие провоспалительных интерлейкинов. Благодаря этому дос­тигаются их баланс и уменьшение тяжести воспаления.

Активация макрофагов. Макрофаги появляются в очаге повреждения в течение 24 ч с начала воспалительной реакции. Активированные макрофаги осуществляют транскрипцию антигенов (бактерий, эндотоксинов и др.). С по­мощью этого механизма они представляют антигены лимфоцитам, способ­ствуют их активации и пролиферации. Активированные Т-лимфоциты при­обретают значительно большие цитотоксические и цитолитичесие свойства, резко увеличивают продукцию цитокинов. В-лимфоциты начинают проду­цировать специфические антитела. В связи с активацией лимфоцитов резко увеличивается продукция цитокинов и других медиаторов воспаления, воз­никает гиперцитокинемия. Включение активированных макрофагов в развивающееся воспаление является гранью между локальной и системной ре­акцией на воспаление.

Взаимодействие макрофагов с Т-лимфоцитами и клетками "натуральных киллеров" при посредничестве цитокинов обеспечивает необходимые усло­вия для уничтожения бактерий и обезвреживания эндотоксинов, локализа­ции воспаления, предотвращения генерализации инфекции. Важную роль в защите организма от инфекции играют натуральные (естественные) клетки-киллеры (Natural Killer - NK-клетки). Они происходят из костного мозга и представляют собой субпопуляцию больших гранулярных лимфоцитов, спо­собных в отличие от Т-киллеров лизировать бактерии и клетки-мишени без предварительной их сенсибилизации. Эти клетки, так же как макрофаги, удаляют из крови чуждые организму частицы и микроорганизмы, обеспечи­вают адекватную продукцию медиаторов воспаления и местную защиту от инфекции, сохраняют баланс между провоспалительными и антивоспа­лительными медиаторами воспаления. Таким образом они препятствуют нарушению микроциркуляции и повреждению паренхиматозных органов избыточным количеством продуцируемых цитокинов, локализуют воспале­ние, предупреждают развитие тяжелой общей (системной) реакции жизненно важных органов в ответ на воспаление, препятствуют развитию дисфунк­ции паренхиматозных органов.

Большое значение для регуляции острого воспаления через посредство фактора некроза опухоли имеют молекулы белка, известные под названием "ядерный фактор каппа В" (Nuclear factor к-kappa В), играющие важную роль в развитии синдрома системной реакции на воспаление и синдрома полиорганной дисфункции. В терапевтических целях можно ограничить ак­тивацию данного фактора, что приведет к снижению продукции медиаторов воспаления и может оказать благоприятный эффект, уменьшив поврежде­ние тканей медиаторами воспаления и снизив опасность развития дисфунк­ции органов.

Роль клеток эндотелия в развитии воспаления. Клетки эндотелия являются связующим звеном между клетками паренхиматозных органов и циркулирую­щими в кровеносном русле тромбоцитами, макрофагами, нейтрофилами, цитокинами и их растворимыми рецепторами, поэтому эндотелий микроциркуляторного русла тонко реагирует как на изменения концентрации медиаторов воспаления в крови, так и на содержание их вне сосудистого русла.

В ответ на повреждение клетки эндотелия продуцируют монооксид азота (N0), эндотелии, фактор активации тромбоцитов, цитокины и другие медиа­торы. Эндотелиальные клетки находятся в центре всех реакций, развиваю­щихся при воспалении. Именно эти клетки после стимуляции их цитокинами приобретают способность "направлять" лейкоциты к месту повреждения.

Активированные лейкоциты, находящиеся в сосудистом русле, соверша­ют вращательные движения по поверхности эндотелия микроциркуляторного русла; возникает краевое стояние лейкоцитов. На поверхности лейко­цитов, тромбоцитов и клеток эндотелия образуются адгезивные молекулы. Клетки крови начинают прилипать к стенкам венул, движение их останав­ливается. В капиллярах образуются микротромбы, состоящие из тромбоци­тов, нейтрофилов и фибрина. В результате этого сначала в зоне очага вос­паления нарушается кровообращение в микроциркуляторном русле, резко повышается проницаемость капилляров, появляется отек, облегчается ми­грация лейкоцитов за пределы капилляров, возникают типичные признаки местного воспаления.

При тяжелой агрессии происходит гиперактивация клеток, про­дуцирующих цитокины и другие медиаторы воспаления. Количество цитокинов и монооксида азота увеличивается не только в очаге воспаления, но и за его пределами в циркулирующей крови. В связи с избытком цитокинов и других медиаторов в крови в той или иной мере повреждается микроциркуляторная система органов и тканей за пределами первичного очага воспа­ления. Нарушается функция жизненно важных систем и органов, начинает развиваться синдром системной реакции на воспаление (SIRS ).

При этом на фоне выраженных местных признаков воспаления возника­ет нарушение функции дыхательной и сердечно-сосудистой систем, почек, печени и воспаление протекает как тяжелое общее заболевание с вовлече­нием всех функциональных систем организма.

Цитокины представляют собой сравнительно крупные молекулы белка с молекулярной массой от 10 000 до 45 000 дальтон. По химической структуре они близки друг к другу, однако обладают разными функциональными свойствами. Они обеспечивают взаимодействие между клетками, активно участвующими в развитии местной и системной реакции на воспаление пу­тем усиления или угнетения способности клеток продуцировать цитокины и другие медиаторы воспаления.

Цитокины могут оказывать влияние на клетки-мишени - эндокринное, паракринное, аутокринное и и н т е р к р и н н о е дейст­вие. Эндокринный фактор выделяется клеткой и влияет на клетку-ми­шень, расположенную от нее на значительном расстоянии. Он доставляется к клетке-мишени током крови. Паракринный фактор выделяется клеткой и оказывает влияние только на близкорасположенные клетки. Аутокринный фактор выделяется клеткой и влияет на ту же клетку. Интеркринный фактор действует внутри клетки, не выходя за ее пределы. Многие авторы рассмат­ривают эти взаимоотношения как "микроэндокринную систему".

Цитокины продуцируются нейтрофилами, лимфоцитами, клетками эн­дотелия, фибробластами и другими клетками.

Цитокиновая система включает в себя 5 обширных классов соединений, объединенных по их доминирующему действию на другие клетки.

1. Цитокины, продуцируемые лейкоцитами и лимфоцитами, называют интерлейкинами (ИЛ, IL), потому что, с одной стороны, они продуцируют­ ся лейкоцитами, с другой - лейкоциты являются клетками-мишенями для ИЛ и других цитокинов.

Интерлейкины подразделяют на провоспалительные (ИЛ-1,6,8,12); антивоспалительные (ИЛ-4,10,11,13 и др.).

Фактор некроза опухоли [ФНО].

Факторы роста и дифференцировки лимфоцитов.

Факторы, стимулирующие рост популяций макрофагов и гранулоцитов.

5. Факторы, вызывающие рост мезенхимальных клеток. Большинство цитокинов относится к ИЛ (см. таблицу).

Таблица

	Место синтеза	Клетки-мишени
GM-CSF (иденти­чен по эф­фекту ИЛ-3) Интерфе-роны-аль-фа, бета, гамма	Фибробласты, моноциты Эндотелий, фибробласты, костный мозг, Т-лимфоциты Эпителиаль­ные клетки, фибробласты, лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы Эндотелиальные клетки, кератин оциты, лимфоци­ты, макрофаги	Предшествен­ник CFU-G Предшествен­ники клеток гранулоцитов, эритроцитов, моноцитов CFU-GEMM, MEG, GM Лимфоциты, макрофаги, инфицирован­ные и рако­вые клетки Моноциты, макрофаги, Т ­и В-клетки	Поддерживает продукцию нейтрофилов Поддерживает пролиферацию макро­фагов, нейтрофилов, эозинофилов и колоний, содержащих моноциты, поддерживает длительную стимуля­цию костного мозга Угнетает пролиферацию вирусов. Ак­тивирует дефективные фагоциты, уг­нетает размножение раковых клеток, активирует Т-киллеры, угнетает син­тез коллагеназы Стимулирует Т-, В-, NK- и LAK-клетки. Побуждает активность и про­дукцию цитокинов, способных разру­шать опухоль, стимулирует продук­цию эндогенного пирогена (через выделение простагландина PGE 2). Побуждает выделение стероидов, белков ранней фазы воспаления, гипотензию, хемотаксис нейтрофилов. Стимулирует респираторный взрыв
	Моноциты	Блокирует рецепторы ИЛ-1 на Т-клетках, фибробластах, хондроцитах, эндотелиальных клетках	Блокирует рецепторы типа ИЛ-1 на Т-клетках, фибробластах, хондроцитах, эндотелиалвных клетках. Улучшает в эксперименте модель септического шока, артрита и воспаление кишечника
	Лимфоциты	Т, NK, В-активированные моноциты	Стимулирует рост Т-, В- и NK-клеток
	Т-, N К-клетки	Все гематопоэтические клетки и мно­гие другие, экспресс-ре­цепторы	Стимулирует рост Т- и В-клеток, продукцию молекул HLA-класс 11
	Клетки эндо- телия, фибро- бласты, лим- фоциты, неко- торые опухоли	Т-, В- и плазматические клетки, кератиноциты, гепатоциты, стволовые клетки	Дифференциация В-клеток, стимуляция роста Т-клеток и гематопоэтических стволовых клеток. Стимулирует продукцию белков ранней фазы воспаления, рост кератиноцитов
	Клетки эндо- телия, фибро- бласты, лим- фоциты, моно-	Базофилы, нейтрофилы,	Вызывает экспрессию LECAM-1 рецепторов эндотелиальными клетками, бета-2-интегринов и трансмиграцию нейтрофилов. Стимулирует респираторный взрыв
	Клетки эндо- телия, фибро- бласты, моно-	Предшественник моноцитов CFU-M Моноциты	Поддерживает пролиферацию моноцитформирующих колоний. Активирует макрофаги
	Моноциты. Некоторые опухоли секре-тируют анало­гичные пепти­ды Макрофаги	Неактивированные моноциты	Известны только специфические хемоаттрактанты моноцитов
	NK-, Т-клет- ки, В-клетки	Клетки эндотелия, моноциты, нейтрофилы	Стимулирует рост Т-лимфоцитов. Направляет цитокин к некоторым клеткам опухоли. Резко выраженный провоспалительный эффект путем стимуляции ИЛ-1 и простагландин Е-2. При введении его животным в эксперименте вызывает многочис­ленные симптомы сепсиса. Стимули­рует респираторный взрыв и фагоци­тоз

Список сокращений терминов в таблице

Английских			Английских
	Колониеформирующая единица			Моноцит хемо­таксис и активи­рующий фактор
	Гранулоцит колониестимулирующий фактор			Макрофаг колониестимулирующий фактор
	Гранулоцит-макрофаг колониестимулирующий фактор			Моноцитарный хемотаксис пеп­тид- 1
	Интерферон			Натуральный киллер
	Интерлейкин
	Антагонист рецеп- тора ИЛ-1			Трансформирую- щий фактор рос­та бета
	Липополисахариды			Трансформирую- щий фактор рос­та альфа
	Лимфотоксин

В норме продукция цитокинов незначительна и предназначена для под­держания взаимодействия между клетками, продуцирующими цитокины, и клетками, выделяющими другие медиаторы воспаления. Но она резко воз­растает при воспалении в связи с активацией клеток, вырабатывающих их.

В начальной стадии развития воспаления одновременно выделяются провоспалительные и антивоспалительные интерлейкины. Повреждающее действие провоспалительных интерлейкинов в значительной степени ней­трализуется антивоспалительными, в их продукции сохраняется баланс. Ан­тивоспалительные цитокины оказывают полезное действие, они способст­вуют ограничению воспаления, уменьшению общей реакции на воспаление, заживлению раны.

