Противогрибковые средства (антимикотики). Итраконазол или флуконазол что лучше

Системные антифунгальные препараты

В.С.Митрофанов

Антифунгальные препараты можно классифицировать по мишеням их действия в/на клетке гриба. Такие классы включают: полиеновые антибиотики, аналоги нуклеозида (фторированные пиримидины), азолы, пневмокандины-эхинокандины, прадимицины-бенаномицины, никкомицины, аллиламины и тиокарбаматы, сордарины и другие (таблица1).

Таблица 1.

Механизмы действия антифунгальных препаратов.
(Vanden Bossche H, Marichal P.и Odds F.(1994) ).

* Препараты для наружного применения.

Полиеновые антибиотики .

Полиеновые антибиотики формируют комплексы с эргостеролом и нарушают плазматическую мембрану клеток грибов, что приводит к увеличению ее проницаемости, утечке содержимого плазмы и, как следствие, к гибели грибной клетки. Таким образом, полиены являются фунгицидными средствами и имеют самый широкий спектр антифунгальной активности. Афинность полиенов к эргостеролу грибных клеток значительно выше, чем к холестеролу клеток млекопитающих, что делает возможным их применение у человека.

Нистатин.

Нистатин был открыт Brown и Hazen в 1949 г. в образцах почвы, содержащих актиномицеты Streptomyces noursei . В медицине используют с 1951 г. Название Nystatin обозначает аббревиатуру N-Y-State (штат Нью-Йорк). Препарат мало всасывается из кишечника после приема per os и его не вводят парентерально. Вследствие этого спектр его применения достаточно узок: местная терапия при орофарингеальном кандидозе, поверхностном кандидозе пищевода, неинвазивном кандидозе кишечника.

Амфотерицин-В.

Амфотерицин В (Амф-В) был получен в 1953г. из Streptomyces nodosus , выделенных W. Gold с сотр. из образца почвы на реке Ориноко в Венесуэле . Амф-В является антифунгальным препаратом широкого спектра действия в отношении грибов. Он губительно действует на Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Sporotrix spp. и Candida glabrata . Он также высоко активен против C. albicans и других видов Candida , исключая C. lusitaniae .

В то же время Амф-В вариабельно активен против Aspergillus spp. и зигомицетов (Mucor spp. ), тогда как Fusarium, Trichosporon spp. и Pseudoallescheria boydii часто оказываются резистентными к Aмф-В. Внутривенное введение Амф-В остается основной терапией при инвазивных микозах: бластомикозе, кокцидиоидомикозе, паракокцидиоидомикозе, гистоплазмозе, фузариозе, криптококковых менингитах (выраженной и средней тяжести), кандидозе, всех формах инвазивного аспергиллеза и мукормикоза. Препарат практически не проникает в спинномозговую жидкость.

Нефротоксичность является наиболее серьезным побочным эффектом Амф-В. У всех больных, получающих Амф-В, отмечают нарушения почечной функции в той или иной степени. Применение Амф-В должно сопровождаться контролем за уровнем креатинина и калия в сыворотке крови. Обычно, когда уровень креатинина превышает 3,0-3,5 мг% (265-310 мкмоль/л), рекомендуют прервать введение Амф-В на несколько дней, а затем продолжить в пониженной дозировке . Побочные реакции на Амф-В могут быть дозозависимыми (нефротоксичность, нормохромная анемия), идиосинкразическими (покраснение, сыпь, острое поражение печени, тромбоцитопения, общие боли, судороги, фибрилляция желудочков, остановка сердца, лихорадка и озноб). Следует отметить, что лихорадку и озноб отмечают почти у всех больных, тогда как другие побочные реакции на введение Амф-В могут возникать непредсказуемо.

Для уменьшения явления лихорадки на фоне лечения Амф-В иногда назначают per os ацетоминофен (парацетамол) 650 мг каждые 4 часа или дифенгидрамин (димедрол) 100 мг. Иногда эти препараты дают вместе за полчаса до начала введения Амф-В. Внутривенное введение преднизолона или гидрокортизона (25-50мг) перед введением Амф-В также уменьшает токсические реакции . Эти мероприятия называют "премедикацией". С целью минимизации токсичности Амф-В также использовали вливание 1 литра 0,9% раствора натрия хлорида непосредственно перед введением Амф-В . Наиболее действенным методом, снижающим токсичноcть Амф-В, является применение его липосомальных форм.

Липид-ассоциированные формы Амфотерицина В .

Липид-ассоциированные формы Амф-В разработаны с целью уменьшения нефротоксичности традиционного Амф-В. Амф-В в липидных комплексах или в липосомах имеет антифунгальную активность, сравнимую с традиционным Амф-В, но отличается фармакологическими и токсикологическими свойствами. Липидные коплексы Амф-В (Абелсет, AbelcetФ) построены по типу двухсторонней мембраны в виде лент, коллоидная дисперсия Амф-В (Амфотек, AmphotecФ, Амфоцил, AmphocilД) представляет собой комплексы холестерил сульфата с Амф-В в виде дисков, а истинный липосомальный Амф-В (Амбизом, AmbisomeФ) -соединения в виде микросфер (таблица 2).

Таблица 2.

Характеристика липид-ассоциированных форм амфотерицина В

Новые полиеновые антибиотики .

К ним, прежде всего, нужно отнести липосомальную форму нистатина(Ниотран, Nyotran - производство Aronex), показавшую в эксперименте высокую активность при инвазивном кандидозе и аспергиллезе. Эффективная доза составляла от 2 до 8 мг/кг. Главное достоинство ниотрана - активность против всех дрожжей, которые резистентны in vitro к флуконазолу, итраконазолу и липид-ассоциированным комплексам Амф-В. Выпускают во флаконах по 50 мг (в 50 мл) и 100 мг (в 100 мл), скорость вливания - 2 мл/мин. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) in vitro составляет 1 мкг/мл. Терапевтические концентрации в крови были получены уже после однократного вливания липосомального нистатина в дозе 2мг/кг .

Новый полиен SPA-S-843 (разработка Societa Prodotti Antibiotici) показал высокую активность in vitro против Candida spp. , Cryptococcus spp. и Saccharomyces spp. и меньшую токсичность, чем обычный Aмф-B. Также ингибирующая активность in vitro SPA-S-843 против Aspergillus spp .была выше, чем у Амф-В, и соответвовала Амф-В против R. orizae , P. variotii, Penicillium spp . и S. shenkii , но была ниже Амф-В по отношению Mucor, Microsporium и Trichophyton spp.

Аналоги нуклеозида (фторированные пиримидины) .

5-фторцитозин (флюцитозин, анкотил) синтетический аналог цитозина был направленно синтезирован в 1957 году для лечения лейкемии, однако в связи с отсутствием цитотоксичности его не использовали для этих целей. Антифунгальная активность 5-фторцитозина была открыта позднее и впервые доказана в 1963 г. на экспериментальных моделях кандидоза. 5-фторцитозин подавляет пиримидиновый метаболизм, необходимый для синтеза РНК и белка грибных клеток.

Хотя фторцитозин активен in vitro против Candida spp . (включая C. glabrata ), Cr. neoformans и Aspergillus spp ., в клинике его обычно использовали только для лечения кандидоза и криптококкоза, что было связано со слабой терапевтической активностью при монотерапии и быстрым развитием резистентности возбудителей как при кандидозе, так и при криптококкозе. Несмотря на то, что флюцитозин (преимущенственно - в комбинации с Амф-В) использовали для лечения кандидозного эндофтальмита и менингита, криптококкового менингита и инвазивного аспергиллеза, в связи с появлением новых антифунгальных препаратов его в настоящее время практически не применяют.

Производные азолов .

Изначально производные азолов включали в себя имидазолы (клотримазол, миконазол и кетоконазол), за которыми последовали триазолы 1-го (флуконазол и итраконазол) и, затем, 2-го поколения - производные флуконазола (вориконазол, равуконазол) и итраконазол (позаконазол).

Азолы ингибируют у грибов фермент С14-a - деметилазу системы цитохрома Р450, которая отвечает за конверсию ланостерола в эргостерол. Это ведет к истощению эргостерола в мембране грибной клетки и ее гибели. Активность in vitro у азолов варьирует и не всегда может совпадать с клинической активностью. Азолы активны против C. albicans, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paraccoccidioides brasiliensis ; обычно резистентны к азолам Candida glabrata, Aspergillus spp., Fusarium spp. и зигомицеты (таблица 3).

Таблица 3.

Спектр активности антифунгальных азолов

(С использованием данных Graybill J.R., 1989)

Наиболее старые (ранние) азолы .

Клотримазол и миконазаол, открытытые в 1969 г., плохо абсорбируются при приеме per os, при этом клотримазол не может быть введен парентерально и используется почти исключительно для местного лечения орального и вагинального кандидоза. Одно время выпускали препараты миконазола для внутривенного применения (дактарин), однако действие их было оценено как не вполне оптимальное, и миконазол применяют преимущественно для лечения поверхностных микозов.

Использующиеся в настоящее время для системного применения азолы, включая вориконазол, который поступит в широкую клиническую практику в ближайшее время, представлены в табл.4

Таблица 4

Сравнительная фармакокинетика азолов

* Примечание. Фармакокинетика вориконазола нелинейна после приема препарата per os , линейна до 4 мг/кг при внутривенном введении, но после 4 мг/ кг становится нелинейной (диспропорционально растет).

Кетоконазол (низорал )

Кетоконазол, открытый в 1978 году, обладает хорошей абсорбцией при приеме через рот, широким спектром действия и низкой токсичностью, но может быть гепатотоксичным и вызывать определенные дисгормональное расстройства, такие как снижение уровня тестостерона и синтеза АКТГ. Лекарственной формы кетоконазола для внутривенного введения не существует. Оральный прием кетоконазола эффективен у больных кандидозом, кокцидиоидомикозом, бластомикозом, гистоплазмозом, паракокцидиоидомикозом и дерматофитиями. Кетоконазол связывается с протеинами, обладает плохой пенетрацией через гематоэнцефалический барьер, и его не применяют для лечения поражений ЦНС. Кетоконазол вызывает гепатокосичность примерно в 5% случаев . Доза кетоконазола - 200-400 мг в день в течение 5-7 дней не влияет на фармакокинетику аминофиллина, однако, в других исследованиях, отмечали повышение содержания теофиллина на 22%. В настоящее время из клинической практики его вытесняют азолы второго поколения. Кетоконазол принимают во время еды, что обусловливает его максимальную абсорбцию. Препарат можно запивать кока-колой или сельтерской водой, а в ряде случаев его растворяют в соляной кислоте, желудочном соке или вместе с ацидин-пепсином и пьют через трубочку, чтобы не повредить кислотой зубы.

