Лекарственный справочник гэотар. Герцептин: инструкция по применению Форма выпуска и состав

Герцептин (Herceptin)

Состав

1 флакон препарата Герцептин 150 мг содержит трастузумаба 0,15 г. Вспомогательные компоненты: L-гистидин, L-гистидина гидрохлорид, полисорбат 20, α,α-трегалозы дигидрат.
1 флакон препарата Герцептин 440 мг содержит трастузумаба 0,44 г. Вспомогательные компоненты: L-гистидин, L-гистидина гидрохлорид, полисорбат 20, α,α-трегалозы дигидрат.
Растворитель представляет собой водный раствор бензилового спирта с концентрацией 1,1%.

Фармакологическое действие

Герцептин – препарат гуманизированных рекомбинантных ДНК-производных моноклонеальных тел (IgG1). Трастузумаб взаимодействует с рецепторным аппаратом эпидермального фактора роста (тип 2) и снижает гиперэкспрессию HER2. Активное вещество препарата Герцептин угнетает пролиферацию клеток опухоли с гиперэкспрессией HER2. Цитотоксичность в отношении опухолевых клеток практически избирательная. Именно с гиперэкспрессией HER2 связывают большой процент случаев развития первичного рака молочных желез (РМЖ), распространенного рака желудка (РРЖ).

Показания к применению

Препарат Герцептин показан при:
- метастатическом РМЖ с гиперэкспрессией HER2 опухолевыми клетками (как в качестве монотерапевтического средства, а также в сочетании к паклитакселом, доцетакселом при отсутствии химиотерапии; в сочетании с ингибиторами ароматазы у пациенток в постменопаузу);
- ранних стадиях РМЖ с гиперэкспрессией HER2 опухолевыми клетками (как адъювантное терапевтическое средство в постоперационный период, постхимиотерапевтический период и в период после лучевой терапии; в сочетании с паклитакселом, доцетакселом после терапии доксорубицином, циклофосфамидом; при местно-распространенной форме и при размере опухоли более 20 мм – в комбинированной терапии с неадъювантной химиотерапией);
- распространенной аденокарциноме желудка с гиперэкспрессией HER2 (с капецитабином, фторурацилом, препаратом платины при отсутствии предшествующего лечения метастатической болезни);
- распространенной аденокарциноме пищеводно-желудочного перехода с гиперэкспрессией HER2 (с капецитабином, фторурацилом, препаратом платины при отсутствии предшествующего лечения метастатической болезни).

Способ применения

Перед началом терапии должно проводиться тестирование на экспрессию HER2 опухолью.

Введение проводят капельно внутривенно. Струйное, болюсное введение недопустимо.
Раствор может совмещаться с инфузионными пакетами, изготовленными из ПВХ, полипропилена, полиэтилена.

Приготовление раствора Герцептина проводят в условиях асептики. Алгоритм приготовления следующий:
- забор растворителя в шприц;
- растворение содержимого флакона данным объемом воды (струя должна быть направлена на лиофилизат);
- покачивание флакона для интенсификации процесса растворения.

Интенсивного взбалтывания допускать нельзя из-за риска вспенивания и усложнения процесса забора необходимой дозы. Можно дать постоять раствору 5 минут для спадания пены. Допустимые окраски раствора: бесцветный, бледно-желтый. Раствор должен быть прозрачным. Флакон используется однократно (150 мг), флакон с концентратом (440 мг) может использоваться в течение 4 недель. Возможно хранение готового раствора Герцептина в течение суток при температуре 2-8 Градусов Цельсия. Замораживание недопустимо.

Определение объема раствора для обеспечения нагрузочной дозировки: объем, который необходимо набрать (мл) = масса тела пациента (кг) × 4 (мг/кг)/21 (мг/мл, концентрация приготовленного раствора). При необходимости обеспечения нагрузочной дозировки в 8 мг/кг используют следующую формулу для определения необходимого объема раствора: объем, который необходимо набрать (мл) = масса тела пациента (кг) × 8 (мг/кг)/21 (мг/мл, концентрация приготовленного раствора).

Определение объема раствора для обеспечения поддерживающей дозировки: объем, который необходимо набрать (мл) = масса тела пациента (кг) × 2 (мг/кг)/21 (мг/мл, концентрация приготовленного раствора). При необходимости обеспечения поддерживающей дозировки в 6 мг/кг используют следующую формулу для определения необходимого объема раствора: объем, который необходимо набрать (мл) = масса тела пациента (кг) × 6 (мг/кг)/21 (мг/мл, концентрация приготовленного раствора).

После приготовления раствора из флакона забирают определенный путем вычислений необходимый объем лекарственного препарата. Затем его вводят в инфузионный пакет с физ. раствором (250 мл). Пакет немного переворачивают и покачивают для равномерного перемешивания. Необходим визуальный контроль отсутствия механических включений, изменений окраски раствора. Введение проводят сразу после помещения в инфузионный пакет и аккуратного перемешивания с физ. раствором. Во время инфузии и через 2 часа (6 часов после первой инфузии) после нее необходим контроль над состоянием больного для своевременного предотвращения развития инфузионных реакций. При появлении инфузионных реакций инфузия прекращается. Она может быть возобновлена после исчезновения симптоматики. При появлении жизнеугрожающих реакций принимается решение о прекращении терапии.

Для утилизации использовать специальные утилизационные системы.

Стандартные схемы дозирования представлены в таблице.

Патология, состояние	Нагрузочная дозировка трастузумаба (мг/кг)	Поддерживающая дозировка трастузумаба (мг/кг)	Кратность проведения инфузий с поддерживающей дозировкой	Примечания
Метастатический РМЖ	4	2	Раз в неделю
Метастатический РМЖ в комбинации с паклитакселом (либо доцетакселом)	4	2	Раз в неделю	Введение паклитаксела либо доцетаксела проводят на следующий день после введения дозы Герцептина. Можно вводить в тот же день, что и Герцептин, но лишь при условии хорошей переносимости предыдущих инфузий
В комбинации с анастрезолом	4	2	Раз в неделю	Введение проводят в день введения Герцептина
Ранние стадии РМЖ	4	2	Раз в неделю	Инфузия с нагрузочной дозировкой проводится в течение 1,5 часов. Инфузия с поддерживающей дозировкой может проводиться в течение получаса, если была хорошая переносимость инфузии с нагрузочной дозировкой
Метастатический РМЖ (альтернативная схема)	8	6	Раз в 21 день
Ранние стадии РМЖ (альтернативная схема)	8	6	Раз в 21 день	Поддерживающая доза вводится через 21 день после нагрузочной
Ранние стадии РМЖ. Комбинированная терапия паклитакселом либо доцетакселом, следующая после применения доксирубицина, циклофосфамида	4	2	Раз в неделю	Паклитаксел применяют для длительных инфузий по 80 мг/м 2 . Длительность терапии – 1 раз в неделю, 12 недель (или по 175 мг/м 2 раз в 21 день с проведением четырех циклов терапии). Доцетаксел применяется по 100 мг/м 2 каждые 21 день, проводится 4 цикла). После окончания комбинированной терапии начинается монотерапия Герцептином по схеме введения доз каждые 21 день. Длительность терапии препаратом Герцептин –1 год.
После оперативного вмешательства	8	6	Раз в 21 день	Длительность курса монотерапии – 1 год
РРЖ	8	6	Раз в три недели	Инфузия с нагрузочной дозировкой проводится в течение 1,5 часов. Инфузия с поддерживающей дозировкой может проводиться в течение получаса, если была хорошая переносимость инфузии с нагрузочной дозировкой

При метастатическом РМЖ, РРЖ препарат применяется до прогрессирования патологии. При ранних стадиях РМЖ курс – 24 месяца или до рецидива.

При пропуске плановой дозы на срок менее недели поддерживающая доза вводится как только появится возможность. Следующего планового введения не ожидают. Далее продолжают терапию по установленному графику. При перерыве более 7 дней вводят нагрузочную дозировку снова и продолжают в соответствии с графиком введения поддерживающих доз.

Побочные действия

Применение препарата Герцептин может сопровождаться:
- пневмониями;
- нейтропеническим сепсисом;
- циститом;
- герпетической инфекцией;
- гриппоподобными состояниями;
- головокружениями;
- назофарингитом;
- синуситом;
- тромбоцитопенией;
- тревожностью;
- инфекциями кожи;
- анафилаксией;
- ринитом;
- запором;
- гипопротромбинемией;
- лейкопенией;
- сухостью во рту;
- фебрильной нейтропенией;
- бронхитами;
- трахеитами;
- гипертензией;
- ангионевротическим отеком;
- инфекциями мочевыводящих путей;
- рожей;
- кардиогенным шоком;
- флегмоной;
- тремором;
- сепсисом;
- конъюнктивитом;
- эпигастральными болями;
- снижением массы тела;
- анемией;
- мышечным гипертонусом;
- прогрессией новообразований;
- кожными реакциями гиперчувствительности;
- прогрессией злокачественных новообразований;
- панкреатитом;
- анорексией;
- бессонницей;
- гиперкалиемией;
- печеночной недостаточностью;
- перикардиальным выпотом;
- периферической невропатией;
- депрессией;
- головными болями;
- усиленным слезоотделением;
- нарушением мышления;
- парестезиями;
- перикардитом;
- дисгевзией;
- болями в печени;
- сердечной недостаточностью;
- сонливостью;
- парезами;
- суправентрикулярной тахиаритмией;
- отеком мозга;
- нарушениями сердечного ритма;
- кровоизлиянием в сетчатку;
- отеком зрительного нерва;
- желтухой;
- глухотой;
- отеком губ;
- фибрилляцией желудочков;
- кардиомиопатией;
- гипотензией;
- тахикардией
- одышкой;
- легочным фиброзом;
- снижением сердечного выброса;
- дыхательной недостаточностью;
- инфильтрацией легких;
- бронхоспазмом;
- гипоксией;
- гломерулонефропатией;
- рвотой;
- отеком гортани;
- тошнотой;
- ортопноэ;
- болью в груди;
- гепатоцеллюлярным повреждением;
- диспепсией;
- гепатитом;
- эритемой;
- акне ;
- болью в шее;
- алопецией;
- набором веса;
- артритом;
- ригидностью мышц;
- экхимозом;
- гломелуронефритом;
- гипергидрозом;
- артралгией;
- нарушением структуры ногтей;
- зудом;
- ознобом;
- почечной недостаточностью;
- оссалгией;
- тератогенностью;
- маститом;
- астенией;
- периферическими отеками;
- летаргией;
- мукозитом;
- стоматитом;
- лимфедемой;
- локальным ушибом;
- дизурией.