Большинство реакций при развитии воспаления осуществляется через посредничество цитокинов. Так, напри­мер, ИЛ-1 активирует Т- и В-лимфоциты, стимулирует образование С-реактивных белков ранней фазы воспаления, продукцию провоспалительных медиаторов (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО) и фактора активации тромбоцитов. Он уве­личивает прокоагулянтную активность эндотелия и активность адгезивных молекул на поверхности клеток эндотелия, лейкоцитов и тромбоцитов, вы­зывает образование микротромбов в сосудах микроциркуляторного русла, вызывает повышение температуры тела.

ИЛ-2 стимулирует Т- и В-лимфоциты, рост NK-клеток, продукцию ФНО и интерферона, увеличивает пролиферацию и цитотоксические свой­ства Т-лимфоцитов.

ФНО обладает наиболее сильным провоспалительным действием: стиму­лирует секрецию провоспалительных интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-6), выделение простагландинов, усиливает активацию нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов; активирует комплемент и коагуляцию, увеличивает молекуляр­ную адгезию эндотелия лейкоцитов и тромбоцитов, в результате чего обра­зуются микротромбы в сосудах микроциркуляторного русла. При этом по­вышается проницаемость сосудистой стенки, нарушается кровоснабжение жизненно важных органов, в которых возникают очаги ишемии, что прояв­ляется различными признаками дисфункции внутренних органов.

Избыточная продукция цитокинов и других медиаторов воспале­ния вызывает нарушение регулирующей функции иммунной системы, при­водит к их бесконтрольному выделению, нарушению баланса между провоспалительными и антивоспалительными цитокинами в пользу провоспалительных. В связи с этим медиаторы воспаления из факторов, защищающих организм, становятся повреждающими.

Монооксид азота (N 0) - потенциально токсичный газ. Он синтезируется из а-аргинина и преимущественно действует как ингибирующий нейротрансмиттер. Оксид азота синтезируется не только лейкоцитами, но и эн­дотелием сосудов.

Малые размеры этой частицы, отсутствие электрического заряда и липофильность позволяют ей легко проникать через мембраны клеток, прини­мать участие во многих реакциях, изменять свойства некоторых белковых молекул. NO является наиболее активным из медиаторов воспаления.

Оптимальный уровень N0 в крови необходим для поддержания нормаль­ного венозного тонуса и проницаемости сосудистой стенки. В микроциркуляторном русле. N0 защищает эндотелий сосудов (в том числе печени) от повреждающего действия эндотоксинов и фактора некроза опухоли.

Монооксид азота сдерживает чрезмерную активацию макрофагов, тем самым способствуя ограничению синтеза избыточного количества цитоки-нов. Это ослабляет степень нарушения регулирующей роли иммунной сис­темы в продукции цитокинов, способствует сохранению баланса между про-воспалительными и антивоспалительными цитокинами, ограничивает воз­можности медиаторов воспаления вызывать нарушение функции паренхи­матозных органов и развитие синдрома системной реакции на воспаление.

Монооксид азота расслабляет мышечные клетки в стенках сосудов, уча­ствует в регуляции сосудистого тонуса, релаксации сфинктеров и проницае­мости сосудистой стенки.

Чрезмерная продукция N0 под влиянием цитокинов способст­вует снижению венозного тонуса, нарушению перфузии тканей, возникно­вению очагов ишемии в различных органах, что благоприятствует дальней­шей активации клеток, продуцирующих цитокины и другие медиторы вос­паления. Это увеличивает тяжесть нарушения функции иммунной системы, нарушает ее способность регулировать продукцию медиаторов воспаления, приводит к увеличению содержания их в крови, прогрессированию синдро­ма системной реакции на воспаление, снижению венозного тонуса, умень­шению периферического сосудистого сопротивления, развитию гипотен-зии, депонированию крови, развитию отека, возникновению полиорганной дисфункции, нередко заканчивающейся необратимой полиорганной недос­таточностью.

Таким образом, действие NO может быть как повреждающим, так и за­щитным по отношению к тканям и органам.

Клинические проявления синдрома системной реакции на воспаление включают характерные для него признаки: 1) повышение температуры тела выше 38°С или снижение ее ниже 36°С при анергии; 2) тахикардию - уве­личение числа сердечных сокращений свыше 90 в 1 мин; 3) тахипноэ - увеличение частоты дыханий свыше 20 в 1 мин или снижение РаС0 2 менее 32 мм рт.ст.; 4) лейкоцитоз свыше 12 10 3 в 1 мм 3 , или снижение количества лейкоцитов ниже 4 10 3 в 1 мм 3 , или палочкоядерный сдвиг более чем на 10%

Тяжесть синдрома определяется числом имеющихся признаков наруше­ния функций органов у данного пациента. При наличии двух из четырех вы­шеописанных признаков синдром оценивают как умеренной (легкой) сте­пени тяжести, при трех признаках - как средней степени тяжести, при че­тырех - как тяжелый. При выявлении трех и четырех признаков синдрома системного ответа на воспаление риск прогрессирования болезни, развития полиорганной недостаточности, требующей специальных мероприятий для коррекции, резко возрастает.

Микроорганизмы, эндотоксины и локальные медиаторы асептического воспаления обычно поступают из первичного очага инфекции или очагов асептического воспаления.

При отсутствии первичного очага инфекции микроорганизмы и эндоток­сины могут поступать в кровоток из кишечника за счет т р а н с л о к а ц и и через стенку кишки в кровь или из первично-стерильных очагов некроза при остром панкреатите. Обычно это наблюдается при выраженной дина­мической или механической кишечной непроходимости, обусловленной острыми воспалительными заболеваниями органов брюшной полости.

Легкий синдром системного ответа на воспаление - это в первую оче­редь сигнал об избыточной продукции цитокинов чрезмерно активирован­ными макрофагами и другими цитокинпродуцирующими клетками

Если вовремя не будут предприняты меры профилактики и лечения ос­новного заболевания, синдром системной реакции на воспаление будет не­прерывно прогрессировать, а начинающаяся полиорганная дисфункция мо­жет перейти в полиорганную недостаточность, которая, как правило, явля­ется проявлением генерализованной инфекции - сепсиса.

Таким образом, синдром системной реакции на воспаление - это начало непрерывно развивающегося патологического процесса, являющегося отра­жением избыточной, недостаточно контролируемой иммунной системой секреции цитокинов и других медиаторов воспаления, вследствие наруше­ния межклеточных взаимоотношений в ответ на тяжелые антигенные сти­мулы как бактериальной, так и небактериальной природы.

Синдром системной реакции на воспаление, возникающий вследствие тяжелой инфекции, неотличим от реакции, возникающей в ответ на асеп­тическое воспаление при массивной травме, остром панкреатите, травма­тичных хирургических вмешательствах, трансплантации органов, обширных ожогах. Это обусловлено тем, что в развитии данного синдрома участвуют одни и те же патофизиологические механизмы и медиаторы воспаления.

Диагностика и лечение. Определение и оценка степени тяжести синдрома системной реакции на воспаление доступны любому лечебному медицин­скому учреждению. Этот термин принят международным сообществом вра­чей разных специальностей в большинстве стран мира.

Знание патогенеза синдрома системной реакции на воспаление позволя­ет разрабатывать антицитокиновую терапию, профилактику и лечение ос­ложнений. Для этих целей применяют моноклональные антитела против цитокинов, антитела против наиболее активных провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, фактора некроза опухоли). Имеются сообщения о хо­рошей эффективности плазмофильтрации через специальные колонки, по­зволяющие удалять избыток цитокинов из крови. Для угнетения цитокинпродуцирующей функции лейкоцитов и снижения концентрации цитокинов в крови применяют (правда, не всегда успешно) большие дозы сте­роидных гормонов. Важнейшая роль в лечении больных принадлежит свое­временному и адекватному лечению основного заболевания, комплексной профилактике и лечению дисфункции жизненно важных органов.

Частота синдрома системного ответа на воспаление у пациентов отделений интенсивной терапии в хирургических клиниках дос­тигает 50%. При этом у больных с высокой температурой тела (это один из признаков синдрома), находящихся в отделении интенсивной терапии, син­дром системного ответа на воспаление наблюдается у 95% больных. Коопе­ративное исследование, охватывающее несколько медицинских центров в США, показало, что из общего числа больных с синдромом системной ре­акции на воспаление только у 26% развился сепсис и у 4% - септический шок. Летальность возрастала в зависимости от степени тяжести синдрома. При тяжелом синдроме системного ответа на воспаление она составляла 7%, при сепсисе - 16%, при септическом шоке - 46%.

Синдром системной реакции на воспаление может длиться всего не­сколько дней, но он может существовать и в течение более длительного вре­мени, до уменьшения содержания цитокинов и монооксида азота (N0) в крови, до восстановления баланса между провоспалительными и антивос­палительными цитокинами, восстановления функции иммунной системы контролировать продукцию цитокинов.

При уменьшении гиперцитокинемии симптомы могут постепенно идти на убыль, в этих случаях опасность развития осложнений резко уменьшает­ся, в ближайшие дни можно рассчитывать на выздоровление.

При тяжелой форме синдрома имеется прямая корреляция между содер­жанием цитокинов в крови и тяжестью состояния пациента. Про- и анти­воспалительные медиаторы могут, в конце концов, взаимно усиливать свое патофизиологическое действие, создавая нарастающий иммунологический диссонанс. Именно при этих условиях медиаторы воспаления начинают оказывать повреждающее действие на клетки и ткани организма.

Сложное комплексное взаимодействие цитокинов и цитокиннейтрали-зующих молекул, вероятно, определяет клинические проявления и течение сепсиса. Даже тяжелый синдром системного ответа на воспаление нельзя рассматривать как сепсис, если у пациента нет первичного очага инфекции (входных ворот), бактериемии, подтвержденной выделением бактерий из крови при многократных посевах.

Сепсис как клинический синдром трудно поддается определению. Со­гласительная комиссия американских врачей определяет сепсис как очень тяжелую форму синдрома системной реакции на воспаление у пациентов с наличием первичного очага инфекции, подтвержденной посевом крови, при наличии признаков угнетения функции ЦНС и полиорганной недоста­точности.

Не следует забывать о возможности развития сепсиса при отсутствии первичного очага инфекции. В таких случаях микроорганизмы и эндоток­сины могут появляться в крови вследствие транслокации кишечных бактерий и эндотоксинов в кровь.

Тогда кишечник становится источником инфекции, который не был уч­тен при поиске причин бактериемии. Транслокация бактерий и эндотокси­нов из кишечника в кровеносное русло становится возможной при наруше­нии барьерной функции слизистой оболочки кишечника в связи с ишемией стенок его при перитоните, острой кишечной непроходимости, шоке и дру­гих факторах. В этих условиях кишечник становится похожим на "недренированную гнойную полость".

ССВО - системная реакция организма на различные тяжелые повреждения тканей.

Инициирующий фактор, запускающий выброс медиаторов системного воспаления, может быть самым разным по происхождению – это инфекция, травма, ишемия, кровопотеря, ожоги. Перечисленные воздействия переводят полиморфноядерные нуклеары (нейтрофилы, базофилы, гранулоциты) и эндотелиоциты в состояние «кислородного взрыва», результатом данной трансформации является мощный хаотичный выброс этими клетками в кровоток огромного количества субстанций, обладающих разнонаправленными эффектами и являющимися медиаторами ПОН.

В настоящее время известно уже около 200 таких медиаторов. Основными из них являются: цитокины, эйкозаноиды, оксид азота (NO, интерфероны, фактор, активирующий тромбоциты, фибронектин, кислородные радикалы .

Суммарные эффекты, оказываемые медиаторами повреждения, формируют генерализованную системную воспалительную реакцию или синдром системного воспалительного ответа – SIRS (ССВО ).

Стадии развития ССВО (Табл. 9)

СТАДИЯ 1. Локальная продукция цитокинов в ответ на травму или инфекцию . Цитокины способны выполнять ряд защитных функций, участвуя в процессах заживления ран и защиты клеток организма от патогенных микроорганизмов.

