Европейскими фармацевтами были успешно разработаны препараты нового поколения Зомета и ее аналог, Золедронат, содержащие в виде активного компонента золедроновую кислоту, которая используется в качестве вспомогательного средства при терапии остеопороза или злокачественных новообразований тканей костного мозга. Действие золедроновых лекарств помогает улучшить качество жизни больных.
Что такое золедроновая кислота
Zoledronic acid, или его синоним, Золедронат – названия препаратов, содержащих в своей основе бисфосфонаты, которые служат ингибиторами растворения остеокластами костной ткани. Золедроновая кислота эффективна для лечения немелкоклеточной онкологии легких, что доказано американскими учеными, хотя механизм клеточного воздействия золедроновых препаратов еще не окончательно изучен.
Действие
Достоверно установлено, что действие золедроновой кислоты ингибирует резорбцию, т.е подавляет активность остеокластов, огромных клеток, которые предназначены для фагоцитоза старых клеток костной ткани, а при злокачественных новообразованиях и метастазировании разрушают здоровые клетки костей, приводя пациента к полной неподвижности. Лекарства на основе золедроновых медикаментов увеличивают срок жизни онкологических больных, снимают болевой синдром, препятствуют распространению метастаз.
Препараты
Многочисленные эксперименты показали, что препараты золедроновой кислоты, являясь единственными биосфосфатами с селективным воздействием на клетки костей, могут использоваться в других областях медицины. Например, в сфере диагностики разных заболеваний применение золедроновых медикаментов помогает при следующих исследованиях:
- Выявление первичных метастаз любых больших опухолей, от немелкоклеточного рака легких до онкологии предстательной железы, что позволяет своевременно назначить больному терапию и избежать дальнейшего метастазирования.
- Возможность отличить онкологические поражения костной ткани от других недугов, связанных с дегенерацией костей, суставов и хрящей.
- Золедронат помогает оценить степень тяжести поражения костной ткани пациента в случае болезней не раковой природы, и назначить соответствующий курс лечения.
Использование золендроновых медикаментов распространено в геронтологической медицине. Это связано с тем, что с увеличением возраста человека стволовые клетки теряют способность к дифференциации, клеток костной ткани становится все меньше, кости приобретают хрупкость, быстро ломаются. Применение золедроновых лекарств помогает успешному делению стволовых клеток, отодвигая риски дегенеративных изменений в костных тканях на долгое время.
Золедроновая кислота в онкологии
Поскольку бисфосфонат способен к селективному воздействию на клетки костей, использование золедроновой кислоты в онкологии в качестве вспомогательного средства к основной терапии считается оправданным и приносящим положительный эффект. Блокируя действия остеокластов, провоцируя их уничтожение, золедроновая кислота не оказывает губительного воздействия на минеральные вещества костей и хрящей. Больные, которым кололи золедроновые медикаменты, показывали положительную динамику, входя в ремиссию.
Инструкция по применению золедроновой кислоты
Механизм действия на человека золендронового препарата изучен не полностью, поэтому в инструкции по применению золедроновой кислоты сказано, что ее прием осуществляется под строгим врачебным контролем, по рецепту, с постоянной сдачей крови на анализ для купирования нежелательных процессов. Золедроновое лекарство - это белый порошок, который растворяют в NaOH, а затем вводят методом внутривенной инфузии, доза для однократного введения не должна превышать 4 мг, поскольку золедроновые средства, по отзывам пациентам и проведенным анализам, плохо действует на почки.
Противопоказаний у золедроновых медикаментов не так уж много. К ним относятся:
- период вынашивания и грудного вскармливания младенца;
- острая сердечная и почечная недостаточность;
- возраст до 18 лет;
- аллергические реакции на лекарство.
Побочные действия
Клинические испытания вкупе с отзывами пациентов показали, что лекарство неплохо переносится. К побочным действиям золедроновой кислоты относятся следующие, встречающиеся редко, реакции организма:
- чувство тошноты, рвота, обезвоживание организма от этого;
- болевые ощущения в суставах и мышцах;
- резкая потеря веса, сопровождающаяся анемией;
- дисфункциональность почек;
- грибковые поражения слизистых оболочек.
Аналоги золедроновой кислоты
Относясь к одному и тому же классу препаратов с одинаковым активным компонентом, аналоги золедроновой кислоты включают в себя следующие медикаменты, способ применения, дозировка и противопоказания которых практически идентичны:
- Акласту;
- Блазтеру;
- Резорбу;
- Золедрэкс (Золерикс);
- Верокласт;
- Золедронат-теву;
- Золендроник-Рус 4;
- Резокластин фс;
- Резоскан 99mTc.
| Золедроновая кислота моногидрат | |
| в пересчете на золедроновую кислоту | |
| Маннитол | |
| Натрия цитрата дигидрат | |
| Вода для инъекций |
M.05.B.A.08 Золедроновая кислота
Фармакодинамика:Золедроновая кислота относится к высокоэффективным бисфосфонатам, избирательно действующим на кость. Препарат подавляет резорбцию костной ткани, воздействуя на остеокласты.
Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. Точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости.
Помимо ингибирующего действия на резорбцию кости, обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность препарата при костных метастазах:
- In vivo: ингибирование остеокластической резорбции костной ткани, изменяющее микросреду костного мозга, приводящее к снижению роста опухолевых клеток; анти-ангиогенная активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается в том числе выраженным снижением болевых ощущений.
- In vitro: ингибирование пролиферации остеобластов, прямая цитостатическая и проапоптическая активность, синергичный цитостатический эффект с противоопухолевыми препаратами; антиадгезивная/инвазивная активность.
Золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и рака молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток рака молочной железы человека через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у неё антиметастатических свойств. Кроме того, ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и у животных оказывает антиангиогенное действие.
У больных раком молочной железы, предстательной железы и другими солидными опухолями с метастатическим поражением костей предотвращает развитие патологических переломов, компрессии спинного мозга, снижает потребность в проведении лучевой терапии и оперативных вмешательств, уменьшает опухолевую гиперкальциемию. Препарат способен сдерживать прогрессирование болевого синдрома. Лечебный эффект менее выражен у пациентов с остеобластическими очагами, чем с остеолитическими.
У больных множественной миеломой и раком молочной железы при наличии как минимум одного костного очага эффективность золедроновой кислоты в дозе 4 мг сравнима с памидронатом в дозе 90 мг.
У больных с опухолевой гиперкальциемией действие золедроновой кислоты характеризуется снижением уровня кальция в сыворотке крови и выделения кальция почками. Среднее время до нормализации уровня кальция составляет около 4 дней. К 10-му дню концентрация кальция нормализуется у 87-88% больных. Среднее время до рецидива (скорректированный по альбумину уровень кальция сыворотки не менее 2,9 ммоль/л) составляет 30-40 дней. Значимых различий между эффективностью золедроновой кислоты в дозах 4 и 8 мг при лечении гиперкальциемии не наблюдается.
Исследования не выявляют значимых различий в отношении частоты и тяжести нежелательных явлений, наблюдающихся у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозах 4 мг и 8 мг, памидронат в дозе 90 мг или плацебо как при лечении костных метастазов, так и гиперкальциемии.
Фармакокинетика:Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.
После начала инфузии золедроновой кислоты сывороточная концентрация быстро увеличивается, достигая пика в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% после 4 часов и на менее чем 1% пика после 24 часов с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций не превышающих 0,1% от максимальной до повторной инфузии на 28 день. , введенная внутривенно, выводится почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодами полувыведения 0,24 ч и 1,87 ч и длительная фаза с конечным периодом полувыведения, составляющим 146 ч. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней. не подвергается метаболизму и выводится почками в неизменном виде. В течение первых 24 часов в моче обнаруживается 39±16% введенной дозы. Остальное количество препарата в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и её выведение почками. Общий плазменный клиренс препарата составляет 5,04±2,5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 минут до 15 приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой "концентрация-время" (AUC ).
Фармакокинетические исследования у пациентов с гиперкальциемией или поражением функции печени не проводилась. По данным, полученным in vitro , не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 и не подвергается биотрансформации, что позволяет предположить, что состояние функции печени сколько-нибудь существенным образом не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты. Через кишечник выводится менее 3% дозы препарата.