Противопоказания

Препарат Герцептин не назначают при:
- тяжелой одышке, ассоциированной легочными метастазами;
- показаниях у детей;
- лактации;
- беременности;
- тяжелой одышке, требующей терапии кислородом;
- гиперчувствительности к трастузумабу, вспомогательным компонентам.

С осторожностью Герцептин назначают при:
- стенокардии;
- сопутствующих патологиях легких;
- артериальной гипертензии;
- миокардиальной недостаточности;
- предшествующем лечении кардиотоксическими препаратами.

Беременность

Категорически противопоказан препарат Герцептин к назначению беременным. Требуется контрацепция в период терапии и еще полгода после нее для женщин детородного возраста. Препарат может спровоцировать олигогидрамнион, гипоплазию почек и фатальную гипоплазию легких у плода.

Лекарственное взаимодействие

Смешивания препарата Герцептин с другими лекарственными средствами допускать нельзя. Контролируемых исследований взаимодействий не проводилось. Герцептин имеет химическую несовместимость с раствором декстрозы. При назначении с антрациклинами усиливается риск кардиотоксичности.

Передозировка

Случаев случайной передозировки трастузумабом не зафиксировано. При клинической проверке применения доз более 8 мг/кг препарат переносился нормально, без особенностей.

Форма выпуска

Препарат выпускается в виде лиофилизата. Фасовка и дозировки:
- лиофилизат (150 мг трастузумаба) / 1 флакон + 20 мл растворителя / 1 флакон / упаковка;
- лиофилизат (440 мг трастузумаба) / 1 флакон + 20 мл растворителя / 1 флакон / упаковка.

Условия хранения

Температурный режим хранения флаконов Герцептин – 2-8 градусов Цельсия. Неразведенный препарат годен 3 года. Разведенный лиофилизат во флаконе (440 мг) годен в течение 4 недель при условии применения правил асептики во время приготовления и забора препарата. Для хранения в течение 4 недель годен только раствор концентрата, который приготовлен на растворителе, входящем в комплект.

Синонимы

Трастумаб.

Действующее вещество:

Трастузумаб

Дополнительно

Лечение Герцептином проводят под контролем онколога.
Препарат будет иметь эффективность только при наличии гиперэкспресии HER2 опухоли. Установка гиперэкспрессии должна проводиться с применением валидированных методик определения.

Пациенты с одышкой покоя могут быть подвержены риску летального исхода при применении препарата Герцептин.
Инфузионные реакции на препарат могут быть отсроченными. Могут наблюдаться тяжелые повреждения легких с летальным исходом.

Авторы

Ссылки

• Официальная инструкция для препарата Герцептин.

Внимание!
Описание препарата "Герцептин " на данной странице является упрощённой и дополненной версией официальной инструкции по применению. Перед приобретением или использованием препарата вы должны проконсультироваться с врачом и ознакомиться с утверждённой производителем аннотацией.
Информация о препарате предоставлена исключительно с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению. Только врач может принять решение о назначении препарата, а также определить дозы и способы его применения.

Герцептин: инструкция по применению и отзывы

Герцептин – противоопухолевый препарат на основе моноклональных антител.

Форма выпуска и состав

Лекарственные формы Герцептина:

• Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий: порошок от светло-желтого до белого цвета; восстановленный раствор – бесцветный или светло-желтого цвета, прозрачный или слегка опалесцирующий (в бесцветных стеклянных флаконах, в картонной пачке 1 флакон);
• Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий: порошкообразная масса от светло-желтого до белого цвета; восстановленный раствор – прозрачный или слегка опалесцирующий от бесцветного до светло-желтого цвета (в бесцветных стеклянных флаконах, в картонной пачке 1 флакон в комплекте с растворителем);
• Раствор для подкожного (п/к) введения: прозрачная или опалесцирующая жидкость, бесцветная или желтоватая (по 5 мл в бесцветных стеклянных флаконах, в картонной пачке 1 флакон).

Действующее вещество Герцептина – трастузумаб:

• 1 флакон с лиофилизатом для приготовления раствора для инфузий – 150 мг;
• 1 флакон с лиофилизатом для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий – 440 мг;
• 1 флакон с раствором для п/к введения – 600 мг.

Вспомогательные компоненты:

• Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий: α,α -трегалозы дигидрат, L-гистидина гидрохлорид, полисорбат 20, L-гистидин;
• Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий: L-гистидин, α,α -трегалозы дигидрат, L-гистидина гидрохлорид, полисорбат 20;
• Раствор для п/к введения: полисорбат 20, рекомбинантная человеческая гиалуронидаза (rHuPH20), L-гистидина гидрохлорида моногидрат, L-метионин, α,α-трегалозы дигидрат, L-гистидин, вода для инъекций.

Растворитель: бензиловый спирт, вода для инъекций.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Трастузумаб состоит из рекомбинантных ДНК-производных гуманизированных моноклональных антител, селективно взаимодействующих с внеклеточным доменом рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2). Данные антитела представляют собой IgG 1 , которые состоят из человеческих регионов (константные сегменты тяжелых цепей) и мышиных участков антитела р185 HER2, определяющих комплементарность к HER2.

Прото-онкоген HER2 или c-erB2 кодирует трансмембранный рецептороподобный белок, имеющий молекулярную массу 185 кДа. Его структура схожа со структурой других членов семейства рецепторов эпидермального ростового фактора. Гиперэкспрессия HER2 определяется в ткани, пораженной первичным раком молочной железы (РМЖ), у 15–20% пациентов.

Общая частота обнаружения HER2-позитивного статуса в тканях обширного рака желудка при скрининге больных составляет 15% ИГХ3+ (ИГХ – иммуногистохимическое исследование) и ИГХ2+/FISH+ (метод гибридизации in situ) либо 22,1% – при использовании более обширного определения FISH+ либо ИГХ3+. Амплификация гена HER2 обуславливает гиперэкспрессию белка HER2, локализованного на мембране опухолевых клеток, что, в свою очередь, провоцирует перманентную активацию рецептора HER2. Внеклеточный домен рецептора (ECD, p105) может проникать («слущиваться») в кровоток и обнаруживаться в образцах сыворотки крови. Результаты исследований доказывают, что пациенты с РМЖ, у которых отмечается гиперэкспрессия либо амплификация HER2 в опухолевых тканях, имеют меньшую выживаемость без симптомов заболевания по сравнению с пациентами, у которых отсутствуют гиперэкспрессия либо амплификация HER2 в опухолевой ткани.

Трастузумаб блокирует пролиферацию человеческих опухолевых клеток с гиперэкспрессией HER2 in vitro и in vivo. In vitro клеточная цитотоксичность данного вещества, являющаяся антителозависимой, в основном направлена на опухолевые клетки, обладающие гиперэкспрессией HER2.

При прохождении курса неоадъювантной-адъювантной терапии у 7% больных, получавших Герцептин внутривенно, определяются антитела к трастузумабу (это не зависит от исходного уровня антител).

Клиническая значимость данных антител не изучена. Однако они, по-видимому, не влияют отрицательно на безопасность, эффективность (она определяется по полному патологическому ответу) или фармакокинетику препарата при внутривенном введении.

Сведения об иммуногенности при использовании Герцептина в лечении рака желудка отсутствуют.

Фармакокинетика

Фармакокинетика трастузумаба исследовалась у пациентов с метастатическим РМЖ (мРМЖ) и ранними стадиями РМЖ, а также у пациентов с диагнозом «распространенный рак желудка». Изучение межлекарственного взаимодействия специально не проводилось.

Рак молочной железы

При введении Герцептина в виде инфузий небольшой длительности в дозе 500, 250, 100, 50 и 10 мг один раз в неделю его фармакокинетика оставалась нелинейной. При повышении дозы клиренс трастузумаба снижался.

Период полувыведения активного вещества варьируется от 28 до 38 дней, поэтому период экскреции трастузумаба после отмены лекарственного средства достигает 27 недель (190 дней либо 5 периодов полувыведения).

Равновесное состояние достигается приблизительно через 27 недель. При применении популяционного фармакокинетического метода (модель-зависимый анализ, двухкамерная модель) оценки результатов исследований I, II и III фазы при мРМЖ медиана предполагаемой площади под кривой «концентрация-время» (AUC) в равновесном состоянии спустя 3 недели была равна1677 мг·сут/л после введения 3 доз (2 мг/кг) каждую неделю и 1793 мг·сут/л при введении Герцептина через 3 недели в дозе 6 мг/кг. Рассчитанные медианы максимальной концентрации составляли 104 и 189 мг/л, а минимальной концентрации – 64,9 и 47,3 мг/л. Средняя равновесная минимальная концентрация на день 21 цикла 18 (последнего цикла при продолжительности терапии 1 год) была равна 68,9 мкг/мл, а средняя равновесная максимальная концентрация – 225 мкг/мл у больных с ранними стадиями РМЖ, которым вводили трастузумаб в нагрузочной дозе 8 мг/кг, затем переходя к поддерживающей дозе 6 мг/кг (уменьшение происходило через 3 недели). Эти показатели были сопоставимы с таковыми у больных с мРМЖ.

Для больного с массой тела 68 кг стандартный клиренс трастузумаба составляет 0,241 л/сут.

При проведении всех клинических исследований объем распределения в центральной камере равен 3,02 л, а в периферической – 2,68 л для обычного пациента.