СТАДИЯ 2. Выброс малого количества цитокинов в системный кровоток. Даже малые количества медиаторов способны активизировать макрофаги, тромбоциты, продукцию гормона роста. Развивающаяся острофазовая реакция контролируется провоспалительными медиаторами и их эндогенными антагонистами, такими, как антагонисты интерлейкина-1, 10, 13; фактор некроза опухоли. За счет баланса между цитокинами, антагонистами медиаторных рецепторов и антителами в нормальных условиях создаются предпосылки для заживления ран, уничтожения патогенных микроорганизмов, поддержания гомеостаза.

СТАДИЯ 3. Генерализация воспалительной реакции . В том случае, если регулирующие системы не способны поддерживать гомеостаз, начинают доминировать деструктивные эффекты цитокинов и других медиаторов, что приводит к нарушению проницаемости и функции эндотелия капилляров, формированию отдаленных очагов системного воспаления, развитию моно- и полиорганной дисфункции.

Ряд исследований подтвердил, что основу патогенеза ПОН составляет именно диссеминированная воспалительная реакция, сопровождающаяся активацией и выбросом большого количества биологически активных соединений.

Синдром полиорганной недосточности
(ПОН) определение. Этиология. Патогенез

Под ПОН принято понимать тяжелую неспецифическую стресс-реакцию организма, недостаточность двух и более функциональных систем, универсальное поражение всех органов и тканей организма агрессивными медиаторами критического состояния с временным преобладанием симптомов той или иной органной недостаточности - легочной, сердечной, почечной и т. д. Основной особенностью ПОН является неудержимость развития повреждения органа жизнеобеспечения или системы до такой глубины, после достижения которой приходится констатировать неспособность органа функционировать в интересах поддержания жизненно важных функций вообще и сохранения своей структуры, в частности. Непосредственными факторами, определяющими выраженность полиорганной дисфункции, являются различная способность органов противостоять гипоксии и снижению кровотока, характер шокового фактора и исходное функциональное состояние самого органа. По этиологии ПОН подразделяют на два основных вида:

1 ПОН, возникшая в связи с утяжелением какой-либо патологии, когда одна или несколько жизненных функций повреждаются настолько, что требуется их искусственное замещение.

2 Ятрогенная ПОН.

В развитии синдрома ПОН выделяют три основных фазы.

фазы в развитии пон (Табл. 10)

Индукционная фаза , результатом которой является синтез целого ряда гуморальных факторов, запускающих реакцию системного воспалительного ответа.

Каскадная фаза , сопровождающаяся развитием острого легочного повреждения, активацией каскадов калликреин-кининовой системы, системы арахидоновой кислоты, свертывающей системы крови и других.

Фаза вторичной аутоагрессии , предельно выраженной органной дисфункции и стабильного гиперметаболизма, в которую организм больного теряет способность к самостоятельной регуляции гомеостаза.

Синдром ПОН следует рассматривать как наиболее тяжелую степень ССВО-генерализованное воспаление, вызывающее повреждение органной функции.

В свете современных представлений о системной воспалительной реакции выделяют основные пути развития ПОН.

основные пути развития пон (Табл. 11)

Первичная ПОН является прямым результатом воздействия определенного повреждающего фактора любой этиологии. При этом признаки органной дисфункции проявляются рано. Примером такого вида ПОН может явиться полиорганная дисфункция при политравме, тяжелых ожогах.

Вторичная ПОН развивается после латентной фазы и является результатом генерализованного системного ответа организма на повреждающий фактор.

Септический вариант ПОН можно рассматривать как классическую вторичную органную недостаточность, проявление крайне тяжелого системного ответа на инфекционную инвазию.

Принципиально важным прогностическим признаком является своевременная оценка количества системных дисфункций. Так, при недостаточности по одной системе летальность составляет 25-40%, по двум – 55-60%, по трем – 75-98%, а при развитии дисфункции четырех и более систем летальность приближается к 100%.

последовательность вовлечения систем при пон (Табл. 12)

В большинстве случаев в самом общем виде последовательность вовлечения систем при ПОН выглядит след. образом:

синдром дыхательных расстройств → энцефалопатия → синдром почечной дисфункции → синдром печеночной дисфункции → стресс-язвы желудочно-кишечного тракта

Исследования последних лет доказали, что кишечник играет центральную роль в патогенезе развития полиорганной недостаточности при критических состояниях. Кишечник не просто орган, отвечающий за обеспечение организма необходимыми питательными веществами. Для сохранения целостности слизистой самого кишечника необходимо наличие питательных веществ. Кишечник выполняет эндокринную, иммунную, метаболическую и механическую барьерные функции. Многие факторы участвуют в поддержании целостности и регенерации слизистого слоя желудочно-кишечного тракта. Это – желудочно-кишечные пептиды, энтероглюкагон, тироксин, жирные кислоты, гормон роста, Пейеровы бляшки, лимфоциты, макрофаги, иммуноглобулин А в желчном секрете. Стенка кишечника богато выполнена лимфоидной тканью, которая взаимодействует с бактериальной флорой кишечника и факторами питания; в норме бактерии и токсины из просвета кишечника в небольшом количестве проникают через систему портальной вены в печень, где осуществляется их клиренс Купферовскими и ретикуоэндотелиальными клетками.

Слизистая кишечника постоянно обновляется, имеет высокую степень метаболической активности и, таким образом, является более уязвимой для ишемии и атрофии. Если эпителиоциты лишены номинального притока питательных веществ, то имеет место снижение активности репродукции и миграции клеток, а также синтеза ДНК и барьерной функции кишечника.

Впервые Дж. Меакинс и Дж Маршалл в 1986 году выдвинули гипотезу развития ПОН в результате изменения проницаемости слизистой кишечника, что приводило к транслокации бактерий и токсинов в систему циркуляции. Также этими авторами были введены два очень образных и распространенных выражения: «Кишечник - двигатель ПОН» (1986) и «Кишечник – недренированный абсцесс полиорганной недостаточности» (1993).

Было доказано, что гипоксическое повреждение слизистой желудочно-кишечного тракта приводит к перемещению эндотоксинов и бактерий в мезентеральные лимфатические узлы, а затем в кровеносные сосуды. Транслокация эндотоксина может грубо повреждать физиологические процессы, что проявляется развитием септического состояния. В наиболее тяжелой форме это проявляется в виде синдрома ПОН.

В дополнение к бактериям и эндотоксинам, повреждение кишечника может привести к активации нейтрофилов и выбросу мощных медиаторов системного воспаления – цитокинов, эйкозаноидов и др. Это обстоятельство усугубляет расстройства органной перфузии и дисфункцию.

Начиная с 1950 года, с момента создания Д. Бароном первой энтеральной диеты ведутся исследования по возможностям раннего энтерального питания как фактора, снижающего выраженность стрессовой реакции и защищающего слизистую кишечника при критических состояниях. Разработка в 70-80-х годах новой генерации энтеральных смесей, состоящих из ди- и тримерных молекул липидов, углеводов и протеинов, дало толчок к проведению многоцентровых испытаний по оценке эффективности питания различными диетами.

лечение пон (Табл. 13)

Принято выделять три патогенетически обусловленных направления лечения:

Первое по значимости и времени направление – устранение действия пускового фактора или заболевания, запустившего и поддерживающего агрессивное воздействие на организм больного (гнойная деструкция, тяжелая гиповолемия, легочная гипоксия, высокоинвазивная инфекция и т.д.). При неустраненном этиологическом факторе любое, самое интенсивное лечение ПОН, безрезультатно.

Второе направление – коррекция нарушений кислородного потока , включающая восстановление кислородтранспортной функции крови, терапию гиповолемии и гемоконцентрации, купирование расстройств гемореологии.

Третье направление – замещение , хотя бы временное, функции поврежденного органа или системы с помощью медикаментозных и экстракорпоральных методов.

©2015-2019 сайт
Все права принадлежать их авторам. Данный сайт не претендует на авторства, а предоставляет бесплатное использование.
Дата создания страницы: 2016-08-20

Несмотря на успехи современной хирургии, инфекционно-воспа­лительные процессы продолжают оставаться в числе наиболее частых осложнений, возникающих у больных хирургического профиля и иг­рающих существенную роль в наступлении летальных исходов.

То же самое можно сказать и об инфекционных осложнениях у больных терапевтического профиля, не говоря уже о больных инфекционного стационара.

Так, в Военно-медицинской академии инфекционно-воспалитель­ные процессы наблюдаются у 67% умерших от заболеваний и 41% умерших от последствий травм, при этом у 25,6% умерших от заболе­ваний они выступают в качестве непосредственной причины смерти.

Если говорить о борьбе с хирургической инфекцией, то в отноше­нии ее в истории врачебной мысли условно можно выделить несколь­ко этапов.

1. Разработка эффективной топической диагностики гнойных про­цессов. Изучение топографо-анатомических особенностей распростра­нения гнойного процесса в организме. Разработка инцизионных мето­дов дренирования и санации очагов гнойной инфекции.

2. Создание теории воспаления. Изучение характера взаимодей­ствия макро- и микроорганизмов. Разработка и применение антибак­териальных препаратов для борьбы с инфекцией.

3. Разработка синдромологических характеристик инфекционно­воспалительных процессов и медикаментозного поддержания основ­ных систем жизнеобеспечения организма в условиях инфекционного процесса.

4. Разработка методов эфферентной терапии, направленных на детоксикацию и поддержание гомеостаза.

5. Получение иммуностимуляторов и иммуномодуляторов, направ­ленных на активизацию антибактериальной защиты организма.

В последние годы наметилась тенденция, которую можно рассмат­ривать как новое направление исследований и новый этап познания сущности взаимодействия микро- и макроорганизмов. Понимание сущности общих проявлений инфекционного процесса в организме, обозначавшихся раньше как инфекционно-воспалительный эндоток­сикоз, а в настоящее время как синдром системного воспалительного ответа (systemic inflammatory response syndrome - SIRS), должно обеспечить качественно новый уровень представлений о патогенезе этого синдрома, а также открыть пути эффективного терапевтическо­го воздействия на центральные звенья патогенеза SIRS, а не только на периферические, как это делалось до сих пор.

Понятие «эндотоксикоз» возникло в клинической практике для обозначения состояния больного, связанного с воздействием на орга­низм токсических продуктов, образующихся в нем самом в результате тех или иных патологических процессов. Это состояние наблюдается при большинстве инфекционных заболеваний (кроме случаев их ареактивного течения), при развитии у больных пневмоний, плевритов и других осложнений инфекционной природы. В хирургической прак­тике это состояние особенно актуально. К нему ведут синдром дли­тельного сдавления, синдром рециркуляции крови в тканях после их ишемии, тяжелые случаи местной и общей (сепсис) гнойной инфек­ции, кишечная непроходимость с поступлением в кровоток токсиче­ских продуктов из кишечника, острый панкреатит с выходом в кровь ферментов поджелудочной железы и ряд других. При большинстве указанных состояний данный синдром может проявляться острым нарушением жизненных функций или приобретает более затяжное течение, реализуясь в прогрессирующей по своей клинической тяже­сти и аутокаталитической по своей патогенетической сущности про­грамме (Ерюхин И.А. с соавт., 1989).

Очевидно, что широкое по своему смыслу понятие эндотоксикоза оправданно, поскольку нацеливает врача не только на санацию мест­ного очага повреждения или поражения, но и на борьбу с общими факторами и патологическими процессами, возникающими в организ­ме больного и имеющими зачастую большее значение, чем местные проявления заболевания.

Выделение отдельных форм эндотоксикоза, в том числе инфек­ционно-воспалительного эндотоксикоза, возникающего в организме при наличии распространенного и выраженного инфекционного про­цесса, разумеется, в известной мере условно. Эта условность связана с тем, что эндотоксикоз может иметь место и при патологических состояниях, не связанных напрямую с инфекционным процессом, таких как, например, феномен рециркуляции крови в ишемизирован­ных тканях после выведения больного из коллаптоидного состояния, резорбция токсических продуктов из кишечника в случаях его пареза, миоглобинемия, возникающая при развитии анаэробной инфекции, и связанный с ней гистолиз и некоторые другие.