Почечный клиренс золедроновой кислоты положительно коррелирует с клиренсом креатина и составляет 75±33% от клиренса креатинина, составляющего в среднем 84±29% (диапазон 22-143 мл/мин). У пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин (тяжелая почечная недостаточность) или 50 мл/мин (умеренная почечная недостаточность) рассчитанный клиренс золедроновой кислоты составляет 37% и 72% соответственно, от значения клиренса золедроната у пациентов с клиренсом креатинина 84 мл/мин. Фармакокинетические данные у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) ограничены.
Показано низкое сродство золедроновой кислоты к клеточным компонентам крови, связывание с белками плазмы низкое (около 56%) и не зависит от концентрации золедроновой кислоты.
Показания:Метастазы в кости при злокачественных солидных опухолях (рак предстательной железы, рак молочной железы и другие) и множественная миелома, в том числе, для снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга.
Гиперкальциемия (концентрация скорректированного по альбумину сывороточного кальция ≥ 12 мг/дл или 3 ммоль/л), обусловленная злокачественными опухолями.
Противопоказания:Повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата.
Нарушения функции почек тяжелой степени тяжести (КК менее 30 мл/мин).
Беременность и период кормления грудью.
Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью:С осторожностью применять препарат у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (КК > 30 мл/мин).
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с другими препаратами, способными вызывать гипокальциемию (например, аминогликозиды, "петлевые" диуретики) в связи с риском развития синергического эффекта, приводящего к гипокальциемии тяжелой степени тяжести.
С осторожностью следует применять препарат одновременно с другими препаратами, обладающими нефротоксичным потенциалом.
С осторожностью следует применять одновременно с антиангиогенными препаратами в связи с увеличением риска развития остеонекроза челюсти.
Соблюдать осторожность при применении у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести в связи с ограниченностью данных по применению препарата у пациентов данной категории.
Беременность и лактация:Неизвестно, проникает ли в грудное молоко. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.
В исследованиях у животных подавляла фертильнсть в дозе 0,1 мг/кг в сутки. Нет данных о влиянии золедроновой кислоты на фертильность у человека.
Способ применения и дозы:Метастазы в кости при злокачественных солидных опухолях и множественной миеломе:
Рекомендуемая доза составляет 4 мг внутривенно капельно, в течение не менее 15 мин каждые 3-4 недели. Перед введением препарата разводят концентрат (содержимое 1 флакона) 100 мл раствора для инфузий, не содержащего кальций (0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствора декстрозы).
Пациентам также следует дополнительно назначать кальций внутрь в дозе 500 мг в сутки и витамин D внутрь в дозе 400 ME в сутки.
Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями:
Взрослые и пациенты пожилого возраста
При гиперкальциемии (концентрация скорректированного по альбумину сывороточного кальция ≥ 12 мг/дл или 3 ммоль/л) рекомендуемая однократно вводимая доза препарата составляет 4 мг. Для обеспечения адекватности гидратации пациента рекомендуется введение физиологического раствора перед, одновременно или после инфузии золедроновой кислоты.
Пациенты с нарушением функции почек
Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями :
Решение о лечении золедроновой кислотой пациентов с выраженными нарушениями функции почек следует принимать только после тщательной оценки риска применения препарата и ожидаемой пользы терапии. Пациентам, у которых концентрация креатинина в сыворотки крови составляет < 400 мкмоль/л или < 4,5 мг/дл, не требуется коррекция режима дозирования.
Костные метастазы распространенных злокачественных опухолей и множественная миелома :
Доза золедроновой кислоты зависит от исходного уровня клиренса креатинина, рассчитанного по формуле Cockcroft -Gault . Не рекомендуется принимать золедроновую кислоту у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (значения клиренса креатинина <30 мл/мин).
| Исходное значение клиренса креатинина (мл/мин) | |
| 4,0 мг (5 мл концентрата) |
|
| 3,5 мг (4,4 мл концентрата) |
|
| 3,3 мг(4,1 мл концентрата) |
|
| 3,0 мг (3,8 мл концентрата) |
После начала терапии следует проводить определение концентрации сывороточного креатинина перед введением каждой дозы препарата. При выявлении нарушений функции почек очередное введение золедроновой кислоты следует отложить. Нарушения функции почек определяются по следующим параметрам:
- Для пациентов с нормальной исходной концентрацией креатинина в сыворотке крови (<1,4 мг/дл) - повышение концентрации креатинина на 0,5 мг/дл;
- Для пациентов с измененной исходной концентрацией креатинина в сыворотке крови (> 1,4 мг/дл) - повышение концентрации креатинина на 1 мг/дл.
Терапию золедроновой кислотой возобновляют только после того, как уровень креатинина достигает значений в пределах ±10% от исходной величины, в той же дозе, которая применялась до прерывания лечения.
Приготовление раствора для инфузий
Из концентрата 4 мг/5 мл (содержимое 1 флакона) готовят раствор для инфузий в асептических условиях. Перед введением препарата разводят концентрат (содержимое 1 флакона или меньший объем, если требуется) 100 мл раствора для инфузий, не содержащего кальций (0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы). Приготовленный раствор золедроновой кислоты желательно использовать непосредственно после приготовления. Неиспользованный сразу раствор можно хранить в асептических условиях в холодильнике при температуре +2-8 °С не более 24 часов. Перед введением раствор следует выдержать в помещении до достижения им комнатной температуры.
Общее время между разведением концентрата, хранением приготовлением раствора в асептических условиях в холодильнике при температуре +2-8 °С и окончанием введения препарата не должно превышать 24 часа.
Раствор золедроновой кислоты не следует смешивать с любыми другими лекарственными препаратами. Препарат не следует смешивать с какими-либо растворами, содержащими кальций и любые другие двухвалентные катионы, такими как раствор Рингера. Для введения раствора золедроновой кислоты всегда следует использовать отдельную систему для инфузий.
Побочные эффекты:Нежелательные реакции перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения. Критерии частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1,000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы : часто - анемия, иногда - тромбоцитопения, лейкопения; редко - панцитопения.
: часто - головная боль, парестезии; нечасто - головокружение, дисгевзия, гипестезия, гиперестезия, тремор; очень редко - судороги, кинестезия и тетания (развивающиеся вследствие гипокальциемии).
Нарушения психики : часто - нарушение сна; нечасто - чувство тревоги; редко - спутанность сознания.
Нарушения со стороны органа зрения : часто - конъюнктивит; иногда "размытость" зрения; очень редко - увеит, эписклерит.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта : часто - тошнота, рвота, анорексия; иногда - диарея, запор, абдоминальные боли, диспепсия, стоматит, сухость во рту.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : иногда - отдышка, кашель; редко - интерстициальная болезнь легких.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей : иногда - зуд, сыпь (включая эриматозную и макулярную), повышенная потливость.
Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани : часто - боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованные боли, тугоподвижность суставов; нечасто - некроз челюсти, мышечные судороги.
Нарушения со стороны сердца и сосудов : иногда - выраженное повышение или снижение артериального давления; редко - брадикардия; аритмия (развивающаяся вследствие гипокальциемии).
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей : часто - нарушения функции почек; иногда - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.
: иногда - реакции повышенной чувствительности; редко - ангионевротический отек.
Лабораторные и инструментальные данные : очень часто - гипофосфатемия; часто - повышение сывороточных концентраций креатинина и мочевины, гипокальциемия; иногда - гипомагниемия, гипокалиемия; редко - гиперкалиемия, гипернатриемия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения : часто - реакция острой фазы, повышение температуры тела, гриппоподобный синдром (включающее общее недомогание, озноб, чувство недомогания, "приливы"), периферические отеки, астения; нечасто - реакции в месте введения (боль, раздражение, отечность, уплотнение, покраснение), боль в грудной клетке, увеличение массы тела; редко - артрит и опухание суставов как симптом реакции острой фазы.
Следует иметь в виду, что при применении других бисфосфонатов у пациентов с бронхиальной астмой, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте, отмечались случаи бронхоспазма, однако при применении золедроновой кислоты данного явления не наблюдалось.
При лечении пациентов бисфосфонатами в клинической практике описаны редкие случаи развития остеонекроза челюсти (обычно после экстракции зуба или другого стоматологического вмешательства). Четкая причинная связь развития остеонекроза не установлена.