В сыворотке крови некоторых больных с РМЖ и HER2 гиперэкспрессией найден циркулирующий внеклеточный домен HER2-рецептора (антиген, «слущивающийся» с поверхности клетки). У 64% больных, подвергшихся обследованию, в исходных образцах сыворотки определен антиген, «слущивающийся» с клетки, в концентрации, равной 1880 нг/мл (медиана составляет 11 нг/мл). У больных с высоким содержанием «слущивающегося» с клетки антигена при введении Герцептина каждую неделю терапевтическая концентрация трастузумаба в сыворотке определялась к 6-й неделе. Значимой связи между исходной концентрацией антигена, «слущивающегося» с клетки, и клиническим ответом не наблюдается.

Распространенный рак желудка

Для исследования фармакокинетики трастузумаба на фоне равновесного состояния у больных с распространенным раком желудка после введения Герцептина в нагрузочной дозе 8 мг/кг с последующим введением препарата в дозе 6 мг/кг через каждые 3 недели использовался фармакокинетический нелинейный двухкамерный популяционный метод с применением результатов исследования III фазы.

Зарегистрированный диапазон концентраций трастузумаба в сыворотке крови оказывался ниже, что свидетельствовало о более высоком общем клиренсе Герцептина у больных с распространенным раком желудка, чем у больных с РМЖ, которым вводили те же дозы препарата. Причина этого остается неизвестной.

При высоких концентрациях общий клиренс проявляет тенденцию к линейной зависимости от дозы. Период полувыведения составляет примерно 26 дней.

Медиана предполагаемого параметра AUC (в равновесном состоянии на протяжении трехнедельного периода) равна 1213 мг·сут/л, медиана максимальной концентрации в равновесном состоянии – 132 мг/л, медиана минимальной концентрации в равновесном состоянии – 27,6 мг/л.

Информация о содержании циркулирующего внеклеточного домена HER2-рецептора (антиген, «слущивающийся» с клетки) в сыворотке больных с раком желудка отсутствует.

Отдельные исследования фармакокинетики трастузумаба у пациентов с дисфункциями почек/печени или пациентов преклонного возраста не проводились. Возраст больного не влияет на фармакокинетические показатели трастузумаба.

Показания к применению

Согласно инструкции, Герцептин применяется для лечения метастатического рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

• Монотерапия (после одной или нескольких схем химиотерапии);
• Комбинированное лечение с доцетакселом или паклитакселом (при отсутствии предшествующей первой линии химиотерапии);
• Комбинированное лечение с ингибиторами ароматазы женщин в постменопаузе с положительными гормональными рецепторами (эстрогеновые и/или прогестероновые).

Все формы Герцептина назначают при ранней стадии рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2:

• Адъювантная терапия после хирургического вмешательства, завершения неоадъювантной или адъювантной химиотерапии, лучевой терапии;
• Комбинация с доцетакселом или паклитакселом после адъювантной химиотерапии циклофосфамидом и доксорубицином;
• Комбинация с доцетакселом и карбоплатином при адъювантной химиотерапии;
• Комбинация с неоадъювантной химиотерапией и последующая адъювантная монотерапия Герцептином при размере опухоли более 2 см в диаметре или местно-распространенном заболевании, включая воспалительную форму.

Кроме этого, применение двух форм лиофилизата показано при лечении распространенной аденокарциномы пищеводно-желудочного перехода или желудка с гиперэкспрессией HER2. Препарат назначают одновременно с капецитабином или внутривенным (в/в) введением фторурацила и препаратом платины (при отсутствии предшествующей противоопухолевой терапии по поводу метастатической болезни).

Противопоказания

• Тяжелая одышка в состоянии покоя, требующая поддерживающей терапии кислородом или вызванная метастазами в легкие;
• Возраст до 18 лет;
• Период беременности и грудного вскармливания;
• Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать Герцептин при ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, сопутствующих заболеваниях легких или метастазах в легкие, предшествующей терапии кардиотоксичными лекарственными средствами (антрациклины, циклофосфамид).

Кроме этого, раствор для п/к введения противопоказано применять на ранних стадиях рака молочной железы у больных при стенокардии, инфаркте миокарда в анамнезе, хронической сердечной недостаточности (II-IV функциональный класс по NYHA), кардиомиопатии, фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее 55%, клинически значимых пороках сердца, аритмии, неконтролируемой артериальной гипертензии, гемодинамически значимом перикардиальном выпоте, при одновременном применении в составе адъювантной терапии с антрациклинами.

С осторожностью назначают раствор для п/к введения пациентам с ФВЛЖ менее 50%, больным пожилого возраста.

Инструкция по применению Герцептина: способ и дозировка

Обе формы лиофилизата вводят только внутривенно капельно.

Герцептин в форме раствора вводят п/к.

Применение препарата показано только в условиях стационара под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитотоксической химиотерапии.

Наиболее частые и опасные нежелательные реакции применения Герцептина:

• Реакции, вызванные введением препарата или реакции гиперчувствительности: респираторный дистресс-синдром, тошнота, одышка, озноб и/или лихорадка, сыпь, тахикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм, хрипы в легких, снижение насыщения гемоглобина кислородом, рвота, головная боль; местные реакции – покраснение, отек, зуд, сыпь в месте введения;
• Кардиотоксичность: часто – сердечная недостаточность (II-IV функционального класса по NYHA), ассоциирующая с фатальным исходом. При применении трастузумаба в комбинации с адъювантной химиотерапией частота симптоматической застойной сердечной недостаточности не отличается от таковой при получении только химиотерапии и несколько выше при применении таксанов и Герцептина последовательно. Безопасность возобновления или продолжения терапии при явлениях кардиотоксичности не изучена, для улучшения состояния больных рекомендуется назначение стандартной терапии, включающей сердечные гликозиды, диуретики, бета-адреноблокаторы и/или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. В большинстве случаев при клинических признаках пользы от Герцептина терапию продолжают без появления клинически значимых дополнительных кардиальных явлений;
• Нарушения со стороны легких: инфильтраты в легких, пневмония, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонит, плевральный выпот, дыхательная недостаточность, острый отек легких и другие тяжелые осложнения со стороны легких, в том числе с летальным исходом;
• Гематологическая токсичность: очень часто – фебрильная нейтропения; часто – анемия, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения; неизвестно – гипопротромбинемия. Риск нейтропении несколько выше при комбинации с доцетакселом после антрациклиновой терапии.

Кроме этого, Герцептин вызывает побочные эффекты, характерные для каждой из лекарственных форм препарата.

Кроме этого, частые и опасные нежелательные реакции на фоне применения раствора для п/к введения:

• Инфекции: инфицирование послеоперационных ран, острый пиелонефрит, инфекции дыхательных путей, сепсис;
• Повышение АД: чаще у больных с артериальной гипертензией в анамнезе.

Передозировка

В ходе клинических исследований случаи передозировки Герцептина не были зарегистрированы. Состояние пациентов после однократного введения препарата в дозах более 10 мг/кг не изучалось. При введении лекарственного средства в дозах ≤ 10 мг/кг оно переносилось хорошо.

Особые указания

Герцептин вводят при соблюдении асептических условий.

Перед введением обязательно следует проверить маркировку и убедиться в соответствии лекарственной формы назначению – для в/в капельного или п/к введения.

Нельзя вводить Герцептин в форме лиофилизата в/в болюсно или струйно, раствора для п/к введения – в/в.

Раствор для п/к введения – готовый к использованию препарат, его нельзя смешивать с другими лекарственными средствами. Перед применением необходимо убедиться в отсутствии механических примесей и изменений окраски раствора.

Следует указывать в медицинской карточке больного торговое наименование и номер серии препарата. Замену Герцептина на другое биологическое средство может производить только лечащий врач.

HER2 тестирование производится только в специализированной лаборатории, способной обеспечить качество процедуры тестирования.

Герцептин показан при раке молочной железы в метастатической или ранней стадии только с опухолевой гиперэкспрессией HER2, лиофилизат также применяют при метастатическом раке желудка с опухолевой гиперэкспрессией HER2, установленной с использованием точных и валидированных методов определения.

До начала применения Герцептина необходимо сопоставить потенциальную пользу и риск от лечения.

При назначении препарата, особенно в случае предшествующей терапии средствами антрациклинового ряда и циклофосфамидом, больным необходимо тщательное кардиологическое обследование со сбором анамнеза, прохождением физикального осмотра, электрокардиограммы, эхокардиографии и/или радиоизотопной вентрикулографии или магнитно-резонансной томографии.

Лечение следует сопровождать регулярным (1 раз в 3 месяца) мониторингом функции сердца, а при бессимптомном нарушении функции сердца – через каждые 1,5-2 месяца. Кардиологическое обследование проводят 1 раз в 6 месяцев в течение 24 месяцев после окончания введения Герцептина.

При метастатическом раке молочной железы не рекомендуется назначать Герцептин в комбинации с антрациклинами.

Инфузионные реакции могут возникнуть как при введении Герцептина, так и спустя несколько часов после инфузии. При их появлении необходимо остановить введение и тщательно наблюдать за пациентом до полного устранения симптомов.

Тяжелые осложнения, связанные с легочными нарушениями могут сопровождаться летальным исходом, поэтому пациенты с факторами риска должны находиться под постоянным наблюдением врача. С осторожностью вводят Герцептин при ранее проводимой или сопутствующей терапии другими антинеопластическими средствами (лучевая терапия, гемцитабин, таксаны, винорельбин).

Для снижения риска развития нежелательных реакций на введение Герцептина можно использовать премедикацию. Показан прием анальгетиков-антипиретиков, включая парацетамол, или антигистаминных средств (дифенгидрамин). Реакции при в/в введении успешно подавляются применением ингаляций кислорода, бета-адреностимуляторов, глюкокортикостероидов.

При возникновении нежелательных реакций на фоне введения препарата, больному не следует управлять транспортными средствами и механизмами.

Применение при беременности и лактации

Во время лечения Герцептином и как минимум в течение 7 месяцев после окончания терапии женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции.

Если беременность наступила, необходимо предупредить женщину о риске негативного воздействия на плод. При продолжении лечения препаратом беременная пациентка должна находиться под постоянным контролем врачей различных специальностей.