Представление о SIRS, разумеется, возникло не на пустом месте. Ранее для обозначения сходных состояний использовались термины «токсико-резорбтивная лихорадка» и «раневое истощение», однако то ли в силу недостаточной определенности содержания этих понятий, то ли в силу того, что они использовались первоначально и главным образом для обозначения соответствующего состояния у раненых с ин­фекционными осложнениями, эти понятия к настоящему времени в основном вышли из употребления.

Следует также указать, что эти понятия и понятие SIRS не являют­ся идентичными. Морфологические изменения, описанные И.В. Давы­довским в его ставшем классическим фундаментальном труде «Огне­стрельная рана человека» (1954), относятся к поздним осложнениям огнестрельной травмы, развивающимся в срок от двух месяцев после ранения и более, когда у раненого с наличием длительно существую­щего в организме очага гнойного воспаления, помимо прочих, разви­ваются также выраженные атрофические изменения органов и тканей. То есть SIRS - понятие более широкое, а изменения, описанные И. В. Давыдовским, следует рассматривать как поздние его проявления у раненого. Понятие «эндотоксикоз» не следует отождествлять с поня­тиями «эндотоксемия» или «эндотоксинемия», используемыми в за­рубежной литературе для обозначения наличия в крови бактериаль­ных эндотоксинов грам-отрицательных бактерий (БЭ). Несомненно, что эндотоксинемия сопровождается явлениями SIRS, но, во-первых, SIRS может быть связан не только с грам-отрицательной микрофлорой и продуктами ее жизнедеятельности, но и с другими инфекционными агентами, а во-вторых, это состояние организма при инфекционно­воспалительном процессе, а не только наличие в крови токсинов эндо­генного происхождения.

Понятие «эндотоксикоз» подразумевает наличие в крови при инфекционном заболевании или осложнении каких-то ядовитых веществ, оказывающих неблагоприятное воздействие на организм. Сам термин «токсин» означает (Далин М.В., 1985) необычное для данного организма вещество или обычное, но в необычной концентрации, вызывающее функциональные и морфологические изменения в организме, неблагоприятно отражающиеся на его жизнедеятель­ности.

В соответствии с такого рода представлениями предпринимались и предпринимаются многочисленные попытки идентификации таких токсических веществ, которые, однако, не достигают желаемого ре­зультата.

В.В. Рыбачков и Э.В. Малафеева (1986), обсуждая биохимическую природу эндотоксикоза при острых хирургических заболеваниях, вы­деляют четыре формы эндогенной интоксикации:

Ретенционную, являющуюся следствием задержки в организме конечных продуктов метаболизма;

Обменную, возникающую в результате накопления в организме промежуточных продуктов метаболизма;

Резорбционную, обусловленную всасыванием продуктов распа­да тканей;

Инфекционную, связанную с микробными токсинами.

Характерно, что первые два места (а, следовательно, ведущую роль) авторы отводят интоксикации, обусловленной метаболическими на­рушениями. Целенаправленные исследования позволили авторам выделить 38 промежуточных продуктов обмена, 11 из которых в слу­чае избыточного их накопления способны обусловить эндоинтокси­кацию (ацетон, аммиак, диэтиламин, изопропанол, нормальный мас­ляный альдегид, изовалериановый альдегид, ацетальдегид, метили­зоцианид, этанол, триметиламин, этаннитрил). Однако создание в эксперименте у животных соответствующей концентрации упомяну­тых веществ, как поодиночке, так и в совокупности, не приводит к развитию характерной для SIRS клинической картины.

Поиски токсического субстрата эндотоксикоза привели к выявле­нию в крови у больных с ХПН, а затем и больных с инфекционной патологией неидентифицированных токсических веществ белковой природы средней молекулярной массы (500-5000 дальтон), которые в настоящее время объединяются названиями «средние молекулы», «молекулы средней массы», «среднемолекулярные олигопептиды» (Николайчик В.В., 1984; Белый В.Я., 1987; Ханевич М.Д., 1993; Galactionov S.G. et al., 1982). Токсические свойства средних молекул за­ключаются в их способности участвовать в развитии иммунодефици­та, подавлять трансформацию лимфоцитов, угнетать фагоцитарную активность лейкоцитов, отрицательно влиять на процессы тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования, способствовать гемо­лизу эритроцитов, оказывать ингибирующее действие на эритропоэз, резко повышать проницаемость мембран капилляров, замедлять ско­рость кровотока в них, вызывать сладж-феномен (Ерюхин И.А. с соавт., 1989).

Среди веществ, которые могут влиять на развитие SIRS, выделяют также продукты активации перекисного окисления липидов (ПОЛ). По мнению И.А. Ерюхина с соавт. (1989), интенсификация ПОЛ при разлитом перитоните происходит на фоне все более выраженного подавления механизмов антиоксидантной защиты, что придает про­цессу необратимый характер.

Помимо попыток непосредственного обнаружения токсических веществ в крови у больных с инфекционными заболеваниями некото­рые исследователи, а вслед за ними и мы в прозекторской практике пытались косвенно оценить токсичность сыворотки крови. С этой целью использовались биологические тесты, основанные на помеще­нии низших животных организмов, главным образом простейших, в тестируемую сыворотку и оценке времени до момента их гибели. В частности, такого рода тестами являются парамецийный тест с ис­пользованием разновидности инфузории Paramecium caudatum, тетрахименовый тест с использованием жгутиковых простейших Tetrachimena pyriformis. В качестве такого биологического объекта приме­нялись также бычьи сперматозоиды. Результаты этих исследований, однако, показывают, что, если в целом в группе больных с SIRS и без него существует достоверная разница показателей, то для индиви­дуальной диагностики они не применимы, поскольку в ряде наблюде­ний с тяжелым SIRS, закончившихся в последующем смертью боль­ных, данные такого рода тестов оказались близкими к норме. По мне­нию И.А. Ерюхина с соавт. (1989), это свидетельствует лишний раз о различии понятий эндотоксемии и эндотоксикоза. Не исключено также, что в ряде случаев гибель простейших связана не с высокой концентрацией в крови токсических веществ, а, например, с повыше­нием бактерицидной активности крови.

Попытки найти лабораторные критерии SIRS привели к обнару­жению факта, что в его развитии существенную роль играют биологи­чески активные вещества эндогенной природы, способные вызвать клинически значимые изменения жизненных функций организма.

К ним относятся, прежде всего, биогенные амины (главным образом, гистамин) и кинины - брадикинин, ангиотензин (Савчук Б.Д., 1979; Ильичева Р.Ф., Торицын А.А., 1981; Диков И., 1982; Вуив Г.П., 1983), концентрация которых в крови повышается, что может быть связано как с повышенной их продукцией, так и с ухудшением их катабо­лизма.

Более детально представления о роли этих и некоторых других биологически активных веществ будут освещены в последующих руб­риках этой главы. Здесь же следует упомянуть об одной чрезвычайно важной, на наш взгляд, работе J.A. Goris с соавт. (1986), результаты которой дают в руки ключ к пониманию основ патогенеза SIRS. Кры­сам внутрибрюшинно вводился растворенный в парафине зимозан, являющийся водонерастворимым стимулятором макрофагов (Мф), при этом у животных развивались типичные проявления SIRS, хотя очага инфекции в организме не было. Этим экспериментом доказано, что в развитии данного синдрома ведущую роль играют не столько бактериальные продукты, сколько биологически активные вещества, выделяемые Мф.

Поскольку точкой приложения действия упомянутых биологи­чески активных веществ являются микрососуды, то их изменения также должны быть одной из главных характеристик SIRS. Нарушение тока крови по микрососудам является одной из составляющих недо­статочности функции различных органов при септических состояниях (Lush C.W., Kvietys P.R., 2000; De Backer D. et al., 2002; Matsuda N., Hatton Y., 2007). Показано в эксперименте, в частности, что при одном и том же уровне гипотензии у мышей нарушения перфузии слизистой оболочки кишечника гораздо выраженней при гипертензии, вызванной введением БЭ, чем при гипотензии, обусловленной кровопотерей (Nakajima Y. et al., 2001).

Хотя объем сердечного выброса при SIRS чаще всего увеличен, высокое содержание в тканях молочной кислоты и повышение рС02 указывают на недостаток кислорода в тканях, что обозначается как дефицит его экстракции и убедительно продемонстрировано в много­численных экспериментах.

Г.Р. Нейков (1984), фундаментально изучавший изменения микро­циркуляции при гнойно-септических хирургических заболеваниях у детей путем биомикроскопии и капиллярографии конъюнктивы глаза, пришел к выводу о том, что «значительные нарушения микроциркуляции оказывают существенное влияние на течение и исход этих заболеваний и являются основополагающими в патогенезе этого про­цесса». Выделяя три стадии этих нарушений, он указывает, что в пер­вой стадии происходит повышение тонуса микрососудов, скорости кровотока в капиллярах и умеренное повышение их проницаемости, во второй - снижение скорости кровотока в микрососудах, агрегация эритроцитов и повышение вязкости крови, а в третьей - резкое по­нижение тонуса микрососудов, прекращение капиллярного кровото­ка, депонирование и секвестрация крови в микроциркуляторном русле, экстравазация белково-водного ультрафильтрата. Одним из важных выводов этой работы является вывод о том, что нарушения микроциркуляции при SIRS неспецифичны и не зависят от характе­ра бактериальной микрофлоры. Эти расстройства возникают раньше и нормализуются значительно позже в сравнении с клиническими проявлениями синдрома. Сходные данные приводят также И. А. Ерюхин с соавт. (1983), В.Х. Василенко с соавт. (1989), D.J. Brackett с соавт. (1985).

Для SIRS характерными являются дилятация периферических сосудов и снижение системного сосудистого сопротивления наряду с появляющейся нечувствительностью гладких мышц микрососудов к действию катехоламинов, несмотря на повышение их концентрации в крови (Chernow В. et al., 1982; Matsuda N., Hattory Y., 2007). Сосу­дистое сопротивление в этих условиях снижается до 25% от обычного, при этом развивающаяся вазоплегия, как отмечает J.D. Young (2004), во-первых, неравномерно выражена в различных органах, а во-вторых, она означает не просто увеличение диаметра сосудов соответствующе­го калибра, но и угнетение их ритмической перистальтики - некоторая моторика при сниженной частоте и амплитуде сокращений все же сохраняется (Young J.D., Cameron Е.М., 1995). Снижается также со­кратимость микрососудов в ответ на ангиотензин II и серотонин (Umans J.G. et al., 1993). Продемонстрирован измененный ответ мик­рососудов на гипоксию и ацидоз, вызываемые наложением жгута: в период гиперемии после ишемии восстановление кровотока при SIRS происходит медленнее, чем обычно (Zegdi R., 2000).

J.G. Umans с соавт. (1993) продемонстрировали также снижение при сепсисе чувствительности этих мышц к ангиотензину II и серото­нину. Нарушение регуляции тонуса микрососудов сопровождается нарушением способности сосудов регулировать ток крови в органах, что ведет к развитию недостаточности их функции. Было показано, что фармакологическое угнетение активности iNOS в значительной степени восстанавливает чувствительность артерий и артериол к со­ответствующим веществам, повышающим их тонус (Julou-Schaeffer G. et al., 1990). Более того, упомянутыми авторами продемонстрировано, что этот эффект сохраняется даже в сосудах, из которых предвари­тельно был удален эндотелий, что свидетельствует о том, что введение бактериального эндотоксина in vivo может сопровождаться высокой экспрессией iNOS в гладкомышечных клетках сосудов, ухудшая тем самым их контрактильный ответ на соответствующие стимулы. Им­муногистохимически и методом гибридизации in situ продемонстри­ровано также (Zhang Н. et al., 1999), что и адвентиция сосудов, в част­ности аорты, может быть потенциальным источником образования iNOS. В связи с этим ряд исследователей считает iNOS, которая обес­печивает выработку большого количества N0, основным медиатором, обусловливающим нарушение сократительной способности микросо­судов при SIRS.