Нежелательные явления по данным спонтанных отчетов и литературных сообщений (частота неизвестна)
Нарушения со стороны иммунной системы :анафилактическая реакция/шок.
Нарушения со стороны нервной системы :сонливость.
Нарушения со стороны органа зрения: эписклерит, склерит и воспалительные заболевания орбиты.
Нарушения со стороны сердца: фибрилляция предсердий.
Нарушения со стороны сосудов: снижение артериального давления, приводящее к обмороку или циркуляторному коллапсу, в основном, у пациентов с факторами риска.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: бронхоспазм.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: крапивница.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: внезапное выраженное ограничение подвижности суставов и/или тяжелая и в некоторых случаях ограничивающая трудоспособность боль в костях, суставах и/или мышцах, атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости.
Передозировка:При острой передозировке препарата (ограниченные данные) отмечались нарушения функции почек, включая почечную недостаточность, изменения электролитного состава, включая концентрацию кальция, фосфатов и магния в плазме крови. Пациент, получивший дозу препарата, превышающую рекомендованную, должен находиться под постоянным наблюдением. В случае возникновения гипокальциемии, сопровождающейся клиническими проявлениями, показано проведение инфузии кальция глюконата.
Взаимодействие:При одновременном применении с золедроновой кислотой других часто применяемых лекарственных препаратов (противоопухолевые средства, диуретики, антибиотики, анальгетики) каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечено.
По данным, полученным в исследованиях in vitro , не имеет существенного связывания с белками плазмы и не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450. Тем не менее специальные клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия не проводились.
Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов с аминогликозидами, кальцитонином, "петлевыми" диуретиками, поскольку одновременное назначение этих препаратов обуславливает более продолжительное снижение концентрации кальция в плазме крови.
Осторожность необходима при одновременном применении Золедроновой кислоты с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием. Следует также иметь в виду вероятность развития гипомагниемии.
У пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска развития нарушений функции почек при внутривенном введении бисфосфонатов, таких как , в комбинации с талидомидом.
Фармацевтическое взаимодействие и вопросы совместимости
Разведенный раствор золедроновой кислоты нельзя смешивать с инфузионными растворами, содержащими ионы кальция, например, раствором Рингера.
При использовании для введения золедроновой кислоты стеклянных флаконов, инфузионных систем и мешков разных типов, изготовленных из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена (предварительно заполненных 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы) каких-либо признаков несовместимости с золедроновой кислотой не обнаружено.
Особые указания:Перед инфузией следует убедиться в адекватности гидротации у пациента. При необходимости рекомендуется введение 0,9% раствора натрия хлорида перед, параллельно или после инфузии золедроновой кислоты. Следует избегать гипергидрадации пациента из-за риска возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.
После введения золедроновой кислоты необходим постоянный контроль за концентрацией кальция, фосфора, магния и креатинина в сыворотке крови. При развитии гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может возникнуть необходимость в кратковременном дополнительном введении соответствующих веществ. У пациентов с нелеченной гиперкальциемией как правило имеется нарушение функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг функции почек у данной категории больных.
При решении вопроса о лечении золедроновой кислотой пациентов с костными метастазами с целью снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии или оперативных вмешательств на кости, следует принимать во внимание, что терапевтический эффект наступает через 2-3 месяца после начала лечения золедроновой кислотой.
Нарушение функции почек
Имеются отдельные сообщения о нарушении функции почек на фоне применения бисфосфонатов. К факторам риска возникновения подобных осложнений относятся дигидратация, предшествующая почечная недостаточность, многократное введение Золедроновой кислоты или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксичных лекарственных средств, и слишком быстрое введение препарата. Несмотря на то, что риск вышеописанных осложнений снижается при условии введения золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течении не менее 15 минут, возможность нарушения функции почек сохраняется. Отмечались случаи ухудшения функции почек, прогрессирования почеченой недостаточности и возникновения необходимости в проведении гемодиализа при первом или однократном применении препарата.
Повышение сывороточной концентрации креатинина также наблюдается у некоторых пациентов при длительном применении Золедроновой кислоты в рекомендуемых дозах, хотя менее часто.
Поскольку имеются ограничения клинические данные по применению препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, не представляется возможным дать специфические рекомендации для данной категории пациентов.
Остеонекроз
Описаны случаи остеонекроза челюсти, в основном у пациентов с онкологическими заболеваниями на фоне лечения бисфосфонатами, в том числе золедроновой кислотой. Многие из таких пациентов получали одновременную терапию глюкокортикостероидами или химиотерапию. У многих пациентов имели место признаки местного инфекционно-воспалительного процесса, включая остеомиелит.
В клинической практике наиболее часто развитие остеонекроза челюсти отмечалось у пациентов с распространенным раком молочной железы и миеломной болезнью, а также при наличии стоматологических заболеваний (после удаления зуба, при заболеваниях пародонта, неудовлетворительной фиксации зубных протезов). Известными факторами риска остеонекроза челюсти являются рак, одновременная терапия (химиотерапия, лучевая терапия, антиангиогенные препараты, глюкокортикостероиды), сопутствующие состояния (анемия, коагулопатии, инфекция, предшествующее заболевание полости рта). Перед применением бисфосфонатов у пациентов с онкологическими заболеваниями следует провести стоматологическое обследование и выполнить необходимые профилактические процедуры, а также рекомендовать строгое соблюдение гигиены полости рта.
Во время лечения бисфосфонатами следует по возможности избегать стоматологических инвазивных вмешательств. У пациентов с остеонекрозом челюсти, возникшем на фоне терапии бисфосфонатами, проведение инвазивного стоматологического вмешательства может способствовать ухудшению состояния. Нет данных, что прерывание лечения бисфосфонатами перед проведением стоматологического вмешательства снижает риск остеонекроза челюсти. План лечения конкретного пациента должен основываться на индивидуальной оценке соотношения риск/польза.
Описаны случаи остеонекроза иной локализации, в т.ч., тазовой кости, бедренной кости, наружного слухового канала, в основном у взрослых пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих терапию бисфосфонатами, в т.ч. золедроновой кислотой.
Атипичные переломы бедренной кости
Описаны случаи возникновения атипичных подвертельных и диафизарных переломов бедренной кости у пациентов, длительное время получающих лечение бисфосфонатами по поводу остеопороза. Поперечные или короткие косые переломы могут локализоваться в любом месте на протяжении бедренной кости от малого вертела до надмыщелковой ямки. Описанные переломы возникают после минимальной травмы или самопроизвольно. Некоторые пациенты испытывают боли в бедре или в паху, часто сопровождающиеся признаками стрессовых переломов по результатам визуализирующих диагностических исследований, которые возникают за недели и месяцы до развития полного (завершенного) перелома бедренной кости. Нередко переломы возникают с обеих сторон, поэтому при возникновении перелома бедренной кости у пациента, получающего терапию бисфосфонатами, следует провести обследование контрлатеральной бедренной кости. Сообщалось также о медленном заживлении (срастании) этих переломов. Были получены сообщения об атипичных переломах бедренной кости у пациентов, получавших лечение золедроновой кислотой, однако причинно-следственная связь этих переломов с терапией золедроновой кислотой не была установлена. Решение о прекращении терапии препаратом у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости до проведения обследования должно основываться на индивидуальной оценке соотношения ожидаемой пользы к возможному риску.
Пациентов, получающих терапию препаратом , следует предупредить о необходимости сообщать медицинскому персоналу о любых болях в бедре или паховой области; каждый пациент, предъявляющий жалобы на такие симптомы, должен быть обследован до выявления возможного незавершенного (неполного) перелома бедренной кости.
Мышечная боль
В клинической практике сообщалось о нечастых случаях развития сильной и в некоторых случаях ограничивающей трудоспособность боли в костях, суставах и мышцах на фоне лечения бисфосфонатами, к которым относится и . Указанные симптомы развивались в течение периода от одного дня до нескольких месяцев после начала лечения. После прекращения лечения у большинства пациентов отмечено разрешение симптомов. У нескольких пациентов симптомы повторялись при возобновлении терапии или применении другого бисфосфоната.