Достоверные сведения о возможном влиянии Герцептина на репродуктивную способность у женщин отсутствуют. Результаты экспериментов на животных свидетельствуют об отсутствии нарушений фертильности либо отрицательного воздействия на плод.

Во время терапии и на протяжении как минимум 7 месяцев после ее окончания грудное вскармливание не рекомендуется.

Лекарственное взаимодействие

Герцептин в форме лиофилизата несовместим с 5% раствором декстрозы, его нельзя растворять или смешивать с другими средствами.

Клинические исследования не отметили взаимодействия при одновременном применении трастузумаба с другими препаратами.

Аналоги

Аналогом Герцептина является Трастузумаб.

Сроки и условия хранения

Беречь от детей.

Хранить при температуре 2-8 °C.

Срок годности: лиофилизат – 48 месяцев, раствор – 21 месяц.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций 600 мг/5 мл

Состав

Один флакон содержит

активное вещество – трастузумаб 600 мг,

вспомогательные вещества: гиалуронидаза рекомбинантная человеческая (rHuPH20), L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, α,α-трегалозы дигидрат, L-метионин, полисорбат 20, вода для инъекций

Описание

Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до бледно-желтого цвета

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Моноклональные антитела. Трастузумаб

Код АТХ L01ХС03

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция

В исследовании III фазы BO2227 сравнивались фармакокинетические показатели двух режимов терапии трастузумабом: подкожное введение в дозе 600 мг каждые 3 недели и внутривенное введение (нагрузочная доза 8 мг/кг, поддерживающая доза 6 мг/кг каждые три недели). Оценка одной из двух первичных конечных точек (минимальная концентрация препарата в сыворотке перед введением очередной дозы 8-го цикла )показала не меньшую эффективность подкожной лекарственной формы Герцептина по сравнению с внутривенной лекарственной формой (в последнем случае проводилась коррекция по массе тела пациентки). Среднее значение Cmin на этапе неоадъювантной терапии перед введением дозы 8-го цикла было выше у подкожной лекарственной формы (78.7 мкг/мл), чем у внутривенного Герцептина (57.8 мкг/мл). На стадии адъювантного приема препарата (монотерапия) значения показателя Cmin перед дозой 13-го цикла составили 90.4 и 62.1 мкг/мл, соответственно. Согласно данным исследования BO22227, при внутривенном введении равновесная концентрация достигалась к 8-му циклу. При использовании лекарственной формы для подкожного введения, равновесная концентрация достигалась приблизительно к 7-му циклу (перед 8-м циклом) и незначительно увеличивалась (<15%) вплоть до 13-го цикла.

Минимальная остаточная концентрация трастузумаба перед дозой 18-го цикла была равна 90.7 мкг/мл, т.е. фактически не менялась по сравнению с показателем, наблюдавшимся после 13-го цикла.

Медиана показателя Tmax (время достижения максимальной концентрации препарата в сыворотке ) после подкожного введения составляла приблизительно 3 дня, при этом значения, получаемые у разных пациентов, сильно отличались друг от друга (от 1 до 14 дней). Среднее значение Cmax ожидаемо было ниже при подкожном введении Герцептина (149 мкг/мл), чем после внутривенного введения препарата (221 мкг/мл).

Среднее значение площади под кривой «концентрация-время» через три недели (AUC0-21) после дозы 7-го цикла было приблизительно на 10% выше при подкожном введении Герцептина, чем после внутривенного введения препарата (2268 мкг/мл сут и 2056 мкг/мл сут, соответственно). Значение AUC0-21 после дозы 12-го цикла было на 20% выше при подкожном введении трастузумаба, чем после внутривенного (2610 мкг/мл сут и 2179 мкг/мл сут, соответственно). Из-за существенного влияния массы тела пациентки на клиренс трастузумаба и использования фиксированных доз при подкожном введении препарата, разница в экспозиции между подкожной и внутривенной лекарственной формой зависела от массы тела пациентки: у женщин, вес которых составлял менее 51 кг, среднее значение AUC в равновесном состоянии после подкожного введения было приблизительно на 80% выше, чем после внутривенного введения, тогда как у пациенток весом более 90 кг, среднее значение AUC в равновесном состоянии после подкожного введения было приблизительно на 20% ниже, чем после внутривенного введения.

Для оценки наблюдаемых фармакокинетических концентраций после введения пациенткам с ранними стадиями рака молочной железы (РМЖ) лекарственных форм Герцептина для подкожного и внутривенного введения была построена популяционная фармакокинетическая модель с параллельным линейным и нелинейным выведением из центральной камере, в основу которой были положены сводные фармакокинетические данные по обеим лекарственным формам, полученные в исследовании 3-й фазы BO22227. Биодоступность лекарственной формы для подкожного введения составила 77.1%, а константа скорости всасывания первого порядка составила в 1-й день 0.4. Линейный клиренс составил 0.111 л/сут, объем центральной камеры (Vc) 2.91 литра. Значения параметров Михаэлиса-Ментен для Vmax and Km составили 11.9 мг/сут и 33.9 мкг/мл, соответственно. Масса тела и сывороточные уровни аланинаминотрансферазы (СГПТ/АЛТ) в статистически значимой степени влияли на фармакокинетику, однако имитационные исследования показали, что пациенткам с ранними стадиями РМЖ коррекция дозы не требуется. В Таблице 1 показаны расчетные значения фармакокинетических параметров (медиана и 5-й – 95-й процентили) для режима приема подкожного Герцептина у пациенток с ранними стадиями РМЖ.

Период отмывки трастузумаба

Отмывочный период определялся после подкожного введения трастузумаба с использованием популяционной фармакокинетической модели. Результаты оценки показывают что, по меньшей мере, у 95% пациенток удается достичь концентрации менее 1 мкг/мл (приблизительно 3% от расчетного значения Cmin,ss, или около 97% отмывки) через 7 месяцев.

Фармакодинамика

Лекарственная форма препарата Герцептин, предназначенная для подкожного введения, содержит рекомбинантную человеческую гиалуронидазу (rHuPH20), фермент, используемый для повышения уровня дисперсии и абсорбции совместно принимаемых препаратов, вводимых подкожно.

Трастузумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело подкласса IgG1, действующее против рецепторов эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2).

Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного рака молочной железы (РМЖ) в 20-30%. Исследования показывают, что больные раком молочной железы, у которых отмечена гиперэкспрессия HER2 в ткани опухоли, обладают меньшей выживаемостью без признаков заболевания по сравнению с больными без гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли. Внеклеточный домен рецептора HER2 (ВКД, p105) может попадать в кровоток и поддается количественному измерению в образцах сыворотки крови.

Механизм действия

Трастузумаб обладает высоким сродством и специфичностью к субдомену IV, расположенному в околомембранном регионе внеклеточного домена HER2. Связывание трастузумаба с HER2 приводит к ингибированию лиганд-независимых сигнальных путей HER2 и блокирует протеолитическое расщепление внеклеточного домена, т.е. механизма активации HER2. Благодаря этому, трастузумаб способен ингибировать пролиферацию опухолевых клеток в тканях человека, в которых происходит гиперэкспрессия HER2, что было доказано в исследованиях in vitro и испытаниях на животных. Кроме этого, трастузумаб является сильнодействующим медиатором антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (АЗКЦ). В исследованиях in vitro трастузумаб-опосредованная АЗКЦ в большей степени влияла на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2, чем на опухолевые клетки без гиперэкспрессии HER2.

Обнаружение гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2

Обнаружение гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 при раке молочной железы

Герцептин должен использоваться у пациенток с метастатическим РМЖ или ранними стадиями РМЖ только при наличии опухолевой гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2, определенных с помощью утвержденных методов. Гиперэкспрессия HER2 устанавливается с помощью иммуногистохимического анализа (ИГХ) блоков опухолевой ткани, зафиксированных в формалине. Амплификация гена HER2 определяется с помощью флуоресцентной (FISH) или хромогенной (CISH) гибридизации in situ, также проводимой на блоках фиксированных опухолевых тканей. Пациентки могут получать терапию препаратом Герцептин при наличии у них выраженной опухолевой гиперэкспрессии HER2, подтверждаемой показателем ИГХ3+ или положительными результатами анализа FISH или CISH.

Для обеспечения получения достоверных и воспроизводимых результатов исследования должны проводиться в специализированной лаборатории, которая может обеспечить контроль качества процедуры тестирования. Следует применять официальные рекомендации по определению статуса HER2.

Показания к применению

Герцептин показан для лечения взрослых пациенток с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

В виде монотерапии после как минимум двух курсов химиотерапии метастатического РМЖ. Предыдущие курсы химиотерапии должны включать в себя как минимум антрациклин и таксан, за исключением случаев непереносимости этих препаратов. Пациентки с положительными гормональными рецепторами должны иметь неудачный опыт предыдущей гормональной терапии (если они подходят для проведения подобной терапии)

В комбинации с паклитакселом для лечения пациенток, не получавших ранее химиотерапию, а также с имеющейся непереносимостью антрациклинов

В комбинации с доцетакселом для лечения пациенток, не получавших ранее химиотерапию

В комбинации с ингибиторами ароматазы для лечения пациенток с положительными гормональными рецепторами в постменопаузе, которые ранее не получали трастузумаб.

Ранние стадии рака молочной железы

Герцептин показан для лечения взрослых пациенток с ранним раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

После хирургической операции, химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и лучевой терапии (если применимо)

После адъювантной химиотерапии с использованием доксорубицина и циклофосфамида в комбинации с доцетакселом или паклитакселом

В составе адъювантной химиотерапии в комбинации с доцетакселом или карбоплатином

В составе неоадъювантной химиотерапии, после которой следует адъювантное назначение Герцептина, для лечения местно-распространенной формы (включая воспалительную форму) рака молочной железы или опухолей диаметром более 2 см.

Герцептин можно использовать для лечения пациенток с метастатическим раком молочной железы или ранними стадиями РМЖ только с опухолевой гиперэкспрессией HER2 или амплификацией гена HER2, которые устанавливаются на основании достоверных результатов утвержденных типов исследований.