Флуконазол (дифлюкан ) .

Флуконазол был открыт в 1981 г. Это метаболически стабильный, водорастворимый, низколипофильный бистриазол, который плохо связывается с протеинами плазмы крови. Препарат активен как при приеме внутрь, так и внутривенно, и эти два пути имеют идентичную фармакокинетику. Например, введение флуконазола один раз в день дает высокую концентрацию и быструю уравновешенность препарата в тканях организма с хорошей тканевой доступностью, включая проникновение в спинномозговую жидкость, например, в дозе 100 мг в день концентрация в сыворотке составляет 4,5-8 мкг /мл c 89% пенетрацией в ликвор . Флуконазол хорошо переносится, имеет очень низкий уровень побочных эффектов и широкий спектр антифунгальной активности, исключая грибы рода Aspergillus spp . Следует отметить существенные различия активности препарата к грибам в моделях in vivo и in vitro , что необходимо иметь в виду при подборе антифунгальной терапии с учетом чувствительности. Сравнительные данные по активности in vitro и in vivo против Candida albicans для азолов и Амф-В представлены в таблице 5.

Таблица 5.

Сравнительные данные активности антифунгальных препаратов in vitro (МИК) и in vivo (минимальная эффективная концентрация мг/кгд 4).

Всасывание флуконазола не зависит от pH желудка и от приема пищи. Он хорошо растворим в воде, поэтому имеет форму для внутривенного введения. Флуконазол уникален среди известных антифунгальных агентов тем, что он выводится через почки преимущественно в неизмененном виде (69-90%) и только около 4% - с мочой как метаболит. Активные против грибов метаболиты флуконазола неизвестны. Препарат аккумулируется в тканях до 2 недель. Флуконазол свободно секретируется слюной и пищевыми жидкостями, что доказывает эрадикация Candida spp. из кишечника при внутривенном введении . К флуконазолу резистентны C. krusei и C. glabrata.

Доказано взаимодействие флуконазола с CYP2C9 и CYP3A4 системы цитохрома Р450, однако он является значительно более слабым ингибитором CYP3A4, чем другие азолы, что было показано в экспериментах с циклоспорином. Между тем, он все-таки снижает клиренс циклоспорина и варфарина, что следует учитывать при их совместном применении. Клинически значимых ингибиторов метаболизма флуконазола у человека не установлено, однако на его уровень могут влиять препараты, выводящиеся через почки и влияющие на почечный клиренс. С другой стороны, циметидин, являясь ингибитором цитохрома Р450, снижает концентрацию флуконазола в плазме на 20%, что, вероятно, является следствием снижения абсорбции . Описаны рецидивы микотической инфекции и снижение AUC (area under the curve - площадь под фармакокинетической кривой) флуконазола при совместном приеме рифампицина и флуконазола .

В настоящее время флуконазол - один из наиболее эффективных препаратов для лечения орофарингеального, эзофагального и вагинального кандидоза, особенно у больных с ВИЧ инфекций или раком. Он также эффективен при перитонитах, кандидемии или диссеминированном кандидозе (включая процессы у больных с нейтропенией), гепатоспленическом кандидозе; и является основным препаратом при кандидурии и других поражениях мочевыделительной системы. Длительный пероральный прием флуконазола после терапии Амф-В предупреждает рецидивы кандидозного эндокардита. Флуконазол успешно применяют для лечения легочного и диссеминированного криптококкоза, особенно у больных с ВИЧ-инфекцией. Применение флуконазола в дозе 200 мг три раза в неделю у ВИЧ-инфицированных больных с уровнем CD4 ниже 100 было эффективным для первичной профилактики криптококковой инфекции. Флуконазол хорошо переносится, даже в очень высоких дозировках, таких как 2000 мг в день .

Итраконазол (Орунгал)

Итраконазол, открытый в 1986 году, является триазолом с широким спектром антифунгальной активности, включая грибы рода Aspergillus . Он плохо растворим в воде и в настоящее время его выпускают только для приема через рот. Препарат можно давать один раз в сутки. Тем не менее, высокие дозы (более 400 мг/сутки), которые применяют при тяжелых микотических процессах и при пульс-терапии, назначают в два приема. Вследствие липофильности итраконазола, его концентрация в коже может быть в 10, а в печени - в 10-20 раз выше, чем в плазме крови . Биодоступность итраконазола может значительно варьировать: она максимальная, когда препарат дают вместе с приемом пищи. Прием грейпфрутового сока, являющегося пищевым ингибитором цитохрома С450, не влияет на фармакокинетику итраконазола . Итраконазол у людей экстенсивно метаболизируется: неизмененный препарат не находили в моче и менее 20% обнаруживали в кале .Обычно итраконазол метаболизируется в активный метаболит р гидроксиитраконазол, являющийся важным метаболитом из-за его антифунгальной активности, хотя и меньшей, чем у итраконазола, а также из-за склонности накапливаться в сыворотке крови в высоких концентрациях.

AUC итраконазола после приема 200 мг дозы была примерно в десять раз выше, чем после 50 мг. Основной метаболизм итраконазола идет через изофермент CYP3A4. Однако многие препараты, на которые влияет итраконазол, являются субстратами Р-гликопротеина, который осуществляет транспорт лекарственных средств в тонкой кишке, так как итраконазол является ингибитором активности Р-гликопротеина. Циметидин снижает период полувыведения итраконазола на 40% . Итраконазол нельзя назначать одновременно с антацидами, антихолинэргическими препаратами, блокаторами Н 2 -рецепторов гистамина, омепразолом, т.к. увеличение рН желудка ведет к снижению абсорбции итраконазола. Сказанное касается итраконазола, выпускаемого в капсулах. Использование итраконазола в смеси с b -гидроксициклодекстрином позволило создать формы для внутривенного введения и в то же время достичь абсорбции более 60% при приеме per os В настоящее время выпускают итраконазол в растворе для перорального приема (10 мг в мл по 200 мг во флаконе). Обычный прием - по 10 мл (100 мг) натощак. Лекарственные формы итраконазола для внутривенного введения проходят клинические испытания.

Абсорбция итраконазола уменьшается у больных с острым лейкозом и ВИЧ-инфекцией. Хотя четкой корреляции между клиническим ответом и сывороточной концентрацией итраконазола нет, мониторинг сывороточной концентрации у тяжелых больных необходим для контроля абсорбции при пероральном приеме. Целесообразность назначения так называемых "доз насыщения" (300 мг дважды в день - 3 дня) возможна для отдельных групп больных. Концентрации итраконазола в цереброспинальной жидкости, в глазу и слюне незначительна.

Прием с астемизолом, цизапридом, тербенафином опасен в связи с возможностью возникновения сердечных аритмий. При необходимости назначения антигистаминных препаратов целесообразно применение активных метаболитов терфенадина (тексофенадин) и гидроцизина (цетиризин).

Метаболизм и лекарственные взаимодействия антифунгальных азолов.

Все антифунгальные азолы метаболизируются с использованием системы цитохрома Р450. Системой цитохрома Р450 обозначают группу гемсодержащих изоферментов (CYP), находящихся на мембране гладкого эндоплазматического ретикулюма, главным образом, в печени и тонкой кишке.

Система изоферментов цитохрома Р450 играет важную роль в метаболизме многих эндогенных субстанций (стероиды, гормоны, простагландины, липиды и жирные кислоты) и в детоксикации эндогенных компонентов (особенно после перорального применения). Все препараты можно разделить на три группы по отношению к системе цитохрома Р450: субстраты, индукторы и ингибиторы этой системы.

Субстратами являются препараты, метаболизирующиеся по каталитическим действием ферментов системы цитохрома Р540. Большинство препаратов метаболизируется преимущественно одним ферментом Р450. Кетоконазол и итраконазол - субстраты системы цитохрома Р450.

Что такое ингибиторы Р450? Это препараты, которые подавляют метаболизм Р450-субстратов; процесс носит конкурентный и обратимый характер - как только происходит отмена ингибитора, метаболизм возвращается к нормальному. Лекарственные препараты могут не быть субстратами и быть ингибиторами Р450. Например, флуконазол является слабым Р450 ингибитором, но он не Р450-субстрат и выделяется, главным образом, через почки. Кетоконазол и итраконазол, напротив, являются выраженными ингибиторами системы цитохрома Р450.

Что такое индукторы Р450? Препараты-индукторы увеличивают количество изоферментов Р450 in vivo . Этот процесс связан с активацией синтеза ферментов. В отличие от действия ингибиторов, индукция длится несколько дней даже после отмены индуцирующего препарата. Рифампицин и фенобарбитал - два наиболее сильных индуктора синтеза ферментов Р450. Из антифунгальных препаратов индуктором Р450 является гризеофульвин.

Большинство препаратов элиминируется из организма через печень и почки. Лишь небольшое число их выводится другим путем. Очень большие макромолекулы, например, гепарин и Амф-В, поглощаются фагоцитирующими клетками, такими как купферовские клетки печени. Такой путь называется ретикулоэндотелиальным клиренсом.