Гипокальциемия
В клинической практике сообщалось о развитии гипокальцием и и у пациентов, получающих лечение золедроновой кислотой. В случае развития тяжелой гипокальциемии отмечалось развитие нежелательных явлений со стороны нервной системы (судороги, тетания и онемение), сердечной аритмии. В некоторых случаях гипокальциемия может представлять угрозу для жизни.
Следует соблюдать осторожность при применении препарата одновременно с другими лекарственными средствами, способными вызвать гипокальциемию, поскольку это может привести к синергическому взаимодействию и развитию гипокальциемии тяжелой степени. Перед началом терапии препаратом следует определить уровень кальция в сыворотке и скорректировать гипокальциемию. Пациенты должны получать адекватное восполнение препаратами кальция и витамин D .
Пациенты, получающие терапию препаратом , не должны одновременно получать препарат Акласта, так же как и другие бисфосфонаты. Эффективность и безопасность применения препарата в педиатрической практике до настоящего времени не установлены.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:Данные о влиянии золедроновой кислоты на способность к вождению транспортных средств отсутствуют. Однако следует помнить о возможном возникновении головокружения и спутанности сознания при терапии золедроновой кислотой.
Форма выпуска/дозировка: Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 4 мг/5 мл. Упаковка:По 5 мл препарата в бесцветный пластиковый флакон, укупоренный резиновой пробкой, обкатанной алюминиевым колпачком с пластиковой отщелкивающейся крышкой.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.
Условия хранения:В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:Препарат не следует использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек: По рецепту Регистрационный номер: ЛП-003688 Дата регистрации: 20.06.2016 / 27.04.2017 Дата окончания действия: ИнструкцииПроизводитель: РУП "Белмедпрепараты" Республика Беларусь
Код АТС: M05BA08
Фарм группа:
Форма выпуска: Твердые лекарственные формы. Лиофилизат для раствора для инфузий.
Общие характеристики. Состав:
Действующее вещество: 4 мг золедроновой кислоты.
Фармакологические свойства:
Фармакодинамика. Относится к новому классу высокоэффективных бисфосфонатов, обладающих избирательным селективным действием на костную ткань. Селективное действие обусловлено высоким сродством к минерализированной костной ткани, однако, точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. Золедроновая кислота ингибирует резорбцию костной ткани, не оказывая при этом нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости. Ингибирование остеокластной резорбции костной ткани, изменяющее микросреду костного мозга, приводит к снижению роста опухолевых клеток; отмечается антиангиогенная и противоболевая активность. Золедроновая кислота подавляет также пролиферацию клеток эндотелия человека. При , вызванной опухолью, снижает концентрацию Ca2+ в сыворотке крови.
Показания к применению:
Остеолитические, остеосклеротические и смешанные костные метастазы ;
Остеолитические очаги при множественной миеломе (в составе комбинированной терапии);
Гиперкальциемия, вызванная злокачественной опухолью.
Важно! Ознакомься с лечением
Способ применения и дозы:
В/в капельно, в течение 15 минут. При костных метастазах и остеолитических очагах при множественной миеломе в составе комбинированной терапии рекомендуемая доза - 4 мг. Кратность введения - каждые 3-4 недели.
При гиперкальциемии, вызванной злокачественной опухолью: при концентрации Ca2+ -1,2 мг/мл, или 3 ммоль/л по концентрации альбумина рекомендуемая доза - 4 мг. Инфузию проводят при условии адекватной гидратации пациента. Повторное введение препарата показано в случае ухудшения состояния после отчетливого эффекта (т.е. достижения концентрации Ca2+ в сыворотке крови 2,7 ммоль/л и ниже) или в случае рефрактерности к первому введению. Повторно вводится в дозе 8 мг в течение 15 мин. Интервал между первым и повторным введением должен быть не менее 1 недели для оценки эффекта. Обычно достигнутый эффект снижения Ca2+ в крови сохраняется в течение 30 дней после введения 4 мг и в течение 40 дней после введения 8 мг.
Не требуется коррекции режима дозирования у пациентов со слабой или умеренной почечной недостаточностью. При необходимости повторного введения следует определять концентрацию креатинина сыворотки крови перед каждой инфузией.
Приготовление инъекционного раствора: раствор готовят в асептических условиях - 4 мг растворяют в 5 мл воды для инъекций (8 мг - в 10 мл соответственно), осторожно встряхивают до полного растворения. Полученный раствор с необходимой дозой разводят в 50 мл 0.9% раствора NaCl или 5% раствора декстрозы.
Не использовать растворы, содержащие Ca2+. Раствор лекарственного средства использовать сразу после приготовления.
Особенности применения:
Использовать только свежеприготовленные растворы. В качестве растворителей нельзя использовать растворы, содержащие Ca2+, в частности раствор Рингера.
В связи с возможностью клинически значимого ухудшения функции почек вплоть до , разовая доза не должна превышать 4 мг и продолжительность инфузии должна составлять не менее 15 мин.
Не следует смешивать раствор золедроновой кислоты в одном шприце с другими лекарственными средствами.
Побочные действия:
Со стороны водно-электролитного обмена: , ; нарушение обмена K+ (как , так и ), .
Со стороны органов кроветворения: , панцитопения. Со стороны пищеварительной системы: , снижение аппетита, запоры или , боль в животе, сухость во рту.
Со стороны нервной системы: , слабость, гипестезия, гиперестезия, тревожность, расстройства сна, спутанное сознание.
Со стороны органов чувств: нарушение вкусовых ощущений, "затуманивание" зрения.
Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек (повышение сывороточной концентрации креатинина и мочевины), острая почечная недостаточность, .
Со стороны дыхательной системы: , .
Со стороны кожных покровов: зуд, сыпь (включая эритематозную и макулярную), повышенное потоотделение.
Аллергические реакции: крайне редко - , зуд, ангионевротический отек. Местные реакции: боль, раздражение, припухлость, образование инфильтрата в месте введения.
Прочие: жар, гриппоподобный синдром (лихорадка, боли в костях и/или мышцах); астения, периферические , увеличение массы тела, боль в грудной клетке, .
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
При одновременном применении с противоопухолевыми лекарственными средствами, антибиотиками, анальгетиками клинически значимых взаимодействий не отмечено.
С осторожностью назначают в сочетании с петлевыми диуретиками (повышается риск гипокальциемии), другими потенциально нефротоксичными лекарственными средствами.
Аминогликозиды оказывают однонаправленное влияние на концентрацию Ca2+ в сыворотке крови, поэтому при их одновременном назначении повышается риск развития гипокальциемии и гипомагниемии.
У пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска нарушения функции почек при одновременном применении талидомида.
Противопоказания:
Гиперчувствительность (в т.ч. к др. бифосфонатам), беременность, период лактации, детский и подростковый возраст.
C осторожностью: тяжелая почечная (концентрация креатинина в сыворотке крови не менее 400 мкмоль/л или 4.5 мг/дл) или печеночная недостаточность, "аспириновая" .
Передозировка:
Симптомы: усиление симптомов гипокальциемии, гипофосфатемия, гипомагниемии.
Лечение: внутривенное введение кальция глюконата, натрия/калия фосфата, магния сульфата.
Условия отпуска:
По рецепту
Упаковка:
Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий 4 мг во флаконах в упаковке №1, №40.
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
АЛО (Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения)
ЕД (Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора)
Производитель: Плива Хрватска д.о.о.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Zoledronic acid
Номер регистрации: № РК-ЛС-5№121861
Дата регистрации: 10.12.2015 - 10.12.2020
Предельная цена: 10 323.1 KZT
Инструкция
- русский
Торговое название
Золедронат-Тева
Международное непатентованное название
Золедроновая кислота
Лекарственная форма
Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 4 мг/5 мл
Состав
1 флакон содержит
активное вещество - з оледроновой кислоты (в виде золедроновой кислоты моногидрата) - 4.00 мг,
вспомогательные вещества: маннитол, натрия цитрат, вода для инъекций.
Описание
Прозрачный раствор
Фармакотерапевтическая группа
Препараты для лечения заболеваний костей. Препараты, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Золедроновая кислота.