Способ применения и дозы

Перед началом лечения необходимо обязательно провести исследование опухоли на HER2-статус. Лечение препаратом Герцептин должен проводить только врач, имеющий опыт работы с цитотоксическими препаратами; введение инъекции проводится только квалифицированным медицинским работником.

Очень важно ознакомиться с инструкцией по применению препарата для того, чтобы убедиться в том, что используется надлежащая лекарственная форма (для внутривенного введения или подкожного введения фиксированной дозы). Герцептин для подкожного введения не должен вводиться внутривенно.

Переход между лекарственными формами Герцептина для внутривенного и подкожного введения (в обоих направлениях) с использованием схемы дозирования 1 раз в 3 недели был предметом изучения в клиническом исследовании MO22982.

В целях предотвращения ошибочного применения препарата необходимо ознакомиться с информацией, указанной на этикетке флакона и убедиться, что используется препарат Герцептин (трастузумаб), а не Кадсила (трастузумаб эмтанзин).

Дозирование

Рекомендуемая доза препарата Герцептин для подкожного введения составляет 600 мг независимо от массы тела пациента. Необходимости в нагрузочной дозе нет. Указанная доза вводится подкожно в течение 2-5 минут каждые три недели.

В базовом исследовании (BO22227) Герцептин для подкожного введения использовался для неоадъювантной/адъювантной терапии пациенток с ранними стадиями РМЖ. Дооперационный режим химиотерапии включал в себя доцетаксел (75 мг/м2) с последующим переходом на комбинацию FEC (5-фторурацил, эпирубицин и циклофосфамид) в стандартной дозировке.

Продолжительность лечения

Пациентки с метастатическим РМЖ должны продолжать терапию Герцептином вплоть до прогрессирования заболевания. Пациентки с ранними стадиями РМЖ должны использовать Герцептин в течение 1 года или до рецидива заболевания (в зависимости от того, что произойдет быстрее); продолжать терапию ранних стадий РМЖ более 1 года не рекомендуется.

Сокращение дозы

В клинических исследованиях дозу препарата Герцептин не снижали. В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, курс терапии препаратом Герцептин может быть продолжен, но в течение этого времени пациентки должны тщательно наблюдаться на предмет развития осложнений нейтропении. Информацию о снижении дозы химиотерапии или временной ее отмены можно найти в инструкциях по применению доцетаксела, паклитаксела или ингибитора ароматазы.

Если фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) падает на 10 и более пунктов относительно исходного значения и ниже уровня в 50%, лечение необходимо временно приостановить и провести повторную оценку ФВЛЖ приблизительно через 3 недели. Если ФВЛЖ не повысилась или еще более снизилась, либо у пациента развилась застойная сердечная недостаточность (ЗСН) с клиническими проявлениями, следует рассмотреть возможность отмены терапии Герцептином кроме случаев, когда польза от лечения для конкретного пациента превышает возможные риски. Все такие пациенты должны быть направлены на обследование у кардиолога и проходить последующее наблюдение.

Пропуск дозы

В случае пропуска одной дозы препарата Герцептин для подкожного введения рекомендуется ввести следующую (пропущенную) дозу (600 мг) как можно быстрее. Интервал между двумя дозами препарата не должен составлять менее 3 недель.

Специальные фармакокинетические исследования по применению препарата пожилыми людьми, а также пациентами с почечной и печеночной недостаточностью, не проводились. Популяционный фармакокинетический анализ не обнаружил влияния возраста и нарушения функции почек на распределение трастузумаба.

Применение у пациентов детского возраста

Данные об использовании препарата Герцептин пациентами детского возраста до 18 лет отсутствуют.

Способ применения

Доза препарата (600 мг) должна вводиться только с помощью подкожной инъекции продолжительностью 2-5 минут один раз в три недели. Уколы делают попеременно в левое и правое бедро. Новые инъекции вводятся на расстоянии как минимум 2,5 см от места введения предыдущей инъекции; уколы нельзя ставить в тех местах, где имеются покраснения, гематомы или уплотнения кожи. Во время курса терапии подкожным Герцептином рекомендуется проводить инъекции других лекарственных препаратов для подкожного введения в другие места. В течение 6 часов после первой инъекции, а также в течение двух часов после последующих инъекций, пациенты должны наблюдаться на предмет появления признаков и симптомов реакций в месте введения.

Препарат Герцептин в лекарственной форме «для подкожного введения» является готовым к использованию раствором для инъекций, который нельзя растворять в других лекарственных препаратах или смешивать.

Перед введением необходимо визуально осмотреть раствор на предмет наличия посторонних частиц или изменения окраски.

Так как Герцептин не содержит антибактериальных консервантов, с микробиологической точки зрения препарат необходимо использовать как можно быстрее. После переноса содержимого флакона в шприц рекомендуется заменить иглу, использованную для переноса раствора, на защитный колпачок шприца для предотвращения высыхания раствора внутри иглы и снижения качества препарата. Игла для проведения подкожной инъекции устанавливается непосредственно перед самой инъекцией и объем раствора в шприце доводится до 5 мл. Флакон с препаратом используется только однократно.

Любое количество неиспользованного препарата и другие отходы необходимо утилизировать в соответствии с требованиями национального законодательства.

Побочные действия

В настоящее время наиболее серьезными и/или частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось при использовании препарата Герцептин (лекарственные формы для внутривенного и подкожного введения), являются: нарушения функции сердца, инфузионные реакции/реакции в месте введения инъекции, гематотоксичность (в частности нейтропения), инфекции и нарушения со стороны легких.

Профиль безопасности лекарственной формы Герцептина, предназначенной для подкожного введения, полученный в базовом клиническом исследовании пациенток с ранними стадиями РМЖ (298 и 297 пациенток получали препарат внутривенно и подкожно, соответственно) в целом совпадал с известным профилем безопасности внутривенной лекарственной формы.

Серьезные нежелательные явления (определяемые согласно Общим критериям терминологии нежелательных явлений Национального онкологического института (NCI CTCAE степень 3) версия 3.0), как правило, возникали с одинаковой частотой при использовании обеих лекарственных форм Герцептина (52.3% и 53.5% для внутривенной и подкожной лекарственной формы, соответственно).

Некоторые нежелательные явления/реакции возникали чаще при использовании Герцептина для подкожного введения:

Серьезные нежелательные явления (большая часть из которых обнаруживалась в результате госпитализации пациента или продления периода уже имеющей место госпитализации): 14,1% для внутривенного Герцептина и 21.5% для подкожного Герцептина. Разница в частоте возникновения СНЯ главным образом была обусловлена инфекциями (на фоне нейтропении и без таковой) (4,4% и 8,1%) и нарушениями со стороны сердца (0.7% и 1.7%);

Послеоперационные раневые инфекции (тяжелые и/или серьезные): 1,7% и 3,0% для внутривенного и подкожного Герцептина, соответственно;

Инфузионные реакции/реакции в месте введения инъекции: 37.2% и 47.8% для внутривенного и подкожного Герцептина, соответственно;

Артериальная гипертензия: 4.7% и 9.8% для внутривенного и подкожного Герцептина, соответственно.

Для описания частоты нежелательных реакций в данном разделе используется следующая классификация: очень часто, часто (≥1/100 - < 1/10), иногда (≥1/1000 - < 1/100), и очень редко (< 1/10000). Для каждой категории частоты нежелательные реакции перечислены в порядке убывания степени их тяжести.

Далее перечислены нежелательные реакции, связанные с применением лекарственной формы Герцептина для внутривенного введения в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией, которые наблюдались в базовых клинических исследованиях и в период пострегистрационного применения препарата. Информация о частоте основана на максимальных процентных показателях, полученных в базовых клинических исследованиях.

Очень часто (≥1/10):

Инфекции, назофарингит

Фебрильная нейтропения, анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения

Снижение массы тела, анорексия

Бессонница

1тремор, головокружение, головная боль, парестезия, дисгевзия

Конъюнктивит, повышенное слезоотделение

Изменения артериального давления (снижение/повышение), 1нарушения сердечного ритма, 1учащенное сердцебиение, 1трепетание предсердий и желудочков, снижение фракции выброса левого желудочка*

Приливы

Одышка, кашель, носовые кровотечения, ринорея, +1свистящее дыхание

Диарея, тошнота, рвота, 1отек губ, боли в животе, диспептические расстройства, запор, стоматит

Эритема, сыпь, 1отек лица, алопеция, нарушение структуры ногтей, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии

Артралгия, 1мышечная скованность, миалгия

Астения, боли в грудной клетке, озноб, утомляемость, гриппоподобный синдром, инфузионные реакции, боли, повышение температуры тела, мукозит, периферические отеки

Часто (≥1/100 - < 1/10):

Нейтропенический сепсис

Цистит, Herpes zoster, грипп, синусит, кожные инфекции, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, рожистое воспаление, фарингит, сепсис (в том числе и на фоне нейтропении)

Реакции гиперчувствительности

Тревожность, депрессия, нарушения мышления

Периферическая нейропатия, мышечный гипертонус, атаксия, сонливость

Сухость глаз

Застойная сердечная недостаточность, +1наджелудочковая тахиаритмия, кардиомиопатия, вазодилатация, +1артериальная гипотензия

Пневмония, астма, нарушение функции легких, +плевральный выпот

Панкреатит, геморрой, сухость во рту, гепатит, поражения ткани печени, болезненность в области печени

Акне, сухость кожи, экхимоз, гипергидроз, макуло-папулезная сыпь, зуд, онихоклазия, дерматит

Артрит, боли в спине, боли в костях, мышечные спазмы, боли в области шеи, боли в конечностях

Нарушения функции почек

Воспаление молочной железы/мастит

Общее недомогание, ушибы, отеки

Иногда (≥1/1000 - < 1/100):

Снижение слуха до глухоты

Перикардиальный выпот

Крапивница

Редко (≥1/10000 - < 1/1000):

Парезы нервов

Желтуха

Пневмонит

Частота неизвестна:

Прогрессирование новообразования

Прогрессирование злокачественного новообразования

Гипотромбинемия, иммунная тромбоцитопения

Анафилактический шок, +анафилактические реакции

Гиперкалиемия

Отек мозга

Отек диска зрительного нерва, кровоизлияние в сетчатку

Кардиогенный шок, перикардит, брадикардия, ритм галопа

Легочный фиброз, +респираторный дистресс-синдром, +дыхательная недостаточность, +инфильтрация легких, +острый отек легких, +острый респираторный дистресс-синдром, +бронхоспазм, +гипоксия, +снижение насыщения крови кислородом, отек гортани, ортопноэ, интерстициальная болезнь легких

Печеночная недостаточность

Ангионевротический отек

Мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность

Олигогидрамнион, гипоплазия легкого, гипоплазия почки.