Все три азола (кетоконазол, флуконазол и итраконазол), используемые в антифунгальной терапии, могут блокировать метаболизм препаратов, которые используют изофермент CYP3A4 как субстрат для метаболизма (т.е. астемизол, терфенадин, лоратадин, цизаприд, циклоспорин, эритромицин, кларитромицин, омепразол). Так, например, 99% поступающего в организм терфенадина метаболизируется изоферментом CYP3A4. Этот изофермент обладает значительной вариабельностью экспрессии и отвечает за 10-60% общей активности цитохрома Р450 в печени. Кетоконазол и итраконазол могут вызвать удлинение интервала QT на ЭКГ, когда их используют с астемизолом и терфенадином. Лоратадин также метаболизируется CYP3A4 ситемы цитохрома Р450 печени, но в присутствии ингибиторов CYP3A4 может быть метаболизирован по альтернативному пути через CYP2D6. Кетоконазол (200 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) тормозил метаболизм лоратадина у практически здоровых людей . Имеются также сообщения о возможной связи применения лоратадина с возникновением сердечных аритмий. Наиболее безопасной комбинацией при совместном применении антифунгальных азолов с антигистаминными препаратами является использование тексофенадина (телфаста) или цетиризина (зиртека). Все антифунгальные азолы могут потенциировать кардиотоксическое действие, когда используются с цизапридом (хотя флуконазол не способствовал кардиотоксичности при приеме с астемизолом и терфенадином). Антифунгальные азолы могут усиливать эффект варфарина и значительно увеличивать уровень циклоспорина, поэтому сочетание циклоспорина с этими тремя препаратами требует контроля за его концентрацией в сыворотке крови.

Так как триазолы ингибируют CYP3A4 - один из ферментов, отвечающий за метаболизм теофиллина, совместный прием может вызвать повышение уровня теофиллина. Значительная теофиллиновая токсичность может случаться при лечении флуконазолом. При приеме кетоконазола уровень теофиллина может повышаться, снижаться или не претерпевать существенных изменений, вероятно, потому, что теофиллин метаболизируется множественными изоэнзимами Р450, поэтому уровень теофилина должен быть мониторирован при лечении кетоконазолом.

В вышеуказанных ситуациях тербинафин является безопасной альтернативой и может быть использован для замены кетоконазола, флуконазола или итраконазола. Если нельзя применить замену препаратов, необходимо проводить мониторинг их токсичности. Основные лекарственные взаимодействия азолов представлены в таблице 6.

Таблица 6

Лекарственные взаимодействия антифунгальных азолов
(Lasar J.D. et al.(1990); Como J.A. et al. (1994).

Примечание:

Очень выраженное влияние на концентрацию препарата (сочетание неэффективно)

Выраженное влияние (высокая вероятность побочных эффектов)

Существенное влияние (имеется вероятность побочных эффектов)

Слабое влияние (следует учитывать)

0 - взаимодействие отсутствует

Нет информации по лекартвенному взаимодействию

Перспективные разработки азолов .

Ведется достаточно много разработок антифунгальных азолов, из которых только вориконазол в настоящее время внедряется в клиническую практику.

Вориконазол (Voriconazole).

Вориконазол, созданный в 1995 г., является производным флуконазола. Он в десятки раз более активен, чем флуконазол, при воздействии против Aspergillus spp., Cryptococcus spp. и Candida spp., включая C. krusei и С. glabrata , резистентных к флуконазолу . Более того, вориконазол показал не только фунгистатическую, но и фунгицидную активность против Aspergillus spp. в концентрациях примерно в два раза выше, чем МИК . Активность in vitro установлена для эндемичных патогенов (Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis и Histoplasma capsulatum ), а также потенциальных патогенов, включая Fusarium spp., Acremonium kilensii, Scedosporium infatum, Trichosporon spp. и Pseudallescheria boydii , резистентных к флуконазолу, итраконазолу и Амф-В . Вориконазол выпускают в лекарственных формах для орального и внутривенного применения, хорошо проникает в ткани организма, включая мозг и цереброспинальную жидкость, низкий уровень побочных эффектов. Биологическая доступность вориконазола - более 80%, однако, следует учитывать, что прием препарата в течение часа после приема пищи уменьшает ее. При поступлении в организм 60% активного вещества связывается с протеинами сыворотки крови. Метаболизм происходит через систему цитохрома Р450: изоферменты CYP2C9, CYP3A4 и CYP 2C19. Вориконазол может ингибировать активность CYP 2C9, CYP2C19 и в меньшей степени - CYP 3A4 .

Позаконазол.

Позаконазол (Posaconazole, SCH -56592) является триазолом второго поколения и структурным аналогом итраконазола. Препарат обладает низкой растворимостью в воде (менее 2 мг/мл), выпускают его только для орального применения (в таблетках по 100 мг и оральная суспензия). Уровень ингибиции C14a - деметилазы у A. flavus и A. fumigatus для позаконазола в 10 раз выше, чем у итраконазола. Период полувыведения составил от 15 до 25 часов и зависел от дозировки. Препарат плохо проникает в спинномозговую жидкость, однако некоторый положительный эффект при поражениях ЦНС отмечен. На экспериментальных моделях показана высокая эффективность против Coccidioides immitis. Исследованиями на животных показано, что достижение концентрации позаконазола в плазме 1-2 мкг/мл было эффективным в эрадикации большинства летальных системных грибковых инфекций . Из побочных эффектов можно отметить головокружение, головную боль, сонливость.

Равуконазол.

Равуконазол (Ravuconazole, BMS-207147), являющийся производным флуконазола, показал высокую активность in vitro и высокую эффективность на экспериментальных моделях инвазивного аспергиллеза, которые были сравнимы с Амф-В, а также более высокую активность, чем итраконазол и флюконазол, против Candida spp. (включая C. krusei ), Coccidioides, Histoplasma, Fusarium и Blastomyces по сравнению с итраконазолом и флуконазолом, сохраняя фунгицидность в концентрации, близкой к МИК. Он также превосходил флуконазол на моделях in vivo при криптококкозе и кандидозе желудочно-кишечного тракта. Период полувыведения был очень длинным и составлял от 5 до 8 дней, при этом отмечали хорошую биодоступность и переносимость . Именно длительный период полувыведения требует изучения в плане подобных эффектов и лекарственных взаимодействий, так как, по другим данным, при экспериментальном инвазивном аспергиллезе у кроликов период полувыведения был 13 часов, и не было отмечено аккумуляции препарата через 6 дней после прекращения лечения .

Эхинокандины и пневмокандины

Эхинокандины - циклические липопротеиновые фунгицидные агенты, которые препятствуют синтезу клеточной стенки вследствие неконкурентной ингибиции синтеза 1,3-b -D-глюкана - энзима, отсутствующего у млекопитающих. Такая ингибиция высоко специфична и даже короткая экспозиция препарата ведет к гибели клетки гриба. Недостатком эхинокандинов является их низкая активность против криптококков. Пневмокандины являются аналогами эхинокандинов (один из классов эхинокандиновых липопротеинов). Название "пневмокандины" связано с тем, что они обладают активностью против Pneumocystis carinii , а также против Candida и Aspergillus spp . Подобно другим аналогам эхинокандинов, пневмокандины мало активны против криптококков.

Первым препаратом этого класса, разрешенным к применению, является каспофунгин (Кансайдас, CancidasФ, МК-0991) фирмы Merck, выпускаемый в лекарственной форме для внутривенного введения (флакон содержит 50 мг препарата, который разводят в 0,9% растворе натрия хлорида). Препарат, прежде всего, предназначен для антифунгальной терапии больных инвазивными формами аспергиллеза, резистентным к стандартной терапии или с непереносимостью других антифунгальных препаратов. Рекомендуемые дозы: в первый день 70 мг один раз, затем 50 мг один раз в день внутривенно. Исследования in vitro показали, что каспофунгин не является ингибитором или субстратом каких-либо энзимов системы цитохрома Р450. Исследованиями на здоровых добровольцах показано, что каспофунгин не взаимодействует с другими антифунгальными препаратами (итраконазолом или Амф-В). Когда каспофунгин назначают вместе с индукторами лекарственного клиренса, такими как рифампицин, дексаметазон, карбамазепин, то доза каспофунгина может быть увеличена до 70 мг, если нет адекватного клинического ответа. Отсутствуют какие-либо данные о возможности применения каспофунгина параллельно с циклоспорином, поэтому такое сочетание пока не рекомендуют. Побочные действия включали лихорадку, флебиты, тромбофлебиты в месте вливаний, головную боль, тошноту, сыпь, покраснение кожи, умеренное повышение уровня ферментов печени и случаи анафилаксии (информация производителя -www.merck.com).

Другие препараты этого класса анидулафунгин (anidulafungin, V-эхинокандин, произв. Versicor) и микафунгин (micafungin, FK-463, произв. Fujisawa) находятся в последней стадии клинических испытаний.

Прадимицины и бенаномицины .

Прадимицины и бенаномицины представляют собой фунгицидные компоненты, которые связываются в кальциезависимом механизме с маннопротеинами клеточной стенки, что вызывает осмотический лизис и вытекание внутриклеточных компонентов, приводящих к гибели грибной клетки. Кальциезависимое влияние на клетки млекопитающих у этих классов антифунгальных агентов не обнаружено. Прадимицины-бенаномицины фунгицидны для многих грибов, включая резистентные к другим антифунгальным агентам. BMS-181184 показал свою эффективность, хотя и меньшую чем традиционный Амф-В, на экспериментальных моделях при аспергиллезе, кандидозе и криптококкозе, хотя клинические исследования на волонтерах были прерваны из-за его гепатотоксичности . В настоящее время исследуют другие водорастворимые соединения из этой группы.

Никкомицины .

Никкомицины являются ингибиторами синтеза хитина, необходимого компонента клеточных стенок грибов.

Никкомицин Z (Nikkomycin Z, SP-920704, производитель Shaman) эффективен in vivo и in vitro против диморфных грибов C. immitis и B. dermatitidis , но только умеренно активен in vitro против C. albicans , Cryptococcus neoformans и Histoplasma capsulatum. Синергическую активность in vitro наблюдали при комбинации никкомицина Z c флуконазолом или итраконазолом против Candida spp ., Сr. neoformans и A. fumigatus и in vivo - против H. capsulatum . Принимают per os ; синнергист с флуконазолом и итраконазолом . Лицензия на никкомицин была приобретена у Байер АГ в 1995 г., главным образом, с целью использования при эндемических микозах в США - североамериканском бластомикозе и кокцидиоидозе. В настоящее время завершает преклинические испытания.

В этой группе лекарственных средств совсем недавно были синтезированы новые антифунгальные соединения (Lys-Nva-FMDP), которые действуют как ингибитор глюкозо-6-фосфат-синтетазы (фермента, который катализирует первую ступень биосинтеза хитина). Установлено подавление роста H. capsulatum in vitro и in vivo, а также отсутствие токсичности при испытании на мышах.