Код АТХ М05ВА08
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры не зависят от дозы. После начала инфузии концентрация в плазме крови быстро увеличивается, достигая Cmax в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10 % после 4 ч и на менее чем 1 % от Cmax через 24 ч с дальнейшем длительным периодом низкий концентраций, не превышающих 0.1 % от Cmax, до повторной инфузии на 28 день. Связь с белками плазмы - 56 %. Не подвергается метаболизму. Выводится почками в неизменном виде в 3 этапа: 1 и 2 фазы - быстрое выведение золедроновой кислоты из системного кровотока с периодами полувыведения (T1/2) 0.24 ч и 1.87 ч соответственно и 3 фаза - длительное выведение с T1/2 146 ч. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 23-55%. Остальное количество золедроновой кислоты связывается с костной тканью, после чего происходит его медленное обратное высвобождение в системный кровоток и выведение почками; с калом выводится менее 3 %. Общий плазменный клиренс - 2.54-7.54 л/ч, не зависит от дозы золедроновой кислоты, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение длительности инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой «концентрация-время» (AUC). Почечный клиренс положительно коррелирует с клиренсом креатинина (КК) и составляет 42-108% от КК, составляющего в среднем 55-113%. У пациентов с тяжелой (КК менее 20 мл/мин) и умеренной почечной недостаточностью (КК от 20 до 50 мл/мин) клиренс золедроновой кислоты составляет 37 и 72% соответственно от значений клиренса золедроновой кислоты у пациентов с КК 84 мл/мин.
Фармакодинамика
Золедроновая кислота относится к бисфосфонатам, обладающим избирательным действием на костную ткань. Подавляет избыточную резорбцию костной ткани, воздействия на остеокласты. Точный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор невыяснен. Золедроновая кислота не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости.
У пациентов с гиперкальциемией, индуцированной злокачественными опухолями, однократная инфузия золедроновой кислоты сопровождается снижением концентрации кальция и фосфора в сыворотке крови и повышением экскреции кальция и фосфора с мочой.
Основным патофизиологическим механизмом развития гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях и костных метастазах является гиперактивность остеокластов, приводящая к повышению резорбции костной ткани. Избыточное высвобождение кальция в кровь вследствие резорбции костей приводит к полиурии и нарушениям со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), сопровождающимся прогрессирую-щей дегидратацией и снижением скорости клубочковой фильтрации, что в свою очередь приводит к увеличению обратного всасывания кальция в почках, еще больше усугубляет системную гиперкальциемию и создает «порочный замкнутый круг». Подавление избыточной резорбции костной ткани и обеспечение адекватного поступления жидкости являются необходимыми условиями в лечении гиперкальциемии, вызванной злокачественным новообразованием.
По патофизиологическому механизму развития гиперкальциемии пациенты с гиперкальциемией, вызванной злокачественным новообразованием, могут быть разделены на две группы: пациенты с гуморальной гиперкальциемией и пациенты с гиперкальциемией вследствие инвазии опухоли в костную ткань. При гуморальной гиперкальциемии активация остеокластов и стимуляция костной резорбции осуществляется такими факторами, как паратиреоидный гормон-связанный протеин, вырабатываемый опухолевыми клетками и попадающий в системный кровоток. Гуморальная гиперкальциемия, как правило, развивается при сквамозно-клеточных злокачественных новообразованиях легких, головы и шеи или опухолях мочеполовой системы, таких как почечно-клеточная карцинома или рак яичников. У этих пациентов костные метастазы могут отсутствовать или быть минимальными.
При распространенной инвазии опухолевых клеток в костную ткань ими вырабатываются локально действующие вещества, активирующие остеокластическую резорбцию костей, что также приводит к развитию гиперкальциемии. К новообразованиям, сопровождающимся локально-опосредованной гиперкальциемией, как правило, относятся рак груди и множественная миелома.
Общий показатель концентрация кальция в сыворотке пациентов с гиперкальциемией, вызванной злокачественным новообразованием, может не отражать тяжесть гиперкальциемии вследствие наличия сопутствующей гипоальбуминемии. В идеале для диагностики и лечения гиперкальциемических состояний необходимо определять концентрацию ионизированного кальция, однако, во многих клинических ситуациях это исследование недоступно или выполняется недостаточно быстро. В связи с этим вместо определения ионизированного кальция часто используется общий показатель концентрации кальция в сыворотке крови с поправкой на уровень альбумина (скорректированный сывороточный кальций (КСК). Для проведения этих расчетов имеется несколько номограмм.
Показания к применению
Гиперкальциемия (концентрация КСК не менее 12 мг/дл или 3 ммоль/л), индуцированная злокачественными опухолями
Метастатическое поражение костей при злокачественных солидных опухолях и миеломная болезнь (для снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии).
Способ применения и дозы
В виде внутривенной (в/в) инфузии в течение не менее 15 мин.
Гиперкальциемия (концентрация КСК не менее 12 мг/дл или 3 ммоль/л), индуцированная злокачественными опухолями
Целесообразность применения золедроновой кислоты должна определяться с учетом как степени тяжести, так и проявлений гиперкальциемии, связанной со злокачественными опухолями. Для лечения мягких бессимптомных форм гиперкальциемии может быть достаточно только усиленной гидратации путем введения солевых растворов (с применением или без применения петлевых диуретиков).
Максимальная рекомендуемая доза: 4 мг в виде однократной в/в инфузии в течение не менее 15 мин. Введение повторной дозы возможно, если концентрация кальция не нормализуется или наступает ухудшение после отчетливого клинического эффекта. Для реализации полного клинического эффекта начальной дозы интервал перед повторным введением должен составлять не менее 7 сут.
На протяжении всего курса лечения необходимо обеспечение адекватной гидратации (солевыми растворами), однако следует избегать избыточной гидратации, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью. Рекомендуется поддерживать диурез около 2 л/сут на протяжении всего лечения. Диуретики могут применяться только после коррекции гиповолемии.
Метастатическое поражение костей при злокачественных солидных опухолях и миеломная болезнь
Для предупреждения гипокальциемии и сохранения гомеостаза пациенты также должны принимать внутрь препараты кальция в дозе 500 мг/сут и поливитамины, содержащие витамин D, из расчета 400 МЕ/сут в сочетании со стандартной противоопухолевой терапией.
Пациенты с почечной недостаточностью
Введение золедроновой кислоты приводит к повышению риска развития нефротоксического синдрома. У пациентов с гиперкальциемией с исходным умеренным нарушением функции почек (концентрация креатинина не более 4.5 мг/дл) коррекция дозы не требуется. При появлении признаков ухудшения функции почек необходимо провести соответствующее обследование для определения соотношения потенциальной пользы дальнейшего лечения и возможного риска. У пациентов с концентрацией креатинина более 4.5 мг/дл (400 мкмоль/л) золендроновая кислота применяется только в случае преобладания ожидаемой пользы над возможным риском развития почечной недостаточности.
У пациентов с почечной недостаточностью при лечении метастатического поражения костей при злокачественных солидных опухолях и миеломной болезни корректируют дозу в соответствии с показателями нарушения функции почек:
При КК менее 30 мл/мин золендроновую кислоту не применяют.
Пациентам, у которых во время лечения засвидетельствовали прогрессирующее нарушение функции почек, лечение возобновляется после снижения концентрации креатинина в сыворотке крови до показателей в пределах 10% от исходного.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Опыт применения золедроновой кислоты в терапии гиперкальциемии, индуцированной злокачественными опухолями, у пациентов с печеночной недостаточностью ограничен, а полученные данные не позволяют рекомендовать определенный режим дозирования или тактику безопасного применения у таких пациентов.
Приготовление раствора для инфузий
Перед введением препарата концентрат (содержимого одного флакона или меньший объем) разводят в 100 мл раствора для инфузий, не содержащим кальций (0.9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы).
Нельзя смешивать препарат Золедронат-Тева с другими лекарственными препаратами, растворами, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, в том числе раствором Рингера-лактата. Приготовленный раствор золедроновой кислоты необходимо вводить с использованием отдельной системой для в/в инфузии непосредственно после приготовления.