Нежелательные реакции, сопровождавшиеся летальным исходом.

1 Нежелательные реакции, которые, как правило, возникали на фоне инфузионных реакций. Процентный показатель частоты возникновения в этих случаях не известен.

* Нежелательные реакции, наблюдаемые во время комбинированной терапии с таксанами после курса антрациклинов.

Нарушения функции сердца

Застойная сердечная недостаточность II-IV функционального класса по NYHA является частой нежелательной реакцией при применении препарата Герцептин и ассоциировалась с фатальным исходом. К объективным и субъективным симптомам дисфункции сердца, которые наблюдались у пациентов, получавших терапию Герцептином, относились одышка, ортопноэ, частый кашель, отек легкого, ритм галопа S3, снижение фракции выброса левого желудочка.

В 3 базовых клинических исследованиях применения трастузумаба в комбинации с адъювантной химиотерапией частота сердечной дисфункции 3/4 степени (симптоматическая застойная сердечная недостаточность) не отличалась от таковой у пациенток, получавших только химиотерапию (т.е. без препарата Герцептин), и у пациенток, получавших таксаны и Герцептин последовательно (0,3-0,4%). Частота была наибольшей у пациенток, получавших Герцептин совместно с таксанами (2%). Опыт использования препарата Герцептин в комбинации с низкодозовыми режимами антрациклинов в неоадъювантной терапии ограничен.

У пациентов, получавших Герцептин в адъювантной терапии в течение 1 года, частота случаев сердечной недостаточности III–IV функционального класса по NYHA составила 0,6% (средний период последующего наблюдения составил 12 месяцев). В исследовании BO16348, по результатам обследований, проведенных в среднем спустя 8 лет, частота случаев тяжелой ЗСН III–IV функционального класса по NYHA в группе пациентов, получавших Герцептин в течение 1 года, составила 0.8%, а частота случаев слабовыраженного симптоматического и бессимптомного снижения функции левого желудочка составила 4,6 %.

Обратимость тяжелой ЗСН (определяемая как последовательность, как минимум, из двух значений ФВЛЖ ≥ 50%, наблюдаемых после возникновения ЗСН) имела место у 71,4% пациентов, получавших терапию Герцептином. Обратимость слабовыраженной симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка наблюдалась у 79,5% пациентов Приблизительно 17% случаев нарушения функции сердца произошли после завершения курса терапии Герцептином.

В базовых исследованиях применения внутривенного Герцептина при метастатическом раке молочной железы частота сердечной недостаточности при лечении Герцептином в комбинации с паклитакселом составила 9-12% по сравнению с монотерапией паклитакселом (1-4%) и монотерапией Герцептином (6-9%). Наивысшая частота развития сердечной дисфункции отмечалась у пациентов, получавших Герцептин с антрациклином/циклофосфамидом (27-28%), что значительно превышало число сообщений о побочных эффектах среди пациентов, получавших только антрациклин/циклофосфамид (7-10%). При исследовании состояния сердечно-сосудистой системы в процессе лечения Герцептином симптоматическая сердечная недостаточность отмечена у 2.2% пациентов, получавших терапию Герцептином и доцетакселом, и не наблюдалась при монотерапии доцетакселом. У большинства пациенток (79%), у которых развилась сердечная недостаточность, стандартное медикаментозное лечение ЗСН позволило снять симптомы.

Инфузионные реакции/Реакции гиперчувствительности

В клинических исследованиях препарата Герцептин наблюдались следующие инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности: озноб и/или лихорадка, одышка, пониженное артериальное давление, свистящее дыхание, бронхоспазм, тахикардия, снижение насыщения гемоглобина кислородом, сыпь, тошнота, рвота и головные боли. Частота инфузионных реакций всех степеней тяжести в разных исследованиях отличалась в зависимости от показания к применению, методологии сбора данных, а также того, использовался ли трастузумаб в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами.

В отдельных случаях были зафиксированы анафилактоидные реакции.

Гематотоксичность

Очень часто возникала фебрильная нейтропения и лейкопения. Нежелательные реакции, возникающие часто, включают в себя анемию, тромбоцитопению и нейтропению. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может быть несколько выше при применении трастузумаба в комбинации с доцетакселом после терапии препаратами антрациклинового ряда.

Нарушения со стороны легких

С применением препарата Герцептин ассоциируются тяжелые нежелательные явления со стороны легких (в т.ч. с летальным исходом). Данные реакции включают в себя (но не ограничиваются): инфильтраты в легких, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отек легких и легочную недостаточность.

Реакции в месте введения/Реакции гиперчувствительности

В базовом клиническом исследовании частота реакций в месте введения инъекции всех степеней тяжести составила 37.2% для внутривенной и 47.8% для подкожной лекарственной формы Герцептина. Тяжелые реакции 3-й степени наблюдались у 2.0% и 1.7% пациентов, соответственно. Тяжелых реакций 4-й и 5-й степеней зафиксировано не было. Все тяжелые реакции в месте введения подкожной инъекции Герцептина возникали при использовании препарата совместно с режимом химиотерапии. Самой распространенной тяжелой реакцией была гиперчувствительность к препарату.

К системным реакциям относились гиперчувствительность, пониженное артериальное давление, тахикардия, кашель и одышка. Местные реакции включали в себя эритему, зуд, отек и сыпь в месте введения инъекции.

Инфекции

Частота возникновения тяжелых инфекционных заболеваний (степень 3 по NCI CTCAE) у пациентов, получавших Герцептин внутривенно и подкожно, составила 5,0% и 7,1%, соответственно.

Частота серьезных инфекций (большинство из которых были выявлены в результате госпитализации пациентки или продления уже имеющей место госпитализации) в соответствующих группах составила 4,4% и 8,1%. Разница в частоте реакций между двумя лекарственными формами Герцептина наблюдалась, главным образом, в течение адъювантной фазы терапии (монотерапии) и, по большей части, была обусловлена послеоперационными раневыми инфекциями и другими видами инфекций (инфекции верхних дыхательных путей, острый пиелонефрит, сепсис). Средний период разрешения нежелательных реакций составил 13 дней для внутривенной лекарственной формы и 17 дней для подкожного Герцептина.

Артериальная гипертензия

В базовом клиническом исследовании BO2227 наблюдалось более чем двукратное превышение числа пациенток, получавших Герцептин подкожно (по сравнению с теми, кому препарат вводился внутривенно: 9,8% и 4,7%, соответственно), у которых наблюдалась артериальная гипертензия всех степеней тяжести. При этом тяжелые формы артериальной гипертензии (степень ≥ 3 по NCI CTCAE) также чаще возникали у пациенток, получавших препарат подкожно (2.0%), чем у тех, кому Герцептин назначался внутривенно (<1.0%). За исключением одной пациентки, у всех женщин, имевших тяжелую артериальную гипертензию, данная патология имелась в анамнезе до включения в исследование. Некоторые из тяжелых реакций произошли непосредственно в день введения инъекции.

Иммуногенность

При использовании Герцептина в неоадъювантной-адъювантной терапии, у 7,1% и 14,6% пациенток, получавших препарат внутривенно и подкожно, соответственно, появлялись антитела к трастузумабу (независимо от их наличия перед началом исследования). У 15,3% пациенток, которым Герцептин вводился подкожно, появились антитела к вспомогательному ингредиенту препарата - гиалуронидазе (rHuPH20).

Клиническая значимость образования данных антител не установлена. Однако наличие этих антител не оказывает отрицательного влияния на фармакокинетику, эффективность (определяемую по частоте патологических полных ответов) и безопасность лекарственных форм Герцептина, предназначенных для внутривенного и подкожного введения.

Переход между лекарственными формами Герцептина для внутривенного и подкожного введения (в обоих направлениях)

В исследовании MO22982 изучался переход между двумя лекарственными формами Герцептина (для внутривенного и подкожного введения), и главной целью исследования являлась оценка предпочтений пациентов относительно способа введения трастузумаба. Исследование проводилось в отношении 2 групп (в одной пациенты использовали лекарственную форму для подкожного введения во флаконах, а в другой - лекарственную форму для подкожного введения в виде системы для автоматического введения с применением 2-группового, перекрестного плана. В общей сложности 488 пациентов были рандомизированы на получение терапии Герцептином по одной из двух трехнедельных схем: (в/в [циклы 1-4]→ п/к [циклы 5-8], или п/к [циклы 1-4]→ в/в [циклы 5-8]). Пациентки либо не получали до этого трастузумаб внутривенно (20,3%), либо получали ранее такую терапию (79,7%). Для последовательности «в/в → п/к» (для обеих групп, т.е. подкожный трастузумаб во флаконах и в виде системы для автоматического введения) частота НЯ (всех степеней) до перехода (циклы 1-4) и после перехода (циклы 5-8) составила 53,8% против 56,4%, соответственно; для последовательности «п/к → в/в» (для обеих групп), частота НЯ (всех степеней) до перехода и после перехода составила 65,4% против 48,7%, соответственно.