N. Matsuda с соавт. (2003) в эксперименте установили, что не все сосуды в равной степени вырабатывают iNOS при экспериментальном сепсисе: в брыжеечной артерии выработка фермента была выше по сравнению с контролем в 9,4 раза, тогда как в легочных артериях - только в 2,1 раза.

При SIRS развивается состояние, обозначаемое как эндотелиальная дисфункция. Эндотелиоциты способны вырабатывать ряд вазоактив­ных веществ, регулирующих тонус артериол и участвующих в регули­ровании АД. Это вазодилятаторы - N0 и простациклин, и вазокон­стрикторы - эндотелии, тромбоксан А2 и тромбоцитактивирующий фактор (Wanecek М. et al., 2000). При введении в эксперименте БЭ тонус сосудов страдает в том числе из-за веществ, вырабатываемых эндотелием, что показано в ряде работ (Umans J.G. et al., 1993; Wiel E. et al., 2000 и др.).

При SIRS возникает повышение проницаемости барьера, образуе­мого в норме эндотелием, и, следовательно, проницаемости микросо­судов. Показано (Bannerman D.D. et al., 1998), что липополисахариды (ЛПС) непосредственно влияют на состояние эндотелиального барье­ра за счет разрушения белков, соединяющих клетки и участвующих в обмене веществ между просветом микрососудов и тканями. Про­ницаемость эндотелия увеличивается также под действием ФНО-а

(Johnson J. et al., 1989; Goldblum S.E. et al., 1993; Ferro T. et al., 2000), тромбина (Tiruppathi C. et al., 2001).

Измененный эндотелий выделяет прокоагулянтный тканевой фак­тор, который способствует дисбалансу свертывающей-противосвертывающей систем в сторону гиперкоагуляции и угнетения фибрино­лиза. Активированные эндотелиоциты также выделяют молекулы адгезии, в том числе Е-селектин, Р-селектин, межклеточные молекулы адгезии-1 (ICAM-1), молекулы адгезии клеток сосудов-1 (VCAM-1), которые обеспечивают прилипание ПМЯЛ и моноцитов, что способ­ствует микротромбообразованию, которое еще в большей степени нарушает микроциркуляцию (Matsuda N., Hattori Y., 2007).

Помимо этого in vitro и in vivo на разных видах животных проде­монстрировано, что ЛПС являются активатором апоптоза в эндотелиоцитах, при этом фармакологическое подавление активности iNOS ведет к снижению темпов апоптоза (Palmer R.M. et al., 1992; Higaki A. et al., 2001), что убеждает в том, что непосредственным активатором апоптоза эндотелиоцитов является N0. Таким образом, изменения со стороны микрососудов при SIRS доказываются многочисленными данными, свидетельствующими также о важности этих изменений в патогенезе синдрома и развитии структурных и функциональных изменений в различных органах.

Показано в эксперименте (Лазарев А.В., 1983), что отмечаемые при перитоните выраженные изменения кислородного режима и метаболизма являются прямым следствием расстройств микроцир­куляции.

Эти расстройства микроциркуляции сопровождаются гиперкоагу­ляцией, что, по мнению ряда авторов (Харламов В.В., 1981; Кузин М.И. с соавт., 1986; Добровольский В.И., 1987; Kambayashi J. et al., 1983; Larcan A. et al., 1987), свидетельствует о развитии ДВС-синдрома и при перитонитах является неблагоприятным прогностическим факто­ром (Харламов В.В., 1981). Н.Р. Иванов и Б.З. Шенкман (1985) вооб­ще склонны все органные изменения при SIRS, связанном с БЭ, объяс­нять только наличием ДВС-синдрома, с чем нельзя согласиться.

Одной из причин нарушений кровотока при SIRS является изме­нение одного из важнейших, по нашему мнению, свойств эритроцитов, а именно способности деформироваться при прохождении через ка­пилляры, что, по данным М.Е. Astiz с соавт. (1995), значительно уве­личивает вязкость крови.

Исследованиями A.G. Moutzouri с соавт. (2007) показано, что ри­гидность эритроцитов у больных с сепсисом выше на 51%, у больных с тяжелым сепсисом - на 229%, а при состоянии, расцененном как септический шок, - на 1285% (!).

Наряду с эритроцитами изменению подвергаются и ПМЯЛ, кото­рые также в значительной степени утрачивают способность к дефор­мации, но зато приобретают способность формировать агрегаты из-за продукции молекул адгезии (Linderkamp О. et al, 1998). В качестве других причин нарушения микроциркуляции рассматриваются акти­вация свертывающей системы с формированием фибриновых депози­тов и микротромбов (Diaz N.L. et al., 1998), дисфункция механизмов ауторегуляции сосудов (Avontuur J.A. et al., 1997). Помимо нарушения доставки кислорода с кровью недостаток его в клетках связан также и с нарушением работы митохондрий (Fink М., 1997).

Таким образом, исходя из сказанного и с учетом собственных дан­ных, SIRS можно охарактеризовать как неспецифический синдром, вызываемый поступлением из местного воспалительного очага про­дуктов нестерильного тканевого распада.

В настоящее время общепринятыми считаются критерии SIRS, разработанные согласительной конференцией Американского коллед­жа торакальных врачей и Общества критической медицины в 1992 году (American College of Chest Phisicians/Society of Clinical Care Medicine Consensus Conference. Definitions for sepsis and organ failure and guide­lines for the use of innovative therapies in sepsis, 1992). Вот эти крите­рии:

НЕИРООБМЕННО-ЭНДОКРИННЫИ СИНДРОМ (ГИПОТАЛАМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ, МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ)

Первичная цилиарная дискинезия (синдром неподвижных ресничек) и синдром Картагенера

Приобретенная коагулопатия (диссеминированное внутрисосудистое свертывание, синдром дефибринации, ДВС-синдром)

Воспаление - типовая защитная реакция на местное повреждение. Эволюция взглядов на природу воспаления во многом отражает развитие фундаментальных общебиологических представлений о реакции организма на воздействие повреждающих факторов. Обобщение новых данных позволило выйти на качественно иной уровень понимания воспаления как общепатологического процесса, лежащего в основе патогенеза многих критических состояний, включая сепсис, тяжелую ожоговую и механическую травму, деструктивный панкреатит и др.

Основное содержание современных представлений о воспалении

Воспаление имеет адаптационно-приспособительный характер, обусловленный реакцией защитных механизмов организма на местное повреждение Классические признаки локального воспаления - гиперемия, локальное повышение температуры, отек, боль - связаны с:

• морфо-функциональной перестройкой эндотелиоцитов посткапиллярных венул,
• коагуляцией крови в посткапиллярных венулах,
• адгезией и трансэндотелиальной миграцией лейкоцитов,
• активацией комплемента,
• кининогенезом,
• расширением артериол,
• дегрануляцией мастоцитов.

Особое место среди медиаторов воспаления занимает цитокиновая сеть, контролирующая процессы реализации иммунной и воспалительной реактивности Главные продуценты цитокинов - Т-клетки и активированные макрофаги, а также, в той или иной степени, другие виды лейкоцитов, эндотелиоциты посткапиллярных венул, тромбоциты и различные типы стромальных клеток. Цитокины действуют прежде всего в очаге воспаления и в реагирующих лимфоидных органах, выполняя в итоге ряд защитных функций.

Медиаторы в малых количествах способны активировать макрофаги и тромбоциты, стимулировать выброс из эндотелия молекул адгезии и продукцию гормона роста. Развивающаяся острофазовая реакция контролируется провоспалительными медиаторами интерлейкинами ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО, а также их эндогенными антагонистами, такими как ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, растворимые рецепторы к ФНО, получившими название антивоспалительных медиаторов. В нормальных условиях за счет поддержания баланса взаимоотношений между про- и антивоспалительными медиаторами создаются предпосылки для заживления ран, уничтожения патогенных микроорганизмов, поддержания гомеостаза. К системным адаптационным изменениям при остром воспалении можно отнести:

• стрессорную реактивность нейроэндокринной системы,
• лихорадку,
• выход нейтрофилов в циркуляторное русло из сосудистого и костномозгового депо,
• усиление лейкоцитопоэза в костном мозге,
• гиперпродукцию белков острой фазы в печени,
• развитие генерализованных форм иммунного ответа.

Нормальная концентрация ключевых провоспалительных цитокинов в крови обычно не превышает 5-10 пкг/мл. При выраженном локальном воспалении или несостоятельности механизмов, ограничивающих его течение, некоторые из цитокинов - ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10, ТСР-бета, у-INF - могут выходить в системную циркуляцию, оказывая длиннодистантные воздействия за пределами первичного очага. В этих случаях их содержание в крови может в десятки и даже сотни раз превышать нормальные значения. При неспособности регулирующих систем к поддержанию гомеостаза деструктивные эффекты цитокинов и других медиаторов начинают доминировать, что приводит к нарушению проницаемости и функции эндотелия капилляров, запуску синдрома ДВС, формированию отдаленных очагов системного воспаления, развитию органной дисфункции. Вторичные гуморальные факторы системного воспаления включают практически все известные эндогенные биологически активные субстанции ферменты, гормоны, продукты и регуляторы метаболизма (всего более 200 биологически активных веществ).

Суммарные эффекты, оказываемые медиаторами, формируют синдром системной воспалительной реакции (СВР).

В ее развитии стали выделять три основных этапа

Этап 1. Локальная продукция цитокинов в ответ на инфекцию

Особое место среди медиаторов воспаления занимает цитокиновая сеть, контролирующая процессы реализации иммунной и воспалительной реактивности. Основные продуценты цитокинов - Т-клетки и активированные макрофаги, а также в той или иной степени другие виды лейкоцитов, эндотелиоциты посткапиллярных венул (ПКВ), тромбоциты и различные типы стромальных клеток. Цитокины приоритетно действуют в очаге воспаления и на территории реагирующих лимфоидных органов, выполняют, в конечном счете, ряд защитных функций, участвуя в процессах заживления ран и защиты клеток организма от патогенных микроорганизмов.

Этап 2. Выброс малого количества цитокинов в системный кровоток

Малые количества медиаторов способны активировать макрофаги, тромбоциты, выброс из эндотелия молекул адгезии, продукцию гормона роста. Развивающаяся острофазовая реакция контролируется провоспалительными медиаторами (интерлейкинами ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактором некроза опухоли (ФНО) и др) и их эндогенными антагонистами, такими как ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, растворимые рецепторы к ФНО и др., получившими название антивоспалительных медиаторов. За счет поддержания баланса и контролируемых взаимоотношений между про- и антивоспалительными медиаторами в нормальных условиях, создаются предпосылки для заживления ран, уничтожения патогенных микроорганизмов, поддержания гомеостаза. К системным адаптационным изменениям при остром воспалении можно отнести стрессорную реактивность нейроэндокринной системы, лихорадку, выход нейтрофилов в циркуляцию из сосудистого и костномозгового депо, усиление лейкоцитопоэза в костном мозге, гиперпродукцию белков острой фазы в печени, развитие генерализованных форм иммунного ответа.

Этап 3. Генерализация воспалительной реакции

При выраженном воспалении или его системной несостоятельности некоторые виды цитокинов ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10, трансформирующий фактор роста ß, ИФН-у (при вирусных инфекциях) могут проникать в системную циркуляцию, накапливаться там в количествах, достаточных для реализации своих длиннодистантных эффектов. В случае неспособности регулирующих систем к поддержанию гомеостаза деструктивные эффекты цитокинов и других медиаторов начинают доминировать, что приводит к нарушению проницаемости и функции эндотелия капилляров, запуску синдрома ДВС, формированию отдаленных очагов системного воспаления, развитию моно- и полиорганной дисфункции. В качестве факторов системного повреждения, по-видимому, могут выступать и любые нарушения гомеостаза, способные восприниматься иммунной системой как повреждающие или потенциально повреждающие.