Побочные действия
Очень часто (≥1/10)
гипофосфатемия
Часто (≥1/100 <1/10)
-
головная боль, парестезия
нарушения сна
конъюнктивит
тошнота, рвота, анорексия, запор
гипергидроз
боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованная боль, тугоподвижность суставов
гипертензия
почечная недостаточность
острофазовая реакция, лихорадка, гриппоподобные заболевания (включая усталость, озноб, недомогание и приливы)
периферические отеки, астения
повышенные уровни в крови креатинина и мочевины, гипокальциемия
Нечасто (≥1/1,000 <1/100)
тромбоцитопения, лейкопения
реакция гиперчувствительности
головокружение, нарушение вкусовых ощущений, гипостезия, гиперстезия, тремор
беспокойство
нечеткость зрения
диарея, абдоминальная боль, диспепсия, стоматит, сухость во рту
диспноэ, кашель
зуд, высыпание (включая эритоматозное и макулярное высыпание)
остеонекроз челюсти, мышечные спазмы
гипотензия
острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия
реакции в месте инъекции (включая боль, раздражение, вздутие, уплотнение)
боль в груди
гипомагниемия, гипокалиемия
увеличение массы тела
Редко (≥1/10,000 <1/1,000)
панцитопения
спутанность сознания
брадикардия
ангионевротический отек
артрит и опухание суставов как симптом острофазовой реакции
гиперкалиемия, гипернатриемия
Противопоказания
повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата
тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мг/мин)
беременность и период лактации
детский и подростковый возраст до 18 лет
Лекарственные взаимодействия
При одновременном применении золедроновой кислоты с противо-опухолевыми препаратами, диуретиками (за исключением петлевых диуретиков), антибиотиками и анальгетиками не было выявлено клинически значимых взаимодействий препарата. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении бисфосфонатов, таких как препарат Золедронат-Тева, параллельно с аминогликозидами, кальцитонином или петлевыми диуретиками, поскольку одновременное применение препаратов может приводить к более длительному, чем необходимо, снижению уровня кальция в сыворотке. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Золедронат-Тева и других потенциально нефротоксичных препаратов. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Золедронат-Тева и антиангиогенных препаратов, т.к. при одновременном применении этих препаратов у пациентов наблюдалось увеличение частоты остеонекроза челюсти.
При совместном применении с талидомидом коррекция дозы препарата Золедронат-Тева не требуется, за исключением пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности до начала лечения. Одновременное назначение талидомида (100 или 200 мг в сутки) с препаратом Золедронат-Тева не оказывает значительного влияния на фармакокинетику золедроновой кислоты и клиренс креатинина у пациентов с множественной миеломой.
Особые указания
Перед началом лечения и на протяжении всего курса лечения необходимо проводить коррекцию симптомов дегидратации и гиповолемии. Рекомендуется поддерживать диурез около 2 л/сут на протяжении всего курса лечения.
После начала терапии необходим тщательный мониторинг концентрации кальция, фосфора и магния в сыворотке крови. Золедроновая кислота не применяется у пациентов с исходной гипокальциемией. Нарушение электролитного баланса (гипокальциемия, гипомагниемия или гипофосфате-мия) требует проведения кратковременной восполняющей терапии.
Перед введением каждой дозы необходимо определение концентрации креатинина для определения функции почек.
Состояние пациентов, получающих золедроновую кислоту для лечения гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях с подтвержденным прогрессирующим нарушением функции почек, должно быть соответствую-щим образом оценено для определения преобладания ожидаемой пользы непрерывного лечения над возможным риском. В связи с возможностью клинически значимого ухудшения функции почек вплоть до почечной недостаточности разовая доза не должна превышать 4 мг и продолжительность инфузии должна составлять не менее 15 мин.
Следует избегать избыточной гидратации у пациентов с сердечной недостаточностью.
Имеются сообщения о случаях остеонекроза челюсти у пациентов с раковой опухолью, в схему лечения которых были включены бифосфонаты. Многие из этих пациентов получали также химиотерапию и кортикостероиды. Большинство сообщений касались пациентов, у которых проводились стоматологическими процедурами, такие как удаление зубов, при этом имелись признаки местной инфекции, включая остеомиелиты.
Пациентам, имеющим в анамнезе такие факторы риска, как раковые опухоли, химиотерапия, прием кортикостероидов, проблемы гигиены полости рта, рекомендуется до начала лечения бисфосфонатами проводить осмотр и санацию зубов. Во время лечения бисфосфонатами эти пациенты, по возможности, должны избегать травматичных стоматологических процедур, т.к. бисфосфонаты предположительно создают условия для возникновения остеонекроза челюсти. Отсутствуют сообщения о снижении риска развития остеонекроза челюсти при уменьшении дозы бисфосфонатов или прекращении терапии бисфосфонатами у пациентов, которым необходимо провести стоматологические процедуры. Клиническая схема лечения пациента в данной ситуации определяется лечащим врачом и основывается на индивидуальной оценке соотношения польза/риск.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом или потенциально опасными механизмами
Исследования относительно влияния препарата на способность управлять автотранспортом и использовать механизмы не проводились, однако следует соблюдать осторожность при развитии побочных действий со стороны нервной системы (головокружение, сонливость), способных вызвать снижение концентрации внимания и психомоторных реакций.
Передозировка
Симптомы: при острой передозировке препарат (ограниченные данные) отмечались нарушение функции почек (в т.ч. почечная недостаточность), изменение электролитного состава (в т.ч. концентраций кальция, фосфатов и магния в плазме крови). Пациент, получивший препарат в дозе, превышающей рекомендованную, должен находиться под постоянным наблюдением.
Лечение: при возникновении гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии с клинически значимыми проявлениями показано проведение инфузии глюконата кальция, фосфата натрия или калия, сульфата магния соответственно.
Форма выпуска и упаковка
Для начала нужно познакомиться с основными причинами заболевания остеопороза, его симптомами и способами лечения. Это патологические изменения костной ткани, приводящие к повышенной хрупкости скелета.
Страдают этим заболеванием чаще женщины в постменопаузальном периоде и мужчины в возрасте старше 70 лет. Основной причиной травматизации пожилых людей является именно остеопороз.
Лечение длительное, наиболее эффективными средствами считаются бисфосфонаты при остеопорозе, цена их достаточно высока, но сопоставима с эффектом.
Также патология может возникать не из-за возрастных и гормональных изменений, а вследствие длительного приема глюкокортикоидов или при наличии одного из системных заболеваний:
- сахарный диабет;
- новообразования;
- тяжелая почечная недостаточность;
- патология щитовидной железы;
- ревматоидные заболевания;
- неспецифический язвенный колит.
Непосредственная причина развития повышенной хрупкости костей - нарушения равновесия между остеобластами и остеокластами.
- остеобласты - молодые клетки костной ткани, участвующие в ее образовании;
- остеокласты - клетки-разрушители, уничтожающие костную ткань.
При преобладании активности остеокластов костная ткань разрушается быстрее, чем образовывается - развивается остеопороз.
Симптомы болезни
Заболевание характерно тем, что никак себя не проявляет достаточно длительное время. Могут беспокоить неспецифические симптомы, которые человек обычно не связывает с заболеванием костей:
- недомогание при изменении погодных условий;
- ломота в костях;
- повышенная усталость;
- ухудшение состояния волос и ногтей.
Болезнь можно заподозрить, когда болит спина и человека начинает беспокоить постоянный дискомфорт в шейном и грудном отделах позвоночника, пояснице, конечностях. И самым явным признаком остеопороза являются частые переломы - при таких условиях, где здоровый человек бы не травмировался.
Диагностируется остеопороз при помощи специфического метода - денситометрия. Этот метод позволяет оценить плотность массы костей и степень их минерализации - то, что нарушено при остеопорозе.
Чем вылечить остеопороз?
К сожалению, полного излечения еще не придумано. Можно замедлить прогрессирование заболевания, уменьшить выраженность болевого синдрома. Для этого применяется комплексное постоянное лечение.
- немедикаментозное лечение - диета, лечебная физкультура;
- при наличии основного заболевания проводится его адекватная терапия;
- для снятия болевого синдрома используют препараты группы НПВС - пероральные формы и местные (гели, мази, пластыри);
При выраженных болях используют инъекционные медикаменты. Мои пациенты пользуются проверенным средством, благодаря которому можно избавится от болей за 2 недели без особых усилий.
Патогенетическое лечение подразумевает прием лекарств, воздействующих на костную структуру. Эффективным лечением могут стать бисфосфонаты от остеопороза - препараты, действующие на структуру кости.
Таким образом, происходит восстановление уровня кальция в кости. Также бифосфонаты имеют свойство накапливаться в остеокластах и замедлять их разрушающее действие на костную ткань.