Также создана рекомбинантная человеческая хитиназа, которая была эффективна при экспериментальном кандидозе и аспергиллезе у животных, но показала значительно большую активность в комбинации с традиционным Амф-В.

Аллиламины и тиокарбаматы .

Аллиламины и тиокарбаматы - синтетические фунгицидные агенты, являющиеся ингибиторами фермента скваленоэпоксидазы, который вместе со скваленциклазой переводит сквален в ланостерол. В стенке гриба, если сквален не переходит в ланостерол, конверсия ланостерола в эргостерол блокируется. В результате истощения эргостерола повреждается клеточная мембрана гриба. Существует два аллиламиновых антифунгальных препарата - нафтифин и тербинафин и один тиокарбамат - толнафтат. Нафтифин и толнафтат являются препаратами для местного применения, тогда как тербинафин используют для системной терапии дерматомикозов.

Тербинафин.

Тербинафин показал хорошую активность in vitro против Aspergillus spp., Fusarium spp. , дерматомицетов и других мицелиальных грибов, но вариабельную активность против дрожжеподобных грибов. Однако на экспериментальных моделях он оказался неэффективным при инвазивном аспергиллезе, системном споротрихозе, системном кандидозе или легочном криптококкозе. Тем не менее, была выявлена активность in vitro против Aspergillus spp., Candida spp., включая триазол-резистентные штаммы, и Pseudallescheria вoydii в комбинации с азолами или Амф-В, а также на экспериментальных моделях аспергиллеза в комбинации с Амф-В и при кожном споротрихозе. В настоящее время тербинафин применяют, главным образом, для лечения микозов кожи и онихомикозов, поскольку при приеме внутрь он создает антифунгальные концентрации в ногтевом ложе. Тербинафин неэффективен при лечении отрубевидного лишая, поскольку создаваемые им концентрации в роговом слое не высоки для достаточного лечебного эффекта. Хотя, в отличие от большинства азолов, тербинафин не ингибирует систему цитохрома Р450 и, в частности, изофермент CYP3A4, тем не менее CYP3A4 может играть некоторую роль в метаболизме тербенафина и его лекарственных взаимодействиях. Учитывая, что он все же метаболизируется через другие механизмы печени (только < 5% через систему цитохрома Р450), поэтому некоторые ингибиторы цитохрома Р450 (например, циметидин), могут снижать клиренс тербинафина. Рифампицин увеличивает клиренс фербинафина на 100%. Существует много метаболитов тербинафина, но среди них нет метаболитов с антифунгальной активностью. После приема per os 70-80% тербинафина адсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Прием пищи существенно не влияет на его биодоступность, поэтому тербенафин можно принимать и с пищей и натощак . Тербинафин быстро диффундирует из сосудов (через дерму и эпидермис) и концентрируется в жировом слое. Он также распространяется в волосяные фолликулы, волосы, кожу, богатую сальными железами, сохраняясь в больших концентрациях в волосяных фолликулах и ногтевом ложе. Его концентрации в роговом слое после 12 дней лечения превышают плазменные в 75 раз, а в эпидермисе и дерме - в 25 раз. Клетки крови содержат примерно 8% введенного тербинафина; он отсутствует в поту. Тербенафин подвергается первой ступени метаболизма, который включает не более 5% общей способности цитохрома Р450. Тем не менее, тербинафин осуществляет конкурентную ингибицию CYP2D6, что следует учитывать при совместном применении с препаратами, метаболизирующимися этими изоферментами (напр. амитриптилин).

Солдарины .

Солдарины представляют собой новый класс потенциальных противогрибковых агентов, которые подавляют синтез протеинов у патогенных грибов. Основная мишень их действия фактор элонгации 2.

Исследуют довольно много новых солдаринов, включая GM -193663, GM-237354 и др. Некоторые из этих компонентов имеют активность in vitro против Candida spp., Aspergillus spp., Cryptococcus neoformans, Pneumocysti. carinii и некоторых других грибов. Получен синнергический эффект при сочетании солдаринов с Амф-В, итраконазолом и вориконазолом против Aspergillus spp. и Scedossporium apiospermum . Высокая эффективность доказана in vivo при кандидозе и превмонии, обусловленной Pneumocystis carinii . Вероятно, что дальнейшие исследования в этой области будут продолжены.

Катионические пептиды .

Катионические пептиды естественного и искусственного происхождения встраиваются в эргостерол и холестерол мембраны стенки гриба, что ведет к лизису клетки. Эти пептиды обладают антифунгальной активностью против Aspergillus spp., Candida spp., Cryptococcus neoformans и Fusarium spp.

Естественные катионические пептиды включают цекропины (cecropins), дермазептины, индолицин, гистатины, BPI (Bactericidal Permeability-Increasing) -фактор, лактоферрин и дефензины (defensins). Синтетический катионический пептид - доластин-10 имеет своей мишенью интрацеллюлярный тубулин и потенциальную фунгицидную активность против Cr. neoformans .

Из этой группы преклинические испытания проходит Микопрекс (MycoprexД производство Xoma), полученный из человеческого BPI-фактора, продуцируемого нейтрофилами.

Выбор препаратов при различных микозах представлен в таблице 7.

Таблица 7.

Препараты выбора при различных грибковых инфекциях.

(С использованием данных Andriole V.N., 1999 )

Литература:

1. Vanden Bossche H., Marichal P., Odds F. Molecular mechanisms of drug resistance in fungi// Trends Microbiol.-1994.-Vol.2.-P.393-400.
2. Hazen E. , Brown R. Two anfungal agents produced by a soil actinomycete// Science.-1950.-Vol.112.- P.423.
3. Andriole V. T., Kravetz H.M. The use of amphotericin B in man// JAMA.-1962.-Vol.180.- P.269-272.
4. Georgiev V. S. Treatment and developmental therapeutics in aspergillosis//Respiration.-1992.-Vol.59.-P.291-302.
5. Aisner J. , Schimpff S.C., Wiernik P.H. Treatment of invasive aspergillosis: Relation of early diagnosis and treatment to response //Ann.Intern. Med.-1977.-Vol.86.-P.539-543.
6. Heidemann H. Th., gerkens J.F. et al. Amphotericin B nephrotoxiciti in humans decreased by salt repletion//Am.J.Med.-1983.-Vol.75.-P.476-481.
7. Gonzalez C.E., Giri N., Shetty D. et al. Efficacy of lipid formulation of nistatin against invasive pulmonary aspergillosis. In:Proceedings and Abstracts of the 36 th Intersciences conference on Antimicrobial Agent and Chemotherapy. Washington,DC: American Society for Microbiology, 1996.-Abstr. B54-P.31.
8. Karger S. Owerview of SPA-S-843 in vitro activity against filamentous fungi//Chemotherapy.-2000.-Vol.46.- P.28-35.
9. Graybill J.R. Azole therapy in systemic fungal infections. Diagnosis and therapy of systemic fungal infection.Raven Press, N-Y., 1989.- P.P.133-144.
10. Sugar A. M., Alsip S.G. et al. Pharmacology and toxicity of high-dose ketoconazole// Antimicr Agents Chemother.-1987.-Vol.31.- P.11874-1878.
11. Chin T. , Fong I.W., Vandenbroucke A. Pharmacokinetic of fluconazole in serum and cerebrospinal fluid in a patient with AIDS and cryptococcal meningitis//Pharmacotherapy.-1990.-V0l.10(4).-P.305-307.
12. Ryley J.F . Chemotherapy of fungal diseases. Berlin: Springer-Verlag, 1990.-558 p.
13. Edvards D. J. Oral antifungals In: Metabolic drug interaction (Ed. Revy R.H., Trummel K.E., Trager W.F., Hansen P.D., Eichelbaum A.K.)- Lippincott.Philadelphia, 2000, 793 p.
14. Cooker P.J, Tomlinson D.R., Parking J. et al. Interaction between fluconazole and rifampicin//B.M.J.-1991-Vol.301.- P.818.
15. Anaissie E. J., Kontoyannis D.P. et al. Safety plasma concentration And efficacy of high-dose fluconazole in invasive mold infection// J. Infect. Dis.-1995.-172-P.599-602.
16. Backman J. T., Rivisto K.T., Wang J.-Sh., Neuvonen P.J. Antifungals In: Metabolic drug interaction (Ed. Revy R.H., Trummel K.E., Trager W.F., Hansen P.D., Eichelbaum A.K.)- Lippincott.Philadelphia, 2000.- 793 p.
17. Kawakami M., Suzuki K., Ishizuka T. et al. Effect of grapefruit juice on pharmakinetic of itraconazole in healthy subjects// Int.J.Clin.Pharmacol.Ther.-1998.-Vol.36.- P.306-308.
18. Vanderwoude K., Vodelaers D. et al. Concentration in plasma and safety of 7 days of intravenous itraconazole followed by 2 weeks of oral itraconazole solution in patients in intensive care unit// Antimicrob. Agents Chemother.-1997.-Vol.41.-P.2714-2718.
19. Simons K.J.,Simons P.E. H1-receptor antagonists: pharmacokinetics and clinical pharmacology. Histamine and H1-receptor antagonists in allergic diseases In: Clinical allergy and immunology (Ed. M.A.Kaliner).-M.Dekker.-N-Y.-1996.-Vol.7.-P.175-213.
20. Lasar J. D., Wilner K.D. Drug interaction with fluconazole//Rev. Inf. Dis.-1990.-Vol.12, suppl.1.- P.327-333.
21. Como J.A., Dismukes W.E. oral azole drugs as systemic antifungal therapy//N.Engl.J.Med.-1994.-Vol.330.-263-272.
22. Hitchcock C.A., Pye G.W., Oliver G.P. et al. UK-109, 496, a novel, wide-spectrum triazole derivate for treatment of fungal infections: antifungal activity and selectivity in vitro In:Proceedings and Abstracts of the 35 th Intersciences conference on Antimicrobial Agent and Chemotherapy. Washington, DC: American Society for Microbiology, 1995.-Absstr. F72.-P.125.
23. Denning D. , del Favero A., Gluckman E., Norfolk D. et al. UK-109, 496, a novel, wide-spectrum triazole derivate for treatment of fungal infections: clinical efficacy in acute invasive aspergillosis// In:Proceedings and Abstracts of the 35 th Intersciences conference on Antimicrobial Agent and Chemotherapy. Washington,DC: American Society for Microbiology, 1995.-Abstr. F80.-P.126.
24. Sutton D.A., Fothergill A.W., Barchiesi F.J. et al. In vitro activity of voriconazole against dimorphic fungi In:Proceedings and Abstracts of the 36 th Intersciences conference on Antimicrobial Agent and Chemotherapy. Washington,DC: American Society for Microbiology, 1996.-Abstr. F85-P.114.
25. Radford S.A., Johnson E.M., Warnock D.W. In vitro studies of activity of voriconazole (UK-109,496), a new triazole antifungal agent, against emerging and less common mould pathogens// Antimicrob. Agents Chemother.-1997.-Vol.41.-P.841-843.
26. Purkins L. Voriconazole: Pharmacokinetic profile of a new azole (Abst. L-23)// In: 6 th Congress of the European Confederation of medical mycology Society.-Barselona, 2000 (Revista de Iberoamericana Micologia.-2000.-Vol.7,ф3.-P.114).
27. Nomeir A. A., Kumari P., Loebenberg D. et al. Bioavailability of SCH56592, a new broad spectrum triazole antifingal agent, from various formulations In: Proceedings and Abstracts of the 36 th Intersciences conference on Antimicrobial Agent and Chemotherapy. Washington, DC: American Society for Microbiology, 1996.-Abstr. F103-P.117.
28. Saxon M. Interscience conference on antimicrobial agent and chemotherapy -40 th meeting (Part IX)- Toronto, Canada.-17-20 September, 2000.
29. Roberts J. , Schock K., Marino S., Andriole V.T. Efficies of two antifungal agents, The triazole ravuconazole and the echinocandin LY-303366, in an experimental model of invasive aspergillosis//Antimicrob. Agents Chemother.-2000.-Vol.44(12).-P.3381-3388.
30. Andriole V.N. Current and future antifungal therapy: new targets for antifungal agents// J. Antimicr. Chemother.- 1999.- Vol.44.- P. 151-162.
31. Martinez A. , Aviles P., Jimenez E. Activities of soldarins in experimental models of candidiasis, aspergillosis and pneumocystosis// Antimicrob. Agents Chemother.-2000.-Vol.44(12).-P.3389-3394.