На этой стадии синдрома СВР с позиций взаимодействия про- и антивоспали-тельных медиаторов возможно условное выделение двух периодов.

Первый, начальный - период гипервоспаления, характеризующийся выбросом сверхвысоких концентраций провоспалительных цитокинов, окиси азота, что сопровождается развитием шока и ранним формированием синдрома полиорганной недостаточности (ПОН). Однако уже в данный момент происходит компенсаторное выделение антивоспалительных цитокинов, скорость их секреции, концентрация в крови и тканях постепенно нарастает с паралельным снижением содержания медиаторов воспаления. Развивается компенсаторный антивоспалительный ответ, сочетающийся со снижением функциональной активности иммуннокомпетентных клеток - период «иммунного паралича» У некоторых пациентов в силу генетической детерминации или изменённой под действием факторов внешней среды реактивности сразу регистрируют формирование устойчивой антивоспалительной реакции.

Принципиальные отличия системного воспаления от «классического» выражаются в развитии системной реакции на первичную альтерацию. Провоспалительные механизмы в этом случае теряют свою защитную функцию локализации факторов повреждения и сами становятся главной движущей силой патологического процесса.

Накопление в крови провоспалительных медиаторов и развивающиеся при этом клинические изменения рассматривают в качестве ССВР. Формализация представлений о природе воспаления в виде ССВР была в определённой степени случайной понятие сепсис-синдрома ввели при попытке более точного определения группы больных с сепсисом во время проведения клинических испытаний. Следующий шаг был определяющим - работая над задачей определения сепсиса, согласительная конференция 1991 г American College Chest Physicians/Society Critical Care Medicine, оттолкнувшись от фундаментальных исследований в области воспаления, сформулировала понятие ССВР, подчеркнув его неспецифичность.

Патогенез сепсиса

Образное определение патогенеза сепсиса сформулировал И В Давыдовский в 30-х годах XX века «Инфекционная болезнь - это своеобразное отражение двусторонней деятельности, она не имеет ничего общего ни с банальной интоксикацией, ни с нападением «агрессора», пускающего в ход отравляющие вещества.

Причины инфекции надо искать в физиологии организма, а не в физиологии микроба».

В XXI веке (2001 г) это определение нашло отражение в концепции PIRO (ПИРО), которая предполагает 4 звена патогенеза сепсиса. Предрасположенность (Predisposition), включающую различные генетические факторы (генетический полиморфизм Тоll-подобных рецепторов, полиморфизм кодирования генов ИЛ-1, ФНО, CD14 и т д), наличие сопутствующих заболеваний, иммуносупрессию, возрастной фактор, Инфекцию (Infection), факторы патогенности, локализация очага, Реакцию (Response) организма на инфекцию - синдром СВР и Органную дисфункцию (Organ dysfunction).

Концепция PIRО

Экспериментальные исследования патофизиологических механизмов развития сепсиса в конце XX века привели к выводу, что полиорганная дисфункция при сепсисе - следствие ранней и избыточной продукции провоспалительных цитокинов («избыток ССВР») в ответ на инфекцию, однако неудачи антицитокиновой терапии поставили эту концепцию под сомнение.

«Новая» патофизиологическая концепция («теория хаоса», J Marshall, 2000) предполагает многообразие взаимодействующих про- и противовоспалительных механизмов «Основа системной воспалительной реакции не только и не столько действие про- и противовоспалительных медиаторов, а осциляторные мультисистемные взаимодействия, синдром системной воспалительной реакции при сепсисе - не монотонная реакция, но симфония хаоса», а «детерминанта тяжести сепсиса - дисбаланс иммунитета и депрессия всех эндогенных механизмов противоинфекционной защиты».

Активация системного воспаления при сепсисе начинается с активации макрофагов. Посредником между макрофагом и микроорганизмом (инфектом) служат так называемые Тоll-подобные рецепторы (TLR), каждый из подтипов которых взаимодействует с факторами патогенности определенной группы возбудителей (например, TLR 2-го типа взамодействуют с пептидогликаном, липотейхоевой кислотой, клеточной стенкой грибов и т д, TLR 4-го типа - с липополисахаридом грамотрицательных бактерий).

Наиболее хорошо изучен патогенез грамотрицательного сепсиса. Липополисахарид (ЛПС) клеточной стенки грамотрицательных бактерий при попадании в системный кровоток связывает липополисахарид-связывающий белок (ЛПС-СБ), который переносит ЛПС на рецепторы CD14 макрофагов, усиливая ответ макрофагов на ЛПС в 1000 раз. Рецептор CD14 в комлексе с TLR4 и белком MD2 через ряд посредников вызывает активацию синтеза ядерного фактора каппа В (NFKB), который усиливает транскрипцию генов, отвечающих за синтез провоспалительных цитокинов - ФНО и ИЛ-1.

При этом при большом количестве липополисахарида в кровотоке «провоспалительные» посредники между ЛПС и макрофагами играют противовоспалительную роль, модулируя иммунный ответ («теория хаоса»). Так, ЛПС-СБ связывает избыток ЛПС в кровотоке, уменьшая передачу информации макрофагам, а растворимый рецептор CD14 усиливает перенос связанного с моноцитами ЛПС на липопротеины, уменьшая воспалительную реакцию.

Пути модуляции системного воспаления при сепсисе многообразны и практически не изучены, однако каждое из «провоспалительных» звеньев в определенных ситуациях становится «противоспалительным» звеном этого «хаоса».

Неспецифический фактор противоинфекционной защиты - активация системы комплемента, при этом кроме классического и альтернативного пути активации комплемента в последние годы выделяют лектиновый путь, в котором манно- зосвязываюший лектин (MBL) связывается с микробной клеткой в комплексе с серин-протеазами (MBL/MASP), напрямую расщепляя СЗ, неспецифически активирует систему комплемента.

Увеличение концентрации в кровотоке ФНО и ИЛ-1 становится пусковым моментом, запускающим каскад основных звеньев патогенеза сепсиса активация индуцибельной NO-синтазы с увеличением синтеза оксида азота (II), активация коагуляционного каскада и угнетение фибринолиза, повреждение коллагеновой матрицы легких, увеличение проницаемости эндотелия и т.д.

Увеличение в крови концентрации ИЛ-1, ФНО активирует индуцибельную NO-синтазу, что приводит к увеличению синтеза оксида азота (II) Он ответствен за развитие органной дисфункции при сепсисе за счет следующих эффектов увеличение выброса свободных радикалов, увеличение проницаемости и шунта, изменение активности ферментов, угнетение функции митохондрий, усиленный апоптоз, угнетение адгезии лейкоцитов, адгезии и агрегации тромбоцитов.

ФНО и ИЛ-1, а также наличие хемоаттрактантов в очаге приводит к миграции лейкоцитов к очагу воспаления, синтезу ими факторов адгезии (интегрины, селектины), секреции протеаз, свободных радикалов, лейкотриенов, эндотелинов, эйкозаноидов. Это приводит к повреждению эндотелия, воспалению, гиперкоагуляции, а эти эффекты, в свою очередь, усиливают миграцию лейкоцитов, их адгезию и дегрануляцию, замыкая порочный круг.

Для нарушений лимфоцитарного ростка крови при ССВР характерны лимфопения, «передифференцировка» провоспалительных Т-хелперов 1 в противовоспалительные Т-хелперы 2, усиление апоптоза.

Нарушения системы гемостаза при сепсисе также запускаются увеличением концентрации в крови ФНО, ИЛ-1,6, повреждением эндотелия капилляров с увеличением тканевого фактора ИЛ-6 и тканевой фактор активируют внешний мезанизм свертывания путем активации VII фактора, ФНО угнетает естественные антикоагулянты (протеин С, антитромбин III и тд) и нарушает фибринолиз [(например, вследствие активации ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1)].

Таким образом, в патогенезе сепсиса выделяют 3 ключевых звена нарушений микроциркуляции воспалительная реакция на инфекцию (адгезия нейтрофилов к эндотелию капилляров, капиллярная «утечка», повреждение эндотелия), активация коагуляционного каскада и угнетение фибринолиза.

Системная воспалительная реакция и органная дисфункция

Локальное воспаление, сепсис, тяжелый сепсис и ПОН - звенья одной цепи при реакции организма на воспаление вследствие бактериальной, вирусной или грибковой инфекции. Тяжелый сепсис и септический шок составляют существенную часть ССВР организма на инфекцию и развиваются вследствие прогрессирования системного воспаления с нарушением функций органов и их систем.

В целом, с позиций современных знаний, патогенез органной дисфункции включает 10 последовательных шагов.

Активация системного воспаления

ССВР формируется на фоне бактериальной, вирусной или грибковой инвазии, шока любой природы, феномена ишемии\реперфузии, массивного тканевого повреждения, транслокации бактерий из кишечника.

Активация инициирующих факторов

В качестве системных активирующих факторов выступают коагуляционные протеины, тромбоциты, тучные клетки, системы контактной активации (продукция брадикинина) и активации комплемента.

Изменения в системе микроциркуляции

Вазодилатация и повышение сосудистой проницаемости. При локальном воспалении цель данных изменений - способствовать проникновению фагоцитов к месту повреждения. В случае активации СВ наблюдают снижение системного сосудистого тонуса и повреждение эндотелия сосудов на дистанции от первичного очага.

Продукция хемокинов и хемоаттрактантов

Главные эффекты хемокинов и хемоаттрактантов:

• маргинация нейтрофилов,
• освобождение провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6) из моноцитов, лимфоцитов и некоторых других клеточных популяций,
• активация противовоспалительного ответа (возможно)

Маргинация («прилипание») нейтрофилов к эндотелию

При локальном воспалении хемоаттрактантный градиент ориентирует нейтрофилы в центр очага повреждения, тогда как при развитии СВ активированные нейтрофилы диффузно инфильтрируют периваскулярные пространства в различных органах и тканях.

Системная активация моноцитов/макрофагов.

Повреждение микроциркуляторного русла

Запуск СВ сопровождается активацией процессов свободно-радикального окисления и повреждением эндотелия с локальной активацией тромбоцитов в месте повреждения.

Нарушения тканевой перфузии

Вследствие повреждения эндотелия, возникновения микротромбозов и снижения перфузии в некоторых зонах микроциркуляции кровоток может полностью останавливаться.

Фокальные некрозы

Полная остановка кровотока в отдельных участках микроциркуляторного русла - причина появления локальных некрозов. Особенно уязвимы органы спланхнического бассейна.

Повторная активация факторов, инициирующих воспаление

Тканевые некрозы, возникшие вследствие СВ, в свою очередь, стимулируют его повторную активацию. Процесс становится аутокаталитическим, поддерживающим сам себя, даже в условиях радикальной санации инфекционного очага, или остановки кровотечения, или устранения другого первичного повреждающего фактора.

Септический шок возникает в результате избыточной вазодилатации, увеличения сосудистой проницаемости и миокардиальной дисфункции вследствие угнетения активности бета- и альфа-адренорецепторов миокарда (ограничение инотропной и хронотропной реакции), депрессивного действия NО на кардиомиоциты, увеличения концентрации эндогенных катехоламинов, но уменьшения их эффективности вследствие окисления супероксидазой, уменьшения плотности бета-адренорецепторов, нарушения транспорта Са2+, снижение чувствительности миофибрилл к Са2+, прогрессируя, септический шок ведет к гипоперфузии органов и тканей, ПОН и смерти.

Дисбаланс медиаторного каскада при сепсисе приводит к повреждению эндотелия и значимым нарушениям гемодинамики:

• увеличению сердечного выброса,
• снижению ОПСС,
• перераспределению органного кровотока,
• снижению сократительной способности миокарда.

Септический шок возникает в результате избыточной вазодилатации, увеличения сосудистой проницаемости и выраженной гипотензии, прогрессируя, он ведет к гипоперфузии органов и тканей, ПОН и смерти.