Есть простые бисфосфонаты от остеопороза, менее эффективные в лечении первичного заболевания. К ним относятся:
- Тилудроновая кислота — «Скелид». Применяется он в качестве патогенетического лечения остеопороза при болезни Педжета. Действие его заключается в подавлении активности остеокластов и стимуляции остеобластов. Угнетает остеолиз. Выпускается в таблетках. Побочными действиями этого бисфосфоната могут быть боли в животе, диарея. Противопоказан при беременности;
- Этидроновая кислота — «Ксидифон». Применяется при вторичном остеопорозе при ревматоидных заболеваниях, гиперпаратиреозе, почечной недостаточности. Бисфосфонат предупреждает выход кальция из кости, выведение кальция с мочой. Выпускается в виде раствора для приема внутрь. Из побочных эффектов нужно отметить некоторое слабительное действие. Противопоказан при беременности и кормлении грудью;
- Клодроновая кислота — «Бонефос». Назначается при онкологических заболеваниях - миеломная болезнь, метастазы в кости. Выпускается в таблетках и инъекционной форме. Подавляет активность остеокластов. Обладает способностью снижать частоту метастазирования опухоли в кости.
Сложные бисфосфонаты для лечения остеопороза более эффективны. К медикаментам этой группы относятся:
- Алендроновая кислота — «Тевабон», «Фосамакс». Содержат в своем составе альфакальцидол - регулятор кальциево-фосфорного обмена. Выпускаются в виде таблеток. Подавляет деятельность остеокластов, вследствие действия альфакальцидола усиливается костная минерализация. Применяется у женщин в постменопаузе, а также при лекарственном остеопорозе, вызванном приемом глюкокортикоидов. Из побочных действий в основном наблюдаются расстройства пищеварительной деятельности;
- Золедроновая кислота — «Акласта». Выпускается в инъекционной форме. Действует на остеокласты, подавляя их активность. Может применяться и у женщин, и у мужчин. Также может назначаться в качестве профилактического средства. Побочные действия - головная боль;
- Ибандроновая кислота — «Бонвива». Выпускается в виде таблеток или раствора для инъекций. Подавляет костную резорбцию и активность остеокластов. Применяется у женщин в постменопаузальном периоде. Из побочных действий наблюдается диспепсия.
Из сравнительных характеристик простых и сложных препаратов группы бисфосфонатов видно, что наиболее распространенными и эффективными в лечении заболевания являются сложные вещества.
Простые бисфосфонаты в основном применяются при вторичной патологии. Сложные могут применяться как у женщин, так и у мужчин. Есть таблетированные и инъекционные формы. Побочные действия у всех лекарств сходны, наблюдаются достаточно редко.
Цена
Бисфосфонаты для лечения остеопороза купить можно в аптеках, по назначению врача. Цена препаратов различается, и зависит от фирмы-производителя, от того, простой или сложный этот препарат, от количества таблеток или ампул в упаковке. Простые бисфосфонаты более дешевы, чем сложные.
Стоимость простых колеблется в пределах 1000-2000 рублей за упаковку. Цена на сложные бисфосфонаты начинается от трех тысяч за минимальное количество таблеток.
Применение Резокластина: показания, инструкция и отзывы
Резокластин относится к препаратам, которые подавляют или задерживают разрушительные физиологические и химические процессы в костных тканях, относится к классу бисфосфонатов.
Воздействие этот препарата избирательное, благодаря таким веществам, как остеокласты, содержащиеся в лекарстве.
Это лекарство является представителем нового поколения эффективных лекарственных средств, которые обладают возможностью избирательно действовать на разрушительные процессы в костной ткани.
Состав препарата
В химический состав Резокластина входят:
- золедроновая кислота , как основное действующее вещество;
- дополнительные : маннитол (диуретик), а также цитрат натрия сдистиллированной водой.
Выпускается лекарство в форме раствора для инфузионных введений во флакончиках. Различаются только флакончики Резокластина по 5 мл и по 6,25 мл с 4 и 5 мг действующего вещества соответственно.
Каждый флакончик сделан из темного стекла. А в нем содержится средство в виде жидкости без цвета. Упаковки бывают из легкого картона или пластика.
В зависимости от формы выпуска цена Резокластин разная. Препарат, выпускаемый во флаконе 5 мл стоит 4000-5000 рублей, а концентрированный Резокластин во флаконах емкостью 6.25 мл имеет цену от 11000 до 12500 рублей.
Цена зависит и от того, где закупает этот препарат сама аптека. Там, где лекарство поступает непосредственно от изготовителя, стоимость ощутимо ниже.
Фармакокинетика и фармакодинамика средства
После инфузного введения в крови повышается концентрация препарата и, достигнув максимума, начинает снижаться достаточно быстро. Связывается вещество с клетками белка в плазме крови на 56%. Причем результат действия не зависит от количества вводимого медикамента.
До 50% вещества выводят из организма почки, причем в почти неизменном виде. Не отмечается накопления препарата в случае повторения инфузии через 28 дней. Уже через сутки с мочой выводится 23–55 % введенного лекарства.
Остальная часть связывается с клетками костных тканей, благотворно действуя на них. Потом и эта часть препарата выводится с мочой.
Кислота, которая содержится в препарате, подавляющим образом влияет на остеокласты, не воздействуя на развитие костей. Это медикаментозное вещество укрепляет кости. Кроме замедляющего воздействия на разрушительные процессы в тканях костей, лекарство имеет противоопухолевые свойства, которые гарантируют положительный эффект при развитии метастаз в кости.
Золедроновая кислота индуцирует гибель клеток, замедляя ее, чем оказывает прямое действие на угнетение опухолей миеломы и раковой патологии молочной железы, снижает опасность образования очагов метастазирования.
Воздействие препарата ведет:
- к уменьшению рост раковых клеток;
- увеличению противоангиогенной и противоболевой активности;
- подавлению роста клеток эндотелия;
- снижению уровню кальция в крови.
У людей, принимающих препарат, наблюдалось снижение опасности переломов костей, в том числе, и позвоночника.
При лечении больных, страдающих патологией Педжета, наблюдался продолжительный терапевтический эффект, концентрация щелочных фосфатазов в плазме, нормализовались обменные процессы в костных тканях. Причем результат лечения сохранялся примерно 2 года.
Кому на благо, а кому и во вред
Препарат назначается в случае:
Случаи противопоказаний:
- вынашивание ребенка;
- кормление грудью;
- аллергия на золедроновую кислоту или другие вспомогательные составляющие;
- почечная или печеночная недостаточность;
- нельзя детям и подросткам;
- астма, вызываемая аллергическим состоянием от аспирина.
Способ применения
Вводится данный препарат внутривенно с помощью капельницы. Время капельного введения – четверть часа.
Для каждого случая применяется своя схема терапии с помощью Резокластина:
- Если поставлен диагноз: гиперкальциемия , которая вызвана злокачественным образованием, назначается введение 4 мг препарата один раз. Но выписывается этот препарат только в том случае, когда у пациента нормально проходит процесс гидратации.
- В случае поражения костных тканей метастазами миеломы выполняется инфузия медикамента в количестве 4 мг несколько раз: на 3–4-й неделе. Дополнительно к лекарству врачи прописывают кальций в количестве по 500 мг в день и таблетку витамина D по 400 мг.
- Во время обнаружения первичного или вторичного остеопороза для укрепления костной ткани, уменьшения опасности переломов позвоночника и других костей опоры, рекомендуется доза в 5 мг, но всего лишь раз в году. Параллельно выписывается комплекс витамина D и кальция, которые принимаются до тех пор, пока этого требует организм.
- При патологии Педжета врачи назначают внутривенное введение медикамента в количестве 5 мг однократно. Кроме того, при этой патологии назначается кальций и витамин D первые полторы недели после введения лекарства.
Приготовление раствора
Раствор препарата готовится в стерильных условиях. Перед тем, как вводить средство капельным способом, его разводят со специальным раствором, например, добавляя в физраствор.
Приготовленный флакон нужно использовать сразу. Если же использован не весь флакон, его можно поставить в холодильник, но не более чем на сутки. После холодильника перед введением, раствор выдерживают в комнате до тех пор, пока он нагреется до комнатной температуры.