Наблюдаемые до перехода (циклы 1-4) показатели частоты серьезных нежелательных явлений, нежелательных явлений 3-й степени и прекращения приема препарата ввиду возникших НЯ были низкими (<5%), также как и после перехода между лекарственными формами (циклы 5-8). Нежелательных явлений 4-й и 5-й степеней зарегистрировано не было.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к трастузумабу, мышиным белкам, гиалуронидазе или любому вспомогательному веществу

Тяжелая одышка в состоянии покоя, вызванная осложнениями распространенной опухоли или требующая проведения кислородной терапии

Лекарственные взаимодействия

Специальные исследования лекарственных взаимодействий препарата Герцептин не проводились. Никаких клинически значимых взаимодействий Герцептина с одновременно применяемыми препаратами не отмечалось.

Влияние трастузумаба на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов

Данные по фармакокинетике, полученные в исследованиях BO15935 и M77004, в которых участвовали пациентки с HER2-позитивным метастатическим РМЖ, свидетельствуют о том, что степень воздействия паклитаксела и доксорубицина (а также их основных метаболитов 6-α-гидроксил-паклитаксела (POH) и доксорубицинола (DOL)) не меняется в присутствии трастузумаба (нагрузочная внутривенная доза 8 мг/кг или 4 мг/кг с переходом на дозу 6 мг/кг один раз в три недели или 2 мг/кг один раз в неделю (внутривенно), соответственно). Однако трастузумаб может увеличивать активность другого метаболита доксорубицина (7-дезокси-13-дигидро-доксорубицинон ). Информация о биодоступности D7D и клиническом эффекте повышения активности этого метаболита отсутствует.

Данные исследования JP16003 (неконтролируемое исследование Герцептина (нагрузочная доза 4 мг/кг внутривенно, затем 2 мг/кг один раз в неделю внутривенно) и доцетаксела (60 мг/м2 внутривенно) с участием японок с HER2-позитивным метастатическим РМЖ) показывают, что совместное введение трастузумаба не оказывает влияния на фармакокинетику доцетаксела после введения одной дозы препарата. Исследование JP19959 представляло собой подисследование исследования BO18255 (ToGA), в котором участвовали пациенты из Японии мужского и женского пола с распространенным раком желудка. Исследование было посвящено изучению фармакокинетических параметров капецитабина и цисплатина, применяемых совместно с Герцептином и отдельно от него. Результаты этого небольшого подисследования указывают на то, что совместное применение цисплатина (в комбинации с Герцептином и без него) не влияло на фармакокинетику биологически активных метаболитов капецитабина (например, 5-ФУ). В то же время, совместное применение трастузумаба приводило к повышению концентраций и увеличению периода полувыведения самого капецитабина. Исследование также показало, что совместный прием капецитабина (в комбинации с Герцептином и без него) не влияет на фармакокинетические показатели цисплатина.

Фармакокинетические данные исследования H4613g/GO01305, в котором участвовали пациентки с метастатическим или местнораспространенным HER2-положительным РМЖ, свидетельствуют о том, что трастузумаб не оказывает влияния на фармакокинетику карбоплатина.

Влияние противоопухолевых препаратов на фармакокинетику трастузумаба

При сравнении смоделированных сывороточных концентраций трастузумаба после режима монотерапии (нагрузочная доза 4 мг/кг внутривенно, затем 2 мг/кг один раз в неделю внутривенно) и наблюдаемых сывороточных концентраций препарата у японок с HER2-позитивным метастатическим РМЖ (исследование JP16003) не было обнаружено влияния совместно принимаемого доцетаксела на фармакокинетику трастузумаба.

Сравнение фармакокинетических показателей, полученных в двух исследованиях 2-й фазы (BO15935 и M77004) и одном исследовании 3-й фазы (H0648g), в которых пациентки получали Герцептин в комбинации с паклитакселом, и показателей, полученных в двух исследованиях 2-й фазы, где Герцептин назначался в качестве монотерапии (WO16229 и MO16982) женщинам с HER2-позитивным метастатическим РМЖ, показало, что индивидуальные и средние минимальные сывороточные концентрации Герцептина отличались как в рамках отдельных исследований, так и между разными исследованиям, однако очевидного эффекта от совместного применения паклитаксела на фармакодинамику трастузумаба выявлено не было. Сравнение данных по фармакокинетике трастузумаба, полученных в исследовании M77004, где пациентки с HER2-положительным мРМЖ получали параллельно Герцептин, паклитаксел и доксорубицин, с данными по фармакокинетике трастузумаба, полученными в исследованиях, где Герцептин использовался в виде монотерапии (H0649g) или в комбинации с антрациклином плюс циклофосфамид или паклитаксела (Study H0648g), не выявило влияния доксорубицина и паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба.

Фармакокинетические данные исследования H4613g/GO01305 демонстрируют, что карбоплатин не влияет на фармакокинетику трастузумаба.

Особые указания

В целях повышения качества отслеживаемости биологических лекарственных средств, торговое наименование назначаемого препарата должно быть понятным образом записано в истории болезни пациента.

Анализ HER2-статуса должен проводиться в специализированной лаборатории, где обеспечена надлежащая валидация процедур испытаний.

В настоящее время не имеется данных клинических исследований о повторном лечении пациентов Герцептином после его предыдущего применения в качестве адъювантной терапии.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Пациентки, получающие Герцептин, подвержены повышенному риску развития застойной сердечной недостаточности (ЗСН) (класс II-IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации ) или бессимптомной дисфункции сердца. Подобные нежелательные явления наблюдались у пациенток, получавших Герцептин как в виде монотерапии, так и комбинации с паклитакселом и доцетакселом, особенно после химиотерапии антрациклин-содержащими препаратами (доксорубицин, эпирубицин). Эти нарушения могут иметь среднюю и высокую степень тяжести, вплоть до летального исхода. К лечению пациентов с повышенным риском со стороны сердца (артериальная гипертензия, установленная ишемическая болезнь сердца, ЗСН, ФВЛЖ <55%, пожилой возраст) необходимо подходить с особой осторожностью.

Все кандидаты на получение терапии Герцептином, особенно пациентки, которые ранее проходили химиотерапию с использованием антрациклинов и циклофосфамида, перед началом лечения должны пройти тщательное кардиологическое обследование, включая гистологическое исследование, физикальный осмотр, электрокардиограмму (ЭКГ), эхокардиографию, радионуклидную ангиографию, магнитно-резонансную томографию. Проведение мониторинга может помочь выявить пациенток, у которых могут развиться нарушения функции сердца. В ходе лечения Герцептином необходимо исследовать функцию сердца каждые 3 месяца, и каждые полгода после завершения терапии в течение 24 месяцев с даты последней инъекции препарата. Решение о назначении Герцептина должно быть основано на тщательной оценке соотношения «риск-польза».

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа всех имеющихся данных, трастузумаб может находиться в крови до 7 месяцев после завершения терапии. У пациентов, которые получают антрациклины после завершения лечения препаратом Герцептин, возможно повышение риска нарушений со стороны сердца. По возможности врачи должны избегать назначения химиотерапии на основе антрациклинов в течение 7 месяцев после завершения терапии препаратом Герцептин. При применении препаратов антрациклинового ряда следует проводить тщательный мониторинг функции сердца.

Следует оценить необходимость проведения стандартного кардиологического обследования пациенток, у которых при обследовании перед началом лечения выявляются подозрения на сердечно-сосудистые заболевания. У всех пациенток следует мониторировать функцию сердца во время лечения (например, каждые 12 недель). В результате мониторинга можно выявить пациенток, у которых развились нарушения функции сердца. У пациенток с бессимптомным нарушением функции сердца может оказаться полезным более частое проведение мониторинга (например, каждые 6-8 недель). При продолжительном ухудшении функции левого желудочка, не проявляющемся симптоматически, целесообразно рассмотреть вопрос об отмене препарата, если клиническая польза от его применения отсутствует.

Безопасность продолжения или возобновления терапии препаратом Герцептин у пациенток, у которых развилась кардиотоксичность, в проспективных клинических исследованиях не изучалась. При падении ФВЛЖ до значений ниже 50% и на 10 пунктов относительно значения перед началом терапии, следует приостановить лечение и провести повторную оценку ФВЛЖ не позднее чем через 3 недели. Если ФВЛЖ не улучшилась или продолжилось ее снижение, либо у пациентки развилась ЗСН, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата, если польза от его применения у данной пациентки не превосходит риск. Такие пациентки должны быть обследованы кардиологом и находиться под его наблюдением.

Если на фоне терапии препаратом Герцептин развивается симптоматическая сердечная недостаточность, необходимо провести соответствующую стандартную медикаментозную терапию. В базовых клинических исследованиях у большинства пациенток, у которых развивалась ЗСН или бессимптомные нарушения функции сердца, наблюдалось улучшение состояния на фоне стандартной медикаментозной терапии, включающей в себя ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), бета-блокаторы. При наличии клинической пользы от применения препарата Герцептин большинство пациенток с побочными реакциями со стороны сердца продолжили терапию без проявления дополнительных клинически значимых реакций со стороны сердца.

Метастатический рак молочной железы

Риск развития кардиотоксичности у пациенток с метастатическим раком молочной железы повышен при предшествующей терапии антрациклинами, однако он ниже по сравнению с таковым при одновременном применении антрациклинов и препарата Герцептин.

Ранние стадии РМЖ

Пациенткам с ранними стадиями рака молочной железы следует проводить кардиологическое обследование перед началом лечения, каждые 3 месяца во время терапии и каждые 6 месяцев после ее окончания в течение 24 месяцев с момента введения последней дозы препарата. Рекомендуется более длительный мониторинг после лечения препаратом Герцептин в комбинации с антрациклинами с частотой обследований 1 раз в год в течение 5 лет с момента введения последней дозы препарата Герцептин или далее, если наблюдается продолжительное снижение ФВЛЖ.

Поскольку пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, требующей медикаментозного лечения, предыдущей или существующей ЗСН (функциональный класс NYHA II-IV), ФВЛЖ <55%, другими формами кардиомиопатии, сердечной аритмией, требующей медикаментозного лечения, тяжелыми пороками клапанов сердца, плохо контролируемой артериальной гипертензией (в т.ч. с помощью стандартной медикаментозной терапии), перикардиальным выпотом на фоне гемодинамических нарушений не участвовали в базовых клинических исследованиях по применению Герцептина в качестве адъювантной и неоадъювантной терапии ранних стадий РМЖ, лечение препаратом таким пациентам не рекомендуется.