Единые общепринятые критерии органно-системной дисфункции на сегодняшний день отсутствуют. Для повседневной клинической практики наиболее приемлемы критерии А Baue et al. и SOFA.

Критерии органной дисфункции при сепсисе (2000)

Система, орган	Клинико-лабораторные показатели
Сердечно-сосудистая система	Клинико-лабораторные критерии Систолическое АД
Мочевыделительная система	Мочеотделение
Дыхательная система
	Увеличение содержания билирубина выше 20 мкмоль/л в течение 2 дней или повышение активности трансаминаз в два раза и более от нормы
Свертывающая система	Число тромбоцитов
Метаболическая дисфункция	pH дефицит оснований >5 0 мЭк/л содержание лактата в плазме в 1 5 раз выше нормы
	Менее 15 баллов по шкале Глазго

Шкала SOFA (Sepsis organ failure assessment) позволяет определять в количествен-ном выражении и тяжесть органно-системных нарушений. Нулевое значение по шкале SOFA указывает на отсутствие органной дисфункции. На сегодня информационная значимость шкалы SOFA при минимуме составляющих параметров имеет наиболее полноценное научное подтверждение, что делает возможным ее использование в большинстве отечественных лечебных учреждений.

Факторы риска возникновения органно-системной дисфункции:

• пожилой возраст,
• тяжелая сопутствующая патология,
• хронический алкоголизм,
• индекс тяжести общего состояния APACHE-II выше 15 баллов,
• генетическая предрасположенность к быстрой генерализации системного воспаления.

Орган, стоящий в самом начале цепи патологических повреждений при сепсисе, как правило, - легкие. При тяжелом сепсисе на фоне перитонита ОПЛ возникает в среднем в 40-60% случаев, а его наиболее тяжелую форму - ОРДС - диагностируют в 25-42% случаев. Функциональная несостоятельность других органов/ систем в 83,7% случаев реализуется на фоне ОПЛ. В этом отношении наиболее уязвимый орган - почки почечная дисфункция (ОПД) выступает в качестве компонента ПОН у 94,8% больных с тяжелым абдоминальным сепсисом Если олигоурия достаточно легко устранима в течение 1-3 дней, то нарушение азотовыделительной функции почек сохраняется на протяжении более длительного времени.

Синдром острой печеночной дисфункции регистрируют у трети пациентов с абдоминальным сепсисом, реже - при других клинических формах сепсиса. Признаки печеночной недостаточности почти всегда развиваются на фоне уже существующей функциональной недостаточности других органов, чаще всего присоединяясь к следующим комбинациям полиорганного синдрома ОПЛ+ОПД или шок+ОПЛ+ОПД.

Нарушение сознания - синдром энцефалопатии - возникает в среднем ко вторым суткам развития сепсиса и чаще встречается у пожилых и престарелых больных в условиях существующего синдрома ПОН. Существенную роль в развитии энцефалопатии играет тяжесть функциональных органных и гомеостатических нарушений, кумулятивные эффекты артериальной гипотонии и гипоксемии. В отличие от ОРДС, продолжительность возникших расстройств сознания не превышает 5-6 дней.

В самом распространенном виде последовательность становления ПОН выглядит следующим образом ОПЛ ± ШОК -» СПД -» Энцефалопатия -» Синдром острой печеночной дисфункции.

Главная особенность органной дисфункции при абдоминальном сепсисе, в отличие от других локализаций первичного очага, - тяжесть полиорганного синдрома и вовлечение большего числа систем в его структуру Факторы риска септического шока:

• пожилой возраст,
• тяжелая сопутствующая патология сердечно-сосудистой системы,
• хронические заболевания печени,
• индекс АРАСНЕ-И >17 баллов,
• бактериемия, вызванная грамотрицательным микроорганизмом.

Рефрактерный септический шок и прогрессирующая ПОН - главные причины гибели больных с сепсисом в остром периоде болезни. Увеличение числа органов, вовлеченных в процесс ПОН, повышает риск летального исхода заболевания, при этом в развитии органной дисфункции ведущую роль играет инфекционный процесс. Развитие органной дисфункции, дополнительной к исходно существующей, повышает риск смерти на 15-20%. Средний уровень летальности при сепсисе с недостаточностью по двум системам составляет 30-40%.

Бактериемия и сепсис

Бактериемия - присутствие бактериального инфекционного агента в системном кровотоке одно из возможных, но не обязательных проявлений сепсиса. При наличии критериев сепсиса, указанных выше, отсутствие бактериемии не должно влиять на постановку диагноза. Даже при самом скрупулезном соблюдении техники забора крови и использовании современных технологий детекции микроорганизмов у самых тяжелых больных частота регистрации бактериемии, как правило, не превышает 45%. Обнаружение микроорганизмов в кровотоке при отсутствии у пациента клинико-лабораторных подтверждений синдрома системного воспаления следует расценивать как транзиторную бактериемию.

Клиническая значимость регистрации бактериемии может заключаться в:

• подтверждении диагноза и определении этиологии инфекционного процесса,
• доказательстве механизма развития сепсиса (например, катетер-связанная инфекция),
• оценке тяжести течения патологического процесса (для некоторых ситуаций, например, при выявлении К pneumoniae, Р aeruginosa),
• обосновании выбора схемы антибактериального лечения,
• оценке эффективности лечения.

Клииико-лабораторные критерии системного воспаления

Клинико-лабораторные признаки ССВР неспецифичны, ее проявления характеризуют достаточно простыми диагностическими параметрами:

• гипер- или гипотермия тела,
• тахипноэ,
• тахикардия,
• изменение количества лейкоцитов в крови.

В основе диагностики синдрома ССВР лежит регистрация по крайней мере двух из четырех клинико-лабораторных параметров, приведенных в таблице.

Критерии диагностики сепсиса и септического шока

Патологический процесс	Клинико-лабораторные характеристики
ССВР - системная реакция организма на воздействие различных сильных раздражителен (инфекция травма операция и др)	Характеризуется двумя или более из следующих признаков температура тела >38 С или 90/мин частота дыхания >20/мин или гипервентиляция (РаСО2 12х10 9 /мл, или 10%
Сепсис - ССВР на инвазию микроорганизмов	Наличие очага инфекции и 2 или более признаков син­дрома системной воспалительной реакции
Тяжелый сепсис	Сепсис, сочетающийся с органной дисфункцией гипо­тензией нарушениями тканевой перфузии Проявления последней в частности - повышение концентрации лактата, олигурия острое нарушение сознания
Септический шок	Тяжелый сепсис с признаками тканевой и органной гипоперфузии, артериальной гипотонией, которую не удается устранить с помощью инфузионной терапии
Синдром полиорганной дисфункции/недостаточ­ности (ПОН)	Дисфункция по 2 и более системам
Рефрактерный септический шок	Артериальная гипотония сохраняющаяся, несмотря на адекватную инфузию применение инотропной и вазо- прессорной поддержки

Несмотря на несовершенство критериев ССВР (низкая специфичность), их чувствительность достигает 100%. Поэтому главный практический смысл диагностики синдрома ССВР состоит в выделении группы больных, вызывающих тревогу у клинициста, что требует переосмысления лечебной тактики и должного диагностического поиска, необходимого для своевременной и адекватной терапии.

С общебиологических позиций, сепсис - одна из клинических форм ССВР, где в качестве фактора, инициирующего повреждения, выступает микроорганизм. Таким образом, сепсис - патологический процесс, в основе которого лежит реакция организма в виде генерализованного (системного) воспаления на инфекцию различной природы (бактериальную, вирусную, грибковую).

Результатом клинической интерпретации такого взгляда на патогенез сепсиса стала классификация и критерии диагностики, предложенные согласительной конференцией Американского колледжа пульмонологов и Общества специалистов критической медицины (АССР/БССМ).

Низкая специфичность критериев ССВР послужила причиной разработки подходов дифференциальной диагностики синдрома инфекционного и неинфекционного генеза. На сегодняшний день наилучший диагностический тест для этой цели - определение содержания прокальцитонина в крови с помощью прямого измерения или полуколичественного экспресс-теста. Концентрация прокальцитонина в крови увеличивается при бактериальной или грибковой природе сепсиса

Диагностика сепсиса

В настоящее время возможна диагностика вторичного иммунодефицита и его степени, а также динамическая оценка состояния иммунной системы. Однако окончательных критериев не существует.

Требования к показателям, используемым для диагностики

• быть доступными в практике,
• объективно отражать состояние различных звеньев иммунитета,
• динамично реагировать на изменения в клиническом состоянии пациента при лечении.

• определение абсолютного количества лимфоцитов, НLА-DR моноцитов и апоптозных лимфоцитов,
• содержание иммуноглобулинов М, С, А в крови,
• фагоцитарной активности нейтрофилов.

Критерии диагностики иммунодефицита^

• абсолютное количество лимфоцитов в периферической крови менее 1,4х10 9 /л,
• количество НLA-DR-позитивных моноцитов менее 20%, апоптозных лимфоцитов - более 10%,
• уменьшение в крови содержания более чем в 1,5 раза от нормы (0,7- 2,1 г/л) и - ниже нормы (9-15 г/л), фагоцитарного индекса нейтрофилов на ранних стадиях фагоцитоза (ФИ 5 мин - ниже 10%).

Подсчет абсолютного количества лимфоцитов при общем анализе крови доступен в каждой клинике и очень информативен. Уменьшение лимфоцитов ниже 1,0х10 9 /л свидетельствует об иммунодефиците. Определение НLA-DR-позитивных моноцитов и апоптозных лимфоцитов (СD 95) также информативно, однако метод менее доступен, так как его проводят при помощи проточной цитофлуориметрии. Достаточно простым считают определение в крови содержания иммуноглобулинов (при помощи тест-систем) и фагоцитарной активности нейтрофилов (латекс-тест, микроскопия). Таким образом, вторичный иммунодефицит в составе ПОН можно диагностировать на основании трех критериев из пяти имеющихся. Значительное уменьшение лимфоцитов (менее 1,0х10 9 /л) и иммуноглобулинов (IgМ в 1,5 раза ниже нормы и IgG ниже нормы) с большой вероятностью говорит о вторичном иммунодефиците.

Определение концентрации цитокинов в сыворотке крови не имеет широкого распространения в клинической практике, поскольку ни один из известных медиаторов нельзя рассматривать как универсальный. Многочисленные исследования показывают, что выброс провоспалительных медиаторов дифференцирован. Содержание ФНО-а, ИЛ-1, 6, 8 в крови у здоровых доноров составляет в среднем от 0 до 100 пкг/мл. Летальной считают концентрацию 3000-4000 пкг/мл. Содержание ФНО-а связано с ранними событиями (шок), ИЛ-8 - с более поздними клиническими проявлениями (ДВС, тяжёлая гипоксия, смерть). Высокая концентрация ИЛ-6 характерна для молниеносного развития септического шока и коррелирует с летальностью. Пациентов с септическим шоком не считают гомогенной группой по содержанию цитокинов. Есть сообщения о существовании связи между стабильно высокой концентрацией ФНО, ИЛ-1, интерферона-а и летальностью. Возможно отсутствие корреляции между высоким содержанием цитокинов и шоком. При грамотрицательной и грибковой инфекции содержание гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в крови повышается. Высокие его концентрации обнаруживают у пациентов с нейтропенией, и они коррелируют со степенью повышения температуры.

Содержание острофазных белков (прокальцитонин и С-реактивный белок) связано со степенью воспалительного ответа и служит для мониторинга в процессе лечения. Концентрация С-реактивного белка (более 50 мг/л) с чувствительностью 98,5% и специфичностью 45% говорит о развитии сепсиса. Содержание прокальцитонина 1,5 нг/мл и более позволяет идентифицировать сепсис, с чувствительностью 100% и специфичностью 72% У больных злокачественным новообразованием пищевода в 1-3-и сут после эзофагэктомии отмечают повышение концентрации С-реактивного белка (в 10-20 раз, до операции -

Новым диагностическим маркёром воспаления, возможно, станет триггерный рецептор, экспрессируемый на миелоидных клетках (ТРЕМ-1). Содержание растворимого ТРЕМ-1 в БАЛ у пациентов с бактериальной или грибковой пневмонией на ИВЛ превышает 5 пкг/мл (чувствительность - 98%, специфичность - 90%), а концентрации прокальцитонина и С-реактивного белка у пациентов с пневмонией и без неё не отличаются.