Ø Производные азолов

Азолы являются наиболее представительной группой синтетических антимикотиков, включающей ЛС

Изначально производные азолов включали в себя имидазолы (клотримазол, миконазол и кетоконазол), за которыми последовали триазолы 1-го (флуконазол и итраконазол) и, затем, 2-го поколения - производные флуконазола (вориконазол, равуконазол) и итраконазол (позаконазол).

Механизм действия

Азолы обладают преимущественно фунгистатическим эффектом, который связан с ингибированием зависимой от цитохрома Р-450 14а-деметилазы, катализирующей превращение ланостерола в эргостерол-основной структурный компонент грибковой мембраны. Вориконазол и позаконазол способны оказывать фунгицидное действие на некоторые Candida и Aspergillus spp. за счет более активного подавления 14а-диметилазы и влияния на активность хитинсинтетазы.

Местные препараты при создании высоких локальных концентраций в отношении ряда грибов могут также действовать фунгицидно.

Спектр активности

Азолы обладают широким спектром противогрибковой активности.

Вориконазол активен в отношении большинства Candida и Aspergillus spp., включая устойчивые к «ранним» азолам штаммы. Действует на грибы рода Fusarium, Cryptococcus, Scedosporium apiospermum, а также ряд других мицелиальных грибов, включая дерматомицеты и возбудители эндемичных микозов. Вориконазол, итраконазол, флуконазол и кетоконазол неактивны против зигомицетов.

К итраконазолу чувствительны основные возбудители кандидоза (C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, Clusitaniae и др.), Aspergillus, Fusarium spp., C. neoformans, дерматомицеты (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton spp.) S. schenckii, H. capsulatum, B. dermatitidis, C. immitis, Pbrasiliensis, P. marneffei и некоторые другие грибы.

К «ранним азолам» часто резистентны C. glabrata и Ckrusei. He действует на Fusarium и Scedosporium spp.

Кетоконазол по спектру активности близок к итраконазолу, но не действует на Aspergillus spp.

Позаконазол превосходит все применяемые в настоящее время антимикотики по спектру активности. Действует против возбудителей микозов, резистентных к другим антимикотикам, в т. ч. зигомицетов.

Флуконазол наиболее активен в отношении большинства возбудителей кандидоза (C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, Clusitaniae и др.), C. neoformans и C-immitis, а также дерматомицетов. К нему менее чувствительны B. dermatitidis, i-i. capsulatum, Pbrasiliensis и Sschenckii. Флуконазол не действует на Aspergillus spp., другие гиалогифомицеты.

Азолы, используемые местно, активны преимущественно в отношении Candida spp., дерматомицетов, М. furfur. Действуют на ряд других грибов, вызывающих поверхностные микозы. К ним чувствительны также некоторые грамположительные кокки и коринебактерии.

Клотримазол умеренно активен в отношении некоторых анаэробов (бактероиды, G. vaginalis) и трихомонад.

Фармакокинетика (табл. 3)

Таблица 3.

Сравнительная фармакокинетика азолов

* Примечание. Фармакокинетика вориконазола нелинейна после приема препарата per os, линейна до 4 мг/кг при внутривенном введении, но после 4 мг/ кг становится нелинейной (диспропорционально растет).

Наиболее старые (ранние) азолы.

Клотримазол и миконазаол, открытытые в 1969 г., плохо абсорбируются при приеме per os, при этом клотримазол не может быть введен парентерально и используется почти исключительно для местного лечения орального и вагинального кандидоза. Одно время выпускали препараты миконазола для внутривенного применения (дактарин), однако действие их было оценено как не вполне оптимальное, и миконазол применяют преимущественно для лечения поверхностных микозов.

Кетоконазол , открытый в 1978 году, обладает хорошей абсорбцией при приеме через рот, широким спектром действия и низкой токсичностью, но может быть гепатотоксичным и вызывать определенные дисгормональное расстройства, такие как снижение уровня тестостерона и синтеза АКТГ. Лекарственной формы кетоконазола для внутривенного введения не существует. Оральный прием кетоконазола эффективен у больных кандидозом, кокцидиоидомикозом, бластомикозом, гистоплазмозом, паракокцидиоидомикозом и дерматофитиями. Кетоконазол связывается с протеинами, обладает плохой пенетрацией через гематоэнцефалический барьер, и его не применяют для лечения поражений ЦНС. Кетоконазол вызывает гепатокосичность примерно в 5% случаев. Доза кетоконазола - 200-400 мг в день в течение 5-7 дней не влияет на фармакокинетику аминофиллина, однако, в других исследованиях, отмечали повышение содержания теофиллина на 22%. В настоящее время из клинической практики его вытесняют азолы второго поколения. Кетоконазол принимают во время еды, что обусловливает его максимальную абсорбцию. Препарат можно запивать кока-колой или сельтерской водой, а в ряде случаев его растворяют в соляной кислоте, желудочном соке или вместе с ацидин-пепсином и пьют через трубочку, чтобы не повредить кислотой зубы.

Флуконазол был открыт в 1981 г. Это метаболически стабильный, водорастворимый, низколипофильный бистриазол, который плохо связывается с протеинами плазмы крови (связывается с белками на 55%), обладает наибольшей биодоступностью среди азолов, которая превышает 90%. Препарат активен как при приеме внутрь, так и внутривенно, и эти два пути имеют идентичную фармакокинетику. Например, введение флуконазола один раз в день дает высокую концентрацию и быструю уравновешенность препарата в тканях организма с хорошей тканевой доступностью, включая проникновение в спинномозговую жидкость, например, в дозе 100 мг в день концентрация в сыворотке составляет 4,5-8 мкг/мл c 89% пенетрацией в ликвор. Пиковые концентрации в крови флуконазола достигаются через 1-2 ч. Всасывание флуконазола не зависит от pH желудка и от приема пищи. Он хорошо растворим в воде, поэтому имеет форму для внутривенного введения.

Флуконазол уникален среди известных антифунгальных агентов тем, что он выводится через почки преимущественно в неизмененном виде (69-90%) и только около 4% - с мочой как метаболит. Активные против грибов метаболиты флуконазола неизвестны. Препарат аккумулируется в тканях до 2 недель. Флуконазол свободно секретируется слюной и пищевыми жидкостями, что доказывает эрадикация Candida spp. из кишечника при внутривенном введении. К флуконазолу резистентны C. krusei и C. glabrata.

Доказано взаимодействие флуконазола с CYP2C9 и CYP3A4 системы цитохрома Р450, однако он является значительно более слабым ингибитором CYP3A4, чем другие азолы, что было показано в экспериментах с циклоспорином. Между тем, он все-таки снижает клиренс циклоспорина и варфарина, что следует учитывать при их совместном применении. Клинически значимых ингибиторов метаболизма флуконазола у человека не установлено, однако на его уровень могут влиять препараты, выводящиеся через почки и влияющие на почечный клиренс. С другой стороны, циметидин, являясь ингибитором цитохрома Р450, снижает концентрацию флуконазола в плазме на 20%, что, вероятно, является следствием снижения абсорбции. Описаны рецидивы микотической инфекции и снижение AUC (area under the curve - площадь под фармакокинетической кривой) флуконазола при совместном приеме рифампицина и флуконазола.

Итраконазол , открытый в 1986 году, является триазолом с широким спектром антифунгальной активности, включая грибы рода Aspergillus. Он плохо растворим в воде и в настоящее время его выпускают только для приема через рот. Препарат можно давать один раз в сутки. Тем не менее, высокие дозы (более 400 мг/сутки), которые применяют при тяжелых микотических процессах и при пульс-терапии, назначают в два приема. Вследствие липофильности итраконазола, его концентрация в коже может быть в 10, а в печени - в 10-20 раз выше, чем в плазме крови. Способен накапливаться в тканях, которые особо предрасположены к грибковому поражению, таких как кожа (включая эпидермис), ногтевые пластинки, легочная ткань, где его концентрации почти в 7 раз выше, чем в плазме. В воспалительных экссудатах уровни итраконазола в 3,5 раза превышают плазменные. В то же время, в «водные» среды - слюну, внутриглазную жидкость и СМЖ - итраконазол практически не проникает. Концентрация его в моче низкая.