Взаимодействие с другими средствами
Одновременное использование в курсе лечения бисфосфонатов и аминогликозидов может снижаться содержание кальция в костных клетках и крови.
Если употреблять препарат вместе с лекарствами нефротического действия, может наступить ухудшение работы почек и мочевыводящих органов
Побочные явления и случаи передозировки
В качестве побочных реакций может проявиться тромбоцитопения и анемия, и также лейкопения.
Могут также появляться головные боли, ощущение слабости и затуманенное зрение, а чаще всего наблюдается развитие коньюктивита. 
Нередки также расстройства ЖКТ: тошнота со рвотой, что встречается довольно часто. Реже бывают диарея, расстройств стула, ощущение сухости в полости рта или стоматит. Побочные реакции в легких иногда бывают в виде кашля или диспноэ.
У некоторых больных появляется зуд, наблюдаются высыпания, повышается потливость. Нередко больные жалуются на боли в костях и груди, судороги в мышцах, а еще реже – барикардия или отеки.
Может появиться недостаточность почек или печени. Аллергические реакции появляются, как правило, у тех, кто имеет склонность к этому заболеванию.
В случае заболеваний, которые влекут за собой тяжелые патологии почек, препарат лучше не применять. А если он все же назначен, время введения препарата нужно сократить.
Поскольку больной при введении лекарства всегда находится под присмотром медицинских работников, такие случаи редко происходят, но все же в этом случае могут появиться признаки падения уровня кальция. При появлении признаков гипокальцемии необходимо дополнительное введение глюконата кальция.
Особые указания
Перед введением лекарства необходимо исключить дегидратацию у больного. Это, как правило, делают, вливая физраствор перед введением лекарства или во время его инфузии.
Если препарат назначается пациенту, у которого наблюдается расстройство почечной функции, необходим строжайший контроль за его состоянием и ускоренное введение медикамента.
При бронхиальной астме введение лекарства может вызвать бронхоспазм. Могут также проявиться такие расстройства организма, как некроз челюсти. Потому необходимо обследование у стоматолога перед инфузией. После введения лекарства управление транспортом возможно, но с большой осторожностью.
Из практики
Отзывы пациентов, которым прокапали Резокластин.
Хранение средства
Хранится медикамент в сухом месте, защищенном от света. Температура, при которой его хранят, не должна превышать 25 °C.
Срок применения: не более двух лет.
Аналогичный химический состав имеют и другие медикаменты.
Таких аналогов у Резокластина несколько, то Акласта, Верокласт и некоторые другие.
Аналоги стоят несколько дешевле, а некоторые из них могут назначаться бесплатно.
Золедроновая кислота: инструкция по применению, аналоги, стоимость, отзывы врачей и пациентов
Золедроновая кислота – это препарат, который относится к ингибиторам костной резорбции, бисфосфонатам. Лекарство выпускается в форме раствора для инфузий.
Золедроновая кислота производится под торговым названием Акласта компанией Новартис Фарма в Швейцарии. Препарат не имеет аналогов на российском фармацевтическом рынке.
Эффект препарата
Золедроновая кислота представляет собой азотсодержащий бисфосфонат, действующий на активность остеокластов и подавляющий процесс костной резорбции. После внутривенного применения препарат подвергается перераспределению в тканях кости, скапливаясь преимущественно в участках ремоделирования кости.
Механизм действия активного вещества — Золедроновая кислота связан с действием на фермент ФПС, находящийся в остеокласте. Также не исключаются и другие механизмы влияния на костную резорбцию. Лечение препаратом постменопаузального остеопороза приводит к снижению риска переломов крупных костей до 70%.
Показания к назначению Золедроновой кислоты
Основными показаниями к применению препарата на основе Золедроновой кислоты являются:
- остеопороз у женщин в период после менопаузы (снижает риск переломов позвонков, бедренной кости);
- профилактика и терапия остеопороза, являющегося результатом лечения глюкокортикостероидами;
- остеопороз у пациентов мужского пола;
- предотвращение развития остеопороза у женщин с остеопенией;
- болезнь Педжета.
Правила введения лекарства
Препарат вводится внутривенно медленно — в течение 15 минут с помощью специальной клапанной системы. Введению препарата предшествует оценка гидратации организма. Особенно это актуально у людей старше 65 лет и пациентов, постоянно принимающих мочегонные препараты.
Терапия остеопороза после менопаузы у женщин и остеопороза у мужчин предполагает введение Золедроновой кислоты один раз в год. Для профилактики заболевания в период после менопаузы лекарство вводится каждые два года. В остальных случаях препарат вводится ежегодно. В большинстве случаев на фоне применения Акласты необходим достаточный уровень витамина Д в организме. Это связано с тем, что только при достаточном количестве колекальциферола возможно полноценное усвоение кальция.
Гиповитаминоз Д
Как определить достаточно ли витамина Д содержится в организме или имеется гиповитаминоз? Диагностика витаминной недостаточности, в данном случае, основывается на клинической картине:
Вышеперечисленные симптомы характерны не только для гиповитаминоза Д. Данные признаки могут появляться и при других заболеваниях. Поэтому, на основании клинической картины, можно лишь заподозрить недостаток витамина. Точный диагноз помогут поставить лабораторные анализы. Также в пользу наличия гиповитаминоза могут говорить сопутствующие заболевания.
В каких случаях препарат не назначается?
Противопоказаниями к использованию лекарства Золедроновая кислота являются:
- обменные процессы, связанные с недостатком минеральных веществ;
- непереносимость вещества — Золедроновая кислота и других компонентов лекарственной формы;
- аллергические реакции на введение других препаратов, относящихся к бисфосфонатам;
- период беременности и лактации;
- тяжелые заболевания почек с признаками недостаточности;
- дети и подростки, не достигшие 18 лет.
Запрет на использование лекарства в период вынашивания ребенка и кормления грудью связан с отсутствием данных о возможном воздействии на плод и организм ребенка грудного возраста. При проведении испытаний на животных было выявлено тератогенное действие препарата на плод.
Побочные эффекты препарата
Препарат Золедроновая кислота способен вызывать нежелательные эффекты со стороны разных органов и систем:
Особенности применения Акласты
При использовании препарата Золедроновая кислота необходимо учитывать особенности препарата:
Применять препарат Акласта следует только по назначению врача. Ни в коем случае нельзя самостоятельно назначать и вводить лекарство. Если препарат помог одному человеку, это не значит, что он поможет и другому. Лекарство имеет серьезные побочные эффекты и ограничения к использованию.
Стоимость Акласты
Акласта является достаточно дорогостоящим препаратом. Цена Акласты за флакон 100 мл в Москве — от 14 тысяч рублей и выше. Интернет аптеки, предлагающие препарат с доставкой, реализуют лекарство по цене от 17 тысяч рублей за флакон. Учитывая эффективность Золедроновой кислоты и кратность введения (1 раз в год), лечение препаратом обойдется дешевле, чем применение других препаратов с меньшей эффективностью длительными курсами.
Аналоги препарата
Абсолютных аналогов на российском фармацевтическом рынке Акласта не имеет, но существуют лекарства из той же фармакологической группы, имеющие похожие показания. К группе азотсодержащих бисфосфонатов относятся препараты, содержащие Ибандроновая кислота, Алендронат натрия, Ибандронат натрия.
Особенности бисфосфонатов
Все лекарственные средства, относящиеся к группе бисфосфонатов, имеют особенности применения. Особенно это касается лекарств, предназначенных для приема внутрь. Бисфосфонаты попадая на слизистую пищевода, провоцируют образование язв и эрозий. Поэтому такие лекарства необходимо принимать, запивая большим количеством воды. Кроме того, после приема таблетки в течение получаса нельзя принимать горизонтальное положение.
Еще одной особенностью бифосфонатов является невозможность их одновременного приема с препаратами кальция. Выше было описано, что Акласту запрещено вводить совместно с растворами, содержащими ионы кальция, в одной системе. Это правило также касается и приема препаратов внутрь.
Диета на фоне медикаментозного лечения
Лечение остеопороза заключается не только в назначении лекарственных средств, но и соблюдении специальной диеты. Иначе, эффект от применения препаратов будет недостаточным. Питание должно быть сбалансированным и содержать все необходимые питательные вещества, минералы и витамины.