Иммунотерапия при сепсисе

Критическое состояние, тяжелая инфекция и ПОН неразрывно связаны между собой. Данные о патофизиологических механизмах позволяют говорить о целесообразности включения в состав комплексной терапии препаратов, модулирующих и корригирующих системную воспалительную реакцию.

Посттравматические нарушения иммунитета включают гиперактивацию воспалительных процессов и глубокую депрессию клеточно-опосредованных функций иммунитета. Иммуномодуляция восстанавливает угнетенный иммунный ответ, при этом не усиливая гипервоспаления. Стратегия иммуномодуляции состоит в предотвращении развития ПОН с помощью блокады или ослабления проявлений ССВР. Иммуномодуляцию необходимо проводить как можно раньше после травмы. Ее цель - защита лимфоцитов, макрофагов, гранулоцитов, эндотелиальных клеток от гиперактивации и функционального истощения. Иммунологические нарушения при травме и сепсисе не могут быть обусловлены изменением концентрации единичного цитокина. Действие цитокинов может быть синергичным или антагоничным, а эффекты многократно перекрещиваются между собой.

При помощи иммунотерапии решают две задачи:

1. Удаление возбудителей инфекции и их токсических продуктов. При этом уменьшается роль инфекционного агента в поддержании системной воспалительной реакции.
2. Уменьшение проявления системной воспалительной реакции, вызванной травмой и тяжёлой инфекцией, для предотвращения нарушений гемодинамики и функционирования органов, развития ПОН.

Основные критерии иммуномодулирующей терапии (по БаМ Е, 1996)

• предотвращение чрезмерной стимуляции макрофагов нейтрализацией циркулирующих экзо- и эндотоксинов высокими дозами поливалентных иммуно-глобулинов и растворимых рецепторов к комплементу,
• глобальное кратковременное (
• восстановление клеточно-опосредованного иммунитета для предотвращения посттравматического функционального паралича - индометацин, интерферон-у.

Области приложения иммунокоррекции:

• гуморальный, клеточный, неспецифический иммунитет,
• цитокиновая сеть,
• система коагуляции.

При гуморальном иммунитете приоритетным считают повышение содержания иммуноглобулинов класса М и С (в процессах опсонизации и киллинга возбудителей инфекции, активации фагоцитоза и нейтрализации комплемента), а также стимуляцию В-лимфоцитов.

Для клеточного иммунитета необходимо восстановить нормальное соотношение между Т-хелперами и Т-супрессорами (характерно преобладание супрессоров) и активировать NК-клетки.

Неспецифический иммунитет - первый барьер, стоящий на пути инфекции. Его задачи восстановление фагоцитарной активности нейтрофилов и макрофагов, уменьшение гиперпродукции макрофагами провоспалительных цитокинов (ФНО и ИЛ-1), нейтрализация активированных мембраноразрушающих компонентов комплемента (С5-9).

Особенности, характерные для цитокинов

• небольшая роль в нормальном гомеостазе,
• продуцируются в ответ на экзогенные стимулы,
• синтезируются многими типами клеток (лимфоциты, нейтрофилы, макрофаги, эндотелиоциты и др),
• повреждают иммунорегуляторную и метаболическую функцию организма,
• необходима супрессия излишнего выброса цитокинов, но не более.

Гиперпродукция таких провоспалительных цитокинов, как ФНО и ИЛ-1, приводит к повышению сосудистой проницаемости, гиперактивации лимфоцитов, формированию гиперкатаболизма ИЛ-8 способствует миграции гранулоцитов из сосудистого русла в интерстициальное пространство. Увеличение концентрации противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, 10, растворимого рецептора к ФНО, антагониста рецептора ИЛ-1) приводит к развитию анергии по отношению к инфекции, или так называемому иммунному параличу. Восстановить оптимальный баланс между про- и противовоспалительными цитокинами, а также предотвратить персистирование высоких концентраций ФНО и ИЛ-6 в области коррекции цитокиновой сети очень сложно.

В системе коагуляции необходимо достичь подавления тромбообразования и активировать фибринолиз. Параллельно уменьшают процессы апоптоза в эндотелиальных клетках.

По механизму действия лечение может быть иммунозаместительным (замещение иммунодефицита) либо иммунокорригирующим (модуляция звеньев иммунитета - стимуляция или подавление).

Критическое состояние пациента приводит к развитию острой формы иммунодефицита (выраженные сдвиги в иммунной системе быстро сменяют друг друга). Изученные случаи, встречаемые в отечественной литературе, относят к хроническим иммунодефицитам (сдвиги в иммунной системе не так существенны и не влияют на общее состояние пациента, которое нельзя назвать критическим). Однако не все применяемые при этом иммунокорригирующие препараты считают эффективными, а исследования - правильно проведенными.

Критерии препаратов, используемых для иммунокоррекции

• доказанная эффективность,
• безопасность,
• целенаправленное действие (наличие мишени),
• быстрота действия,
• дозозависимый эффект,
• чёткие параметры контроля.

Назначение препарата больному в тяжелом состоянии, получающему мощные лекарственные средства, должно иметь аргументированные показания и свидетельства его эффективности. Основное требование - отсутствие побочных эффектов. Иммунокорригирующий препарат не может действовать сразу на все звенья иммунитета. Его эффективность достигается благодаря целенаправленному действию на конкретную мишень в патогенезе. Быстрота действия и дозозависимость эффекта - универсальные требования, предъявляемые к препаратам, применяемым в интенсивной терапии. Эффект от проведенного лечения необходим через несколько суток, а не через 2-3 нед после его окончания. Показателем эффективности проводимой терапии, кроме общеклинической оценки тяжести состояния (шкалы APACHE, SOFA и др), считают изменения в патогенетическом звене, на которое направлено основное действие иммунокоррекции. Эти изменения диагностируют с помощью доступных лабораторных методов исследований.

Возможные направления коррекции основных патофизиологических аспектов системного воспаления при критических состояниях и сепсисе представлены в таблице.

Возможные направления коррекции основных патофизиологических аспектов системного воспаления при критических состояниях и сепсисе

		Механизм действия
Эндотоксин	Моноклональные антитела к эндотоксину	Опсонизация
Комплекс ЛПС-ЛПС- связывающий белок	Антитела к Л ПС	Уменьшение активации макрофагов, вызванной ЛПС
	Моноклональные антитела к ФНО раство­римый рецептор к ФНО	Связывание и инактивация ФНО
	Антагонист рецептора к ИЛ-1	Конкурирование с рецептором к ИЛ-1
Цитокины	Глюкокортикоиды, пентоксифиллин	Блокада синтеза цитокинов
Фактор активации тромбоцитов	Антагонист фактора активации тромбо­цитов, ингибитор фосфолипазы А2, ацетилгидролаза фактора активации тромбоцитов	Конкуренция с рецептором к ПАФ уменьшение содержания ПАФ и лейко- триенов
Тромбоксан	Кетоконазол	Ингибиция синтеза тромбоксана
	Ингибитор синтеза NО	Ингибиция синтеза NО
Свободные радикалы	Ацетилцистеин, натрия селенит витамины С и Е каталаза, супероксид- дисмутаза	Инактивация и уменьшение выброса свободных радикалов
Метаболиты арахидо- новой кислоты	Индометацин, ибупрофен антагонист лейкотриенового рецептора	Ингибиция цикло- и липооксигеназного пути, блокада простагландиновых рецепторов
Система коагуляции	Антитромбин III, активированный про­теин С	Антикоагуляция, уменьшение активации тромбоцитов уменьшение провоспа- лительных цитокинов, влияние на ней- трофилы
Цитокиновая сеть гуморальный имму-	Интерферон-у, гранулоцитарный колоние­стимулирующий фактор, иммуноглобулин	Восстановление дефицита антител восстановление активности нейтрофи- лов, уменьшение концентрации провос- палительных цитокинов

В настоящее время проводят клинические испытания по применению иммунотерапии при тяжелых инфекциях и критических состояниях. Доказанной считают эффективность препаратов обогащенного иммуноглобулина (препарат пентаглобин) и активированного протеина С [дротрекогин-альфа активированный (зигрис)]. Их действие связано с замещением иммунодефицита в области гуморального иммунитета (пентаглобин) и системы коагуляции [дротрекогин-альфа активированный (зигрис)] - непосредственный иммунотерапевтический эффект. Эти препараты оказывают также иммуномодулирующее действие на цитокиновую сеть, неспецифический и клеточный иммунитет. Клинические исследования доказали эффективность обогащенного иммуноглобулина (5 мл/кг, 28 мл/ч, 3 сут подряд) при нейтропении, иммунологической анергии, неонатальном сепсисе, в предотвращении полинейропатии критических состояний. Активированный протеин С эффективен при тяжелом сепсисе.

Интерферон-у восстанавливает экспрессию макрофагами НLА-DR и продукцию ФНО. Применение антител активированного комплемента (С5а) уменьшает частоту бактериемии, предотвращает апоптоз и увеличивает выживаемость. Использование антител к фактору, угнетающему миграцию макрофагов, защищает крыс от перитонита. Оксид азота - эндогенный вазодилататор, синтезируемый КГО-синтетазой из L-аргинина. Его гиперпродукция вызывает гипотензию и депрессию миокарда при септическом шоке, а применение ингибиторов (КT-метил- L-аргинин) восстанавливает АД. В процессе активации и дегрануляции нейтрофилов образуется большое количество свободных радикалов, вызывающих тканевое повреждение при системном воспалении. Изучают возможности эндогенных антиоксидантов (каталазы и супероксиддисмутазы) нейтрализовать свободные радикалы при сепсисе.

В таблице обобщены результаты мультицентровых двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследований по изучению эффективности иммунокорригирующей терапии сепсиса и ПОН.

Результаты мультицентровых двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследований по изучению эффективности иммунокорригирующей терапии сепсиса и ПОН

Препарат	Результат исследования
Гранулоцитарный колониестимулирую­щий фактор (филграстим)	Не уменьшает 28-суточную летальность
Антитела к эндотоксину (Е 5)	Не уменьшают летальность у пациентов без шока	Bone R.С., 1995
Антитела к общему эндотоксину энте­робактерий	Не уменьшают летальность	Albertson Т.Е, 2003
Пентоксифиллин	Уменьшение летальности - 100 новорожденных	Lauterbach R., 1999
Глюкокортикоиды	Используют «малые дозы» Стабилизация гемодинамики	Аппапе D, 2002, Keh D 2003
Антагонист рецептора ИЛ-1	Не уменьшает летальность
Антитела к ФНО	Не уменьшают 28-суточную летальность	Abraham E. 1997, 1998
Антагонист рецептора ПАФ	Не уменьшает летальность	Dhamaut J.F. 1998
Ингибиторы ЦОГ	Не уменьшают летальность
Антитромбин III	Не уменьшает летальность
Кетоконазол	Не уменьшает летальность	The ARDS network, 2000
Иммуноглобулины (G+М)	Значительно уменьшают летальность	Alejandria M.M. 2002
Активированный протеин С	Уменьшает летальность	Bernard G.R., 2004
Интерферон-у Антитела к С5а Антитела к ФУМ Ингибиторы N0 Антиоксиданты	Эффективны в эксперименталь­ных моделях на животных	Hotchkiss R.S. 2003

При изучении патогенеза критических состояний и понимании роли иммунной системы в этих процессах будут выработаны критерии диагностики иммунодефицита в составе ПОН и предложены эффективные препараты для его коррекции.