Биодоступность итраконазола может значительно варьировать: она максимальная, когда препарат дают вместе с приемом пищи. Прием грейпфрутового сока, являющегося пищевым ингибитором цитохрома С450, не влияет на фармакокинетику итраконазола. Итраконазол у людей экстенсивно метаболизируется: неизмененный препарат не находили в моче и менее 20% обнаруживали в кале. Итраконазол частично выделяется с секретом сальных и потовых желез кожи. Обычно итраконазол метаболизируется в активный метаболит р гидроксиитраконазол, являющийся важным метаболитом из-за его антифунгальной активности, хотя и меньшей, чем у итраконазола, а также из-за склонности накапливаться в сыворотке крови в высоких

В настоящее время выпускают итраконазол в растворе для перорального приема (10 мг в мл по 200 мг во флаконе). Обычный прием - по 10 мл (100 мг) натощак. Лекарственные формы итраконазола для внутривенного введения проходят клинические испытания.

Вориконазол , созданный в 1995 г., является производным флуконазола. Он в десятки раз более активен, чем флуконазол, при воздействии против Aspergillus spp., Cryptococcus spp. и Candida spp., включая C. krusei и С. glabrata, резистентных к флуконазолу. Более того, вориконазол показал не только фунгистатическую, но и фунгицидную активность против Aspergillus spp. Вориконазол выпускают в лекарственных формах для орального и внутривенного применения, хорошо проникает в ткани организма, включая мозг и цереброспинальную жидкость, низкий уровень побочных эффектов. Биологическая доступность вориконазола – более 80%, однако, следует учитывать, что прием препарата в течение часа после приема пищи уменьшает ее. При поступлении в организм 60% активного вещества связывается с протеинами сыворотки крови. Вориконазол относительно равномерно распределяются в организме, создавая высокие концентрации в различных органах, тканях и секретах. Метаболизм происходит через систему цитохрома Р450, экскретируются преимущественно ЖКТ. Период полувыведения вориконазола – 6-10 ч

Позаконазол (Posaconazole) является триазолом второго поколения и структурным аналогом итраконазола.

Препарат обладает низкой растворимостью в воде (менее 2 мг/мл), выпускают его только для орального применения (в таблетках по 100 мг и оральная суспензия). Отличается линейной фармакокинетикой при однократном или многократном приеме в дозах до 800 мг. При использовании позаконазола в дозах более 800 мг в сутки увеличения фармакокинетических показателей не происходит. Изменение рН желудочного содержимого не влияет на абсорбцию препарата. Разделение приема суточной дозы позаконазола на два этапа (два раза в день по 400 мг) приводит к увеличению фармакокинетических показателей на 184% по сравнению с однократным приемом 800 мг. По сравнению с приемом натощак, площадь под фармакокинетической кривой позаконазола при приеме с нежирной пищей или пищевыми добавками (14 г жира) увеличивается примерно в 2,6 раза, а при приеме с жирной пищей (примерно 50 г жира) - в 4 раза.

Позаконазол отличается большим объемом распределения (1774 л), что свидетельствует о распространенном проникновении препарата в ткани. Более 98% препарата связывается с белками, преимущественно с альбумином плазмы крови.

Позаконазол медленно выводится из организма, средний период полувыведения составляет 35 ч (от 20 до 66 ч), а общий клиренс 32 л/ч. Препарат выводится преимущественно с фекалиями (77%), при этом основная часть (66%) приходится на исходное вещество. Почечный клиренс составляет незначительную часть элиминации - с мочой выводится примерно 14% (исходное вещество составляет менее 0,2%). Равновесное состояние достигается через 7-10 дней многократного применения препарата.

Азолы для местного применения создают высокие и достаточно стабильные концентрации в слизистых оболочках, эпидермисе и нижележащих пораженных слоях кожи.

Наиболее длительно сохраняющиеся концентрации характерны для бифоназола, период полувыведения которого из кожи составляет 19-32 ч (в зависимости от ее плотности). Системная абсорбция азолов для местного применения через кожу минимальна и не имеет клинического значения. При интравагинальном применении абсорбция может составлять 3-10%.

Нежелательные явления

Кетоконазол

Диспепсические расстройства, нейротоксичность (головная боль; оглушенность, сонливость), поражение печени вплоть до развития фатального гепатита, нарушение биосинтеза стероидных гормонов, что проявляется уменьшением выроботки тестостерона, гинекомастией, олигоспермией, импотенцией (антиандрогенное действие)

Вориконазол

Может провоцировать преходящие изменения зрительного восприятия, фотофобия, изменения цветовой гаммы, размытое изображение объектов, фотосенсибилизацию, диспепсические расстройства, нейротоксичность (головная боль, головокружение, сонливость, нарушения зрения, парестезии, тремор, судороги), аллергические реакции (сыпь, зуд, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона), повышение активности трансаминаз.

Интраконазол

В целом хорошо переносится, иногда отмечается головная боль и диспепсические расстройства. При применении в высоких дозах (более 0,4-0,6 г/сут) возможны водно-электролитные нарушения (гипокалиемия, отеки), артериальная гипертензия, надпочечниковая недостаточность.

Позаконазол

На фоне применения могут возникать диспепсические расстройства, повышение функциональных показателей печени (включая АЛТ, ACT, билирубин , щелочную фосфатазу, ГГТП), со стороны ЦНС: парестезия, головокружение, сонливость, головная боль.

Флуконазол

Диспепсические расстройства, повышение активности трансаминаз.

Клотримазол и миконазол

Могут вызывать легкую эритему, жжение, зуд, сыпь.

Бифоназол

Может вызывать местные кожные реакции (покраснение, шелушение и др.)

Предостережения

Данные о перекрестной аллергии ко всем азолам отсутствуют, однако у пациентов с аллергией на один из азолов другие препараты этой группы следует применять с осторожностью. Адекватные исследования безопасности азолов у людей не проводили. Имеются данные о тератогенном и эмбриотоксическом действии азолов на животных. Применение беременными не рекомендуется. Азолы проникают в грудное молоко. Применение при кормлении грудью не рекомендуется.

Противопоказания

Аллергическая реакция на препараты группы азолов.

Одновременное применение цизаприда, терфенадина, астемизола, пимозида, хинидина, сиролимуса, карбамазепина, фенобарбитала, рифампицина, рифабутина, эрготамина и дигидроэрготамина.

Область применения

Вориконазол

Аспергиллез, инвазивный кандидоз, кандидоз пищевода, фузариоз, сцедоспориоз и другие инвазивные микозы при неэффективности или плохой переносимости другой терапии.

Профилактика «прорывных» грибковых инфекций у лихорадящих пациентов группы высокого риска.

Интраконазол

Тяжелые системные и местные микозы: аспергиллез (легочный и внелегочный, особенно при резистентности или плохой переносимости амфотерицина В), споротрихоз (препарат выбора), бластомикоз, гистоплазмоз, кандидоз (кроме вызванного C. glabrata и C. krusei), криптококкоз (но не криптококковый менингит), кокцидиодомикоз, паракокцидиоидомикоз, разноцветный лишай, дерматофитозы (включая тяжелые поражения кистей, стоп), онихомикозы. Первичная и вторичная профилактика микозов при высокодозной цитостатической терапии. Вторичная профилактика микозов при СПИД.

Позаконазол

Профилактика инвазивных микозов у гематологических больных с нейтропенией вследствие химиотерапии и получающих высокие дозы иммуносупрессоров реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток.

Лечение инвазивного кандидоза и кандидоза пищевода, аспергиллеза, зигомикоза, криптококкоза, фузариоза, хромомикоза, мицетомы и кокцидиоидоза, рефрактерных к другим противогрибковым лекарственным средствам или при их непереносимости. Лечение орофарингеального кандидоза у пациентов с заболеванием тяжелой степени или со сниженным иммунитетом, у которых не ожидается существенного эффекта от применения препаратов местного действия

Флуконазол

Системный кандидоз (менингит, перитонит, сепсис, пневмония и др.), вызванный C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis. Кандидозный цистит. Местный кандидоз (пищевода, кожи, слизистой оболочки рта и глотки, влагалища). Криптококковый менингит у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Дерматофитозы.

Клотримазол

Дерматофитозы (трихофития, микроспория, эпидермофития), онихомикозы, кандидоз кожи и слизистых оболочек, кандидозный вульвовагинит.

Миконазол

Миконазол применяется местно. По спектру активности сравним с клотримазолом.

Кетоконазол

Кандидоз пищевода (системно), кандидозный вульвовагинит, кандидоз кожи, кандидозная паронихия (системно и местно), дерматомикозы, отрубевидный лишай (системно и местно), себорейная экзема (местно), паракокцидиодоз (системно).

Бифоназол

Бифоназол активен в отношении дерматофитов, дрожжевых и плесневых грибов, возбудителей эритразмы и разноцветного лишая. Хорошо проникает в инфицированные слои кожи и длительно там сохраняется.

Международные, торговые названия, формы выпуска и режимы дозирования некоторых азолов представлены в таблице 4.

Таблица 4

Основные характеристики азолов

Ø ИНГИБИТОРЫ СИНТЕЗА ГЛЮКАНА

Лечение грибковых инфекций различных локализаций Флуконазолом считается сегодня самым действенной терапией. Препарат имеет несколько форм выпуска, одобрен ВОЗ и по своим лечебным действиям превосходит ряд других антимикотических средств.

Описание

Флуконазол — противогрибковое средство, в основу которого легло одноименное действующее вещество с высокоспецифичной формой воздействия на патогенные организмы. Применяется при лечении или профилактике различного рода инфекций, вызванных воздействием грибка.

Обладает высокой степенью абсорбции, биологическая доступность вещества составляет 90%, пик концентрации возникает через 30-90 минут после приема препарата. 80% лекарства выводится с мочой.

Воздействие препарата распространяется на все органы, ткани и жидкости организма.

Данное лекарственное средство не относится к антибиотическим средствам. Оно подавляет только грибок, блокируя его патогенное действие.

Время приема пищи на всасывание вещества влияния не оказывает, поэтому разницы нет, принимать этот препарат до еды или после. Средство отпускается без рецепта врача.

Флуконазол может применяться женщинами в период менструальных кровотечений. Препарат не содержит гормонов, и поэтому исключает воздействие на гормональный фон женщины, а также микрофлору влагалища.

Использование у ВИЧ-инфицированных имеет особую значимость при отсутствии применения высокоактивной антиретровирусной терапии. Патогенные грибки при этом становятся опасными для жизни, и применение средства становится в этом случае необходимостью.

При присоединении грибковых инфекций к бактериальным нередко назначение комбинированной терапии, когда препарат применяют совместно с антибиотиками. Чаще всего его назначают со 2-5 дня применения антибактериальной терапии, или с первого — для больных с иммунодефицитом. При выборе лекарственных средств большое внимание необходимо уделить изучению побочных эффектов, в комбинации эти группы препаратов могут дать сильные осложнения на организм.

ВАЖНО! Флуконазол имеет несколько форм выпуска – в таблетках, суспензии, капсулах, порошке, ампулах для внутривенного введения.

В капсулах, как и таблетках, может иметь дозировку в 50, 100 или 150 мг. Их чаще всего назначают для лечения хронических грибковых заболеваний.

При молочнице оптимальным назначением будут свечи. Суппозитории оказывают сильное фунгицидное и симптоматическое воздействие. Для местного применения также используется гель.

Если состояние пациента не позволяет применение вышеописанных средств, существует раствор препарата для внутривенного введения.

Форма выпуска и состав

Во всех формах выпуска препарата активным веществом в составе является флуконазол. На одну дозировку его вес составляет 50 или 150 мг.

Капсулы

В качестве вспомогательных веществ в составе капсул Флуконазол присутствуют: лактоза, примеллоза, картофельный крахмал, магния стеарат, повидон, тальк.

Капсулы продаются в нескольких дозировках – 50, 100 или 150 мг. В упаковке препарата содержится по 1, 5 или 7 капсул.

Свечи

Суппозитории используются для местного лечения и имеют очень мощное фунгицидное воздействие непосредственно в очаге заражения. Применяются интравагинально или ректально. Упаковка содержит 10 суппозиторий.

Мазь

Используется для местного применения. Представляет собой водно-масляную эмульсию с флуконазолом. 1 г геля содержит 5 мг активного вещества. Продается в тубах по 30 г.

Суспензия

Эта форма выпуска предназначена для детей. Суспензия имеет вид белого порошка, который разбавляется водой и после этого приобретает вид густого сиропа.

В 5 мл суспензии может содержаться 50 мг или 200 мг активного вещества.

Производители

Фармацевтический рынок перенасыщен множеством аналогов флуконазола. Они различаются как ценой, так и качеством, формой выпуска, дозировкой и производителем.

Оригинальным препаратом является Флуконазол компании «Pfizer» (США), все остальные представляют собой дженерики:

• Gedeon Richter;
• Фармстандарт ОАО;
• КРКА;
• Zentiva;
• Reddy`s Laboratories Ltd.;
• ВЕРТЕКС;
• STADA AG;
• Фармстандарт-Лексредства.

Самыми качественными из них, по отзывам пользователей, считаются препараты компаний Zentiva, KRKA, Dr. Reddy´sLaboratories Ltd. Самым бюджетным вариантом дженерика является препарат компании STADA AG.

Показания к применению

Флуконазол применяют для лечения различных форм следующих грибковых заболеваний:

• криптококкоз;
• кандидоз различной локализации, генерализованный кандидоз;
• микозы кожи, онихомикоз, отрубевидный лишай, глубокие эндемические микозы;
• профилактики патогенных грибков у больных со злокачественными новообразованиями, прошедших химиотерапию или лучевую терапию.

Может использоваться также у пациентов с иммуносупрессией.

Противопоказания

• чувствительность к компонентам препарата;
• одновременный прием астемизола, терфенадина, цизаприда;
• период лактации, а также детский возраст до 4 лет.

ВАЖНО! Осторожного применения препарата требуют такие состояния как недостаточность почек или печени, одновременный прием гепатотоксичных средств, аритмия, беременность.

Побочные действия

Прием Флуконазола может вызвать ряд побочных эффектов:

• изменения вкуса и аппетита, диарея, чувство тошноты, болевые ощущения в животе;
• головные боли, быстрая утомляемость;
• аритмия;
• аллергические проявления;
• редко – функциональные нарушения печени и/или почек, судороги, лейкопения, кровотечения, мультиформная экссудативная эритема, анафилактоидные реакции, гипокалиемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, алопеция.

Плюсы

Пациенты в своих отзывах отмечают в препарате ряд положительных моментов:

• быстрый эффект и подавление неприятных симптомов;
• простота и короткий курс приема;
• широкий спектр применения;
• доступная цена препарата.

Минусы

Среди отрицательных отзывов пациентов о препарате можно отметить:

• возможность проявлений ряда побочных эффектов;
• возникновение повторных симптомов грибковой инфекции после окончания лечения;
• продажа поддельных копий препарата.

Инструкция по применению и дозировка при различных заболеваниях

При молочнице у женщин

При острой форме молочницы: принимают однократно 150 мг препарата. Через три дня снова принимают 50 мг.

При хронической форме заболевания: 150 мг препарата принимают по схеме 2 раза ежесуточно 3 дня. В первый день менструального цикла принимают по 150 мг утром и вечером. В целях профилактики возможно однократное применение препарата 150 мг ежемесячно.

От грибка ногтей

Прием препарата осуществляют еженедельно в дозировке 150 мг до полного обновления ногтевых пластин (6-12 месяцев).

При микозе стоп

Препарат принимают единожды в сутки по 50 мг либо раз в неделю 150 мг в течение 2-6 недель.

При грибке в кишечнике (дисбактериоз)

Допустимо применение различных схем лечения: по 400 мг либо 200 мг каждый день.

При себорейном дерматите

Препарат принимают вовнутрь 150 мг ежедневно на протяжении 1-2 недель.

При псориазе

Первый прием препарата включает ударную дозу в 400 мг, далее – по 200 мг ежедневно. При запущенных формах заболевания лечение ударной дозой может быть продлено до 5 дней включительно.

При молочнице во рту

Препарат назначается по 150 мг ежедневно, курс лечения – 7-14 дней.

Детям

Разовая доза для детей — 50 мг Флуконазола, суточная – не более 400 мг. Лечение в каждом отдельном случае определяет врач. Возрастное ограничение – до 4 лет.

При беременности и грудном вскармливании

ВАЖНО! Применение препарата у беременных допустимо лишь при тяжелых формах грибковых инфекций. Целесообразность определяет врач. В период лактации Флуконазол противопоказан.

Пожилым

При соблюдении инструкции и учете общих противопоказаний препарата пожилым людям применение препарата не противопоказано.

Взаимодействие с алкоголем

Взаимодействие этанола с лекарством резко увеличивает нейротоксическую реакцию. Совмещение алкоголя с Флуконазолом может значительно обострить побочные явления от препарата, либо вовсе блокировать его действие.

Аналоги, заменители и дженерики

Фармацевтический рынок переполнен дженериками (аналогами, заменителями) Флуконазола. Среди них самыми распространенными являются:

• Микосист
• Дифлазон;
• Флюкостат;
• Микомакс;
• Микофлюкан;
• Флуконазол-штада.

Сравнение препаратов

Флуконазол или Флюкостат №1

• в цене. 1 капсула Флюкостата 150мг стоит 200 руб., Флуконазола – 150 руб.;
• Флуконазол не разрешен в период беременности и при грудном вскармливании, Флюкостат таких противопоказаний не имеет.

В составе существенных различий нет.

Флуконазол или Дифлюкан

• в цене. Флуконазол – 150 руб., Дифлюкан – 500 руб.;
• Флуконазол разрешен детям только с 4 лет. Флюкостат не имеет возрастных ограничений;

Различия в составе у этих препаратов незначительное.

Флуконазол или Пимафуцин

• в составе: как в действующем веществе (у Пимафуцина это натамицин – группа антибиотиков), так и в дополнительных компонентах;
• в цене. Флуконазол за 1 капсулу 150мл – 150 руб., Пимафуцин в капсулах 100мл на 20 шт. – 600 руб.;
• Флуконазол нельзя применять при беременности и лактации, Пимафуцин таких ограничений не имеет;
• Пимафуцин дает больше аллергических осложнений.

Флуконазол или Клотримазол

• в составе: как в активном компоненте (у Клотримазола это одноименное действующее вещество), так и в дополнительных составляющих;
• форме выпуска: Клотримазол не имеет таблетизированной или капсульной формы, продается только в виде свечей либо геля;
• Флуконазол противопоказан детям до 4 лет, беременным, кормящим женщинам, у Клотримазола таких ограничений нет;
• при использовании Клотримазола замечены более частые развития аллергических реакций, чем при применении Флуконазола.

Флуконазол и Метронидазол

• в составе: как в активном компоненте (у Метронидазола это одноименное действующее вещество, относится к группе антибиотиков), так и в дополнительных составляющих;
• в действии: Флуконазол является противомикозным средством, Метронидазол — противопротозойным препаратомс антибактериальной активностью;
• в воздействии: Метронидазол может оказывать системное действие, Флуконазол действует только на патогенные грибы;
• в цене: Метронидазол стоит на порядок меньше, чем Флуконазол.

Флуконазол (бистриазол) используют для лечения местного и системного кандидоза и криптококковых . Он лучше, чем кетоконазол, абсорбируется из ЖКТ и проникает через гематоэнцефалический барьер; его концентрация в СМЖ составляет 50-80% концентрации в крови. Антибиотик экскретируется почками в неизмененном виде, поэтому при почечной недостаточности его Т1/2 существенно увеличивается.

Флуконазол используют для лечения кандидоза кожи, гениталий и слизистых оболочек, кожных инфекций, вызываемых дерматофитами, отрубевидного лишая и инвазивного кандидоза. Флуконазол применяют при системных инфекциях, включая криптококковый менингит, хотя при этом обычно наблюдают рецидивы. Флуконазол - профилактическое лекарственное средства у пациентов с подавлением функций иммунной системы после цитотоксической химио- или радиотерапии. Кроме того, он предотвращает рецидивы криптококкового менингита при СПИДе.

Побочные эффекты : рвота, диарея и сыпь (включая синдром Стивенса-Джонсона), возможны также тромбоцитопения и преходящие нарушения функций печени, однако влияние на эндокринную систему, по-видимому, отсутствует. Исследования на животных указывают на тератогенность флуконазола.

Итраконазол представляет собой синтетический диоксолантриазол. Его используют для лечения орофарингеального и вульвовагинального кандидоза, отрубевидного лишая, лишая туловища и стоп. Итраконазол применяют при системных инфекциях, таких как гистоплазмоз, а также при аспергиллезе, кандидозе и криптококкозе, когда другие антимикотические препараты не подходят или неэффективны.

Абсорбция итраконазола из ЖКТ неполная, однако она повышается, если лекарство принимают вместе с пищей. На 99% антибиотик связывается с белками и накапливается в тканях, включая легкие, печень и кости, однако в СМЖ проникает в ограниченном количестве. Итраконазол экскретируется печенью, как и его активный метаболит. Т1/2 равен 20-40 час. Пациентам с нейтропенией в первые 4 сут назначают ударную дозу (доза насыщения), а для достижения адекватного уровня вещества в сыворотке часто требуется поддерживающая доза 400 мг.

В целом итраконазол пациенты переносят хорошо, хотя возможна тошнота, рвота, головная боль, боли в животе и преходящее повышение уровня ферментов печени. У пациентов с заболеваниями печени в анамнезе необходим мониторинг функций печени. У лиц с почечной недостаточностью биодоступность может быть снижена, а если у пациентов со СПИДом и нейтропенией абсорбция снижается, следует измерять уровень препарата в крови. В случаях развития периферической нейропатии прием интраконазола следует отменить.

Вариконазол обладает большей избирательностью в отношении цитохрома Р-450 грибов по сравнению с CYP450 млекопитающих. Из побочных эффектов чаще всего встречаются нарушения зрения, лихорадка и сыпь, которые вместе с данными тестирования функции печени вынуждают прервать лечение.
Резистентность к азолам возникает редко, однако у пациентов с хроническим мукокутанным кандидозом и СПИДом были выделены резистентные штаммы Candida.

Азолы повышают концентрацию в плазме, а соответственно и эффекты, фенитоина, оральных гипогликемических средств, антикоагулянтов и циклоспорина (в результате ингибиции CYP450), а также повышают миотоксичность симвастатина.

Абсорбцию азолов снижают антациды, циметидин или рифампин и повышают диуретики группы тиазидов. Использование азолов вместе с некоторыми антагонистами Н1-рецепторов или цисапридом индуцирует тахикардию torsades de pointes.

20.06.2017

Характеристики препарата

Форма выпуска: Капсулы, вагинальные свечи, мазь

Показания к применению: Грибок различных видов

Побочные эффекты: Расстройство ЖКТ и нервной системы

Противопоказания: Индивидуальная непереносимость

Цена: 350-450 рублей

Одно из эффективных антимикотических средств – Итраконазол. Он представляет собой синтетический препарат с действующим веществом производным триазола. Позволяет справляться с различными видами грибков. Итраконазол капсулы удобны в применении и дают возможность препарату практически полностью усваиваться при приеме внутрь. При необходимости наружного применения назначается мазь.

Показания и противопоказания

Данное средство назначается при различных микозах, распространяющихся на кожу, слизистые или ногти. Это могут быть заболевания, локализующиеся на слизистых полости рта, половых органов, системные процессы, отрубевидный лишай и некоторые другие.

Лечение имеет смысл только при установленной грибковой природе болезни, поэтому назначать Итраконазол самим себе без консультации врача и определенных исследований не стоит.

Как и любое лекарственное средство, данный препарат имеет определенные противопоказания. Основное из них – индивидуальная непереносимость. В инструкции по применению Итраконазола также указано, что противопоказаниями являются периоды вынашивания ребенка и грудного вскармливания.

Данный препарат оказывает негативное воздействие на развитие плода во время беременности, поэтому, если назначен его прием женщине детородного возраста, ей необходимо предохраняться и не допустить наступление беременности еще некоторое время после окончания терапии.

Капсулы Итраконазол должны назначаться с осторожностью при следующих проблемах:

• хроническая почечная недостаточность;
• цирроз печени;
• детский и пожилой возраст;
• сердечная недостаточность.

Формы выпуска и действие препарата

Формы выпуска Итраконазола – капсулы, таблетки вагинальные, свечи, мазь. У каждой из форм свой спектр применения.

Капсулы и таблетки Итраконазол

Механизм действия данного препарата основан на ингибировании выработки эргостерола, являющегося важным компонентом клеточной мембраны возбудителей грибковых заболеваний. Говоря простым языком, действующее вещество препятствует развитию грибков, и они гибнут. Клинические результаты начинают проявляться через некоторое время у кого-то раньше, у кого-то позже, в зависимости от индивидуальной реакции. При лечении микозов ногтей на ногах и руках окончательные результаты можно увидеть только после полной смены пораженных ногтей, то есть примерно через полгода.

Какие заболевания лечат Итраконазолом

1. вульвовагинальный кандидоз;
2. системные микозы;
3. отрубевидный лишай;
4. онихомикоз, о котором вы можете подробнее прочитать ;
5. дерматомикоз;
6. криптококкоз;
7. гистоплазмоз;
8. споротрихоз;
9. бластомикоз.

Доза, кратность приема и продолжительность лечения зависят от вида заболевания. Обычно Итраконазол назначается по 100-200 мг в один-два приема. Лечение может продолжаться всего три дня при вульвовагинальном кандидозе, то есть при молочнице. При отрубевидном лишае оно продолжается неделю, для терапии и кандидоза слизистой рта требуется 15 дней, онихомикоз лечится 3 месяца, а аспергиллез – 5. При системных кандидозах курс лечения может составлять от трех недель до семи месяцев.

При микозах ногтей для получения стойкого эффекта потребуется повторное лечение. Если микоз распространился лишь на ногтевые пластины рук, то необходимо два курса по неделе приема препарата с трехнедельным перерывом. При микозе ногтей на ногах требуется три таких курса.

Итраконазол принимают в назначенной дозе после еды, желательно, чтобы это был не просто перекус, а нормальный плотный прием пищи. Очень важно четко выдерживать дозировку, кратность и продолжительность лечения. Если не соблюдать рекомендации врача, то развитие микоза может пойти по новому кругу, и терапию придется начинать заново.

При лечении Итраконазолом возможны побочные эффекты, которые могут проявляться в разной степени. Если они есть, стоит сообщить об этом лечащему врачу, потому что в некоторых случаях требуется отмена препарата или замена его средством с другим действующим веществом. Побочные эффекты могут проявиться со стороны ЖКТ, нервной системы, вероятны различные проявления аллергии.

Возможные негативные реакции

• нарушение работы ЖКТ;
• боли в животе;
• головокружения;
• головная боль;
• аллергические проявления со стороны кожи;
• отечность;
• сбои менструального цикла.

Свечи Итраконазол

Показания к применению свечей – генитальный кандидоз. Данное средство эффективно и при хронических, и при возвратных формах заболевания. При легких формах можно ограничиться только применением свечей по одной на ночь в течение 1-3 дней. Однако в более тяжелых случаях терапия с помощью суппозиториев является дополнительной, и ее следует сочетать с пероральным приемом таблеток или капсул. Свечи назначаются по одной на ночь в течение шести дней. При этом необходимо принимать Итраконазол внутрь по 200 мг однократно.

Возвратные формы генитального кандидоза связаны со снижением иммунитета, поэтому одновременно с лечением необходимо принимать меры по укреплению защитных сил организма. При некоторых формах генитального кандидоза обострения могут происходить в начале менструального цикла. Для их предупреждения назначают один прием (200 мг) Итраконазола в первый день цикла.

Поскольку суппозитории – это средство для местного применения, то в системный кровоток действующее вещество практически не проникает. По этой причине он более безопасен, чем капсулы или таблетки, побочные эффекты имеют только местное проявление.

Возможные негативные реакции

1. Зуд и небольшое жжение сразу после введения свечи.
2. Местные аллергические реакции.
3. Во время менструации лечение свечами прерывают, продолжая или заменяя его таблетками или капсулами.

Мазь Итраконазол

Итраконазол мазь или крем применяется местно для обработки пораженных участков. Назначается при отрубевидном лишае, дерматомикозах различных участков тела, трихофитии, эритразме. Если микоз имеет обширную локализацию, а также при онихомикозе, обычно показан пероральный прием препарата, так как он более эффективен.

Местное лечение Итраконазолом может вызвать такие неприятные ощущения, как зуд и жжение в месте нанесения. Других негативных реакций, как правило, не наблюдается.

Стоимость препарата и его аналогов

Сегодня фармакология предлагает нам несколько аналогов Итраконазола. Одни имеют то же действующее вещество, другие оказывают такой же противогрибковый эффект, но состав у них отличается, и основной компонент – другое вещество. Есть аналоги дешевле Итраконазола, есть дороже. Цена зависит от формы выпуска и объема упаковки. К примеру, упаковка из 14 капсул данного препарата обойдется в 350-450 рублей в зависимости от того, в каком городе и в какой аптеке ее покупать.

Для чего нужны аналоги? Благодаря им можно подобрать такой препарат, который окажет максимальный эффект при минимальных негативных последствиях или вообще без них.

Почти аналогичен по составу и имеет то же действующее вещество Орунгал. Основной компонент – итраконазол, в состав Орунгала входят также вспомогательные вещества: сахароза, гипромеллоза, макрогол. Этот препарат самый дорогой из всех аналогов. Его стоимость за упаковку в 14 капсул составляет порядка 2500-3000 рублей. Итразол

Взаимодействие с другими лекарствами

При лечении микозов препаратами, содержащими итраконазол, необходимо учитывать их совместимость и взаимодействие с другими средствами. Общая рекомендация: не совмещать лечение данными препаратами с приемом любых лекарств, потому что вероятность негативных побочных эффектов увеличивается. К примеру, эритромицин увеличивает биодоступность антимикотических средств, то есть усиливает их системное воздействие на организм. При одновременном использовании гидрокортизона действие и этого гормональтного препарата и Итраконазола увеличивается в несколько раз, а это может быть опасно. Все противогрибковые препараты задерживаются в организме надолго, это тоже нужно учитывать при назначении других средств.