У пациенток с ранними стадиями РМЖ наблюдалось увеличение частоты симптоматических и бессимптомных нарушений со стороны сердца при (внутривенном) введении Герцептина после химиотерапии препаратами антрациклинового ряда по сравнению с частотой нежелательных явлений, возникающих при использовании Герцептина вместе с препаратами, не содержащими антрациклин (доцетаксел, карбоплатин). Нарушения функции сердца носили более выраженный характер, когда Герцептин вводился (внутривенно) совместно с таксанами, чем в случае последовательного введения препаратов. Независимо от используемых режимов терапии, большинство симптоматических нарушений со стороны сердца возникали в течение первых 18 месяцев лечения. В одном из 3 базовых клинических исследований, средняя продолжительность последующего наблюдения в котором составляет 5.5 лет (BCIRG006), у пациенток, получавших Герцептин параллельно с таксанами после терапии антрациклинами, наблюдался устойчивый рост (у 2.37% пациенток) совокупной частоты симптоматических нарушений функции сердца (включая снижение ФВЛЖ) по сравнению с 1% пациенток в двух группах сравнения (антрациклины + циклофосфамид с переходом на таксаны; таксаны, карбоплатин, Герцептин).

К факторам риска развития нарушений функций сердца, обнаруженным в ходе четырех крупных исследований адъювантной терапии, относились пожилой возраст (более 50 лет), низкая ФВЛЖ (менее 55%) до или после начала терапии паклитакселом, снижение ФВЛЖ на 10-15 пунктов, предыдущий или совместный прием гипотензивных средств. У пациентов, получавших Герцептин после завершения курса адъювантной химиотерапии, риск сердечных нарушений возрастал при увеличении кумулятивной дозы антрациклинов и индексе массы тела (ИМТ) > 25 кг/м2.

Неоадъювантная-адъювантная терапия

Для пациенток с ранними стадиями рака молочной железы, которым может быть назначена неодъювантная-адъювантная терапия, применение препарата Герцептин совместно с антрациклинами рекомендовано только в случае, если они ранее не получали химиотерапию и только при использовании низкодозовых режимов терапии антрациклинами (максимальная суммарная доза доксорубицина 180 мг/м2 или эпирубицина 360 мг/м2).

У пациенток, получавших низкие дозы антрациклинов и Герцептин в составе неоадъювантной терапии, проведение дополнительной цитотоксической химиотерапии после проведения хирургического вмешательства не рекомендуется. В других случаях, решение о необходимости применения дополнительно цитотоксической химиотерапии принимается с учетом индивидуальных факторов.

Опыт совместного применения трастузумаба и низких доз антрациклинов ограничен данными двух исследований. Герцептин вводился параллельно с проведением неоадъювантной химиотерапии, состоящей из 3-4 курсов антрациклинов (максимальная суммарная доза доксорубицина 180 мг/м2 или эпирубицина 300 мг/м2). У пациенток, получавших Герцептин, наблюдалась низкая частота развития нарушений со стороны сердца (до 1.7%).

Клинический опыт применения препарата у пациенток в возрасте старше 65 лет ограничен.

Реакции в месте введения

Установлено, что применение лекарственной формы Герцептина для подкожного введения может приводить к развитию реакций в месте введения инъекции. Для снижения риска возникновения подобных реакций можно использовать премедикацию.

Несмотря на то, что в клиническом испытании Герцептина для подкожного введения не были зарегистрированы серьезные реакции в месте введения инъекции (включая одышку, артериальную гипертензию, свистящее дыхание, тахикардию, снижение насыщения крови кислородом, респираторный дистресс-синдром), к применению препарата следует подходить с осторожностью, так как данные реакции имели место при внутривенном введении Герцептина. В течение 6 часов после первой инъекции и в течение 2 часов после последующих инъекций пациентки должны наблюдаться на предмет появления реакций в месте введения. В случае развития нежелательных реакций пациенткам могут быть назначены обезболивающие/жаропонижающие средства (меперидин, парацетамол) или антигистаминные препараты (например, дифенгидрамин). Серьезные реакции на внутривенное введение Герцептина успешно поддавались лечению с помощью поддерживающей терапии, включая ингаляции кислорода, применение бета-адреностимуляторов и кортикостероидов. В редких случаях данные реакции приводили к летальному исходу. Риск развития летальных инфузионных реакций выше у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в легкие или сопутствующими заболеваниями, поэтому таким больным не следует проводить терапию препаратом Герцептин.

Нарушения со стороны легких

К применению препарата Герцептин для подкожного введения следует подходить с осторожностью, так как использование лекарственной формы препарата для внутривенного введения в течение пострегистрационного периода было связано с развитием тяжелых нарушений со стороны легких. В редких случаях такие явления могут сопровождаться летальным исходом и представлять собой проявления инфузионной реакции или возникать отсроченно. Кроме того, наблюдались случаи интерстициальной болезни легких (ИБЛ), включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отек легких и легочную недостаточность. Факторы риска, ассоциированные с ИБЛ, включают: ранее проводимую или сопутствующую терапию другими анти-неопластическими препаратами, которые, как известно, связаны с ИБЛ (таксаны, гемцитабин, винорелбин и лучевая терапия). Риск тяжелых реакций со стороны легких выше у пациентов с метастатическим поражением легких, сопутствующими заболеваниями, сопровождающимися одышкой в покое. Поэтому такие пациенты не должны получать препарат Герцептин. Следует соблюдать осторожность, особенно у пациентов, получающих сопутствующую терапию таксанами, из-за развития пневмонита

Фертильность

Данные о влиянии Герцептина на фертильность отсутствуют.

Женщины репродуктивного возраста / Контрацепция

Женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Герцептин и, как минимум, в течение 7 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Беременность и период лактации

Исследования репродуктивной функции, проведенные на яванских макаках, с использованием доз, которые значительно (вплоть до х 25) превышали стандартную недельную поддерживающую внутривенную дозу Герцептина у человека (2 мг/кг), не обнаружили признаков, указывающих на снижение фертильности или вредное воздействие на плод. Плацентарный перенос трастузумаба наблюдался на раннем (25-50 дни беременности) и позднем (120-150 дни беременности) этапе развития плода. Неизвестно, влияет ли Герцептин на репродуктивную функцию. Учитывая тот факт, что исследования репродуктивной функции у животных не всегда позволяют корректно спрогнозировать ответ на препарат у людей, применение Герцептина при беременности допускается только в тех случаях, когда потенциальная польза для здоровья матери превышает возможные риски для плода.

В период пострегистрационного применения препарата поступали сообщения о случаях увеличения размера почек у плода и/или нарушении функции почек на фоне олигогидрамниона, в том числе с летальной легочной гипоплазией. Женщины, беременность у которых наступила во время терапии Герцептином, должны быть осведомлены о возможном риске для плода. В случае продолжения терапии препаратом или в том случае, если беременность возникает во время терапии Герцептином или в течение 7 месяцев после получения последней дозы препарата, рекомендуется проводить тщательное наблюдение за состоянием беременной пациентки с участием специалистов различных профилей.

Исследования, проведенные на кормящих яванских макаках, с использованием доз, которые значительно (вплоть до х 25) превышали стандартную недельную поддерживающую внутривенную дозу Герцептина у человека (2 мг/кг), показало, что трастузумаб выделяется с грудным молоком. Наличие трастузумаба в сыворотке новорожденных макак не ассоциировалось с какими-либо нежелательными воздействиями на их рост или развитие в период с рождения до 30 дней жизни. Неизвестно, попадает ли трастузумаб в грудное молоко человека. Учитывая, что человеческий IgG1 выделяется в грудном молоке человека, и отсутствие достоверных данных о влиянии препарата на здоровье ребенка, женщинам не рекомендуется кормить детей грудью во время получения терапии препаратом Герцептин и в течение 7 месяцев после получения последней дозы препарата

По 5 мл препарата в стеклянный флакон (стекло гидролитического типа 1 ЕФ/ФСША), укупоренный пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатый алюминиевым колпачком и закрытый пластмассовой крышкой.

Производитель

Ф. Хоффманн Ля Рош Лтд., Швейцария

F. Hoffmann-La Roche Ltd, Wurmisweg СН-4303 Kaiseraugst, Switzerland

Герцептин – препарат, обладающий противоопухолевым действием.

Форма выпуска и состав

Герцептин выпускается в форме лиофилизата для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий и лиофилизата для приготовления раствора для инфузий.

Лиофилизат представляет собой порошок от белого до светло-желтого оттенка. Восстановленный раствор – бесцветная либо светло-желтая жидкость, прозрачная или немного опалесцирующая.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий выпускается во флаконах бесцветного стекла. Одна картонная пачка содержит 1 флакон с Герцептином и 1 флакон с растворителем, в состав которого входят вода для инъекций и бензиловый спирт.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий выпускается во флаконах бесцветного стекла. Одна картонная пачка содержит 1 флакон.

Действующим веществом в составе препарата является трастузумаб, а вспомогательными веществами выступают следующие компоненты:

• L-гистидин;
• L-гистидина гидрохлорид;
• Полисорбат 20;
• А,а-трегалозы дигидрат.

Показания к применению

Согласно инструкции, Герцептин применяется при метастатическом раке молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 в следующих случаях:

• В качестве монотерапии после химиотерапии;
• У женщин в постменопаузе в комбинации с ингибиторами ароматазы при положительных гормональных рецепторах;
• При отсутствии химиотерапии в комбинации с доцетакселом либо паклитакселом.

Применение Герцептина назначается на ранних стадиях рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 в следующих случаях:

• После завершения лучевой терапии или химиотерапии и проведения оперативного вмешательства в качестве адъювантной терапии;
• После адъювантной химиотерапии циклофосфамидом и доксорубицином в комбинации с доцетакселом либо паклитакселом;
• В сочетании с адъювантной химиотерапией карбоплатином и доцетакселом;
• При размере опухоли, превышающем 2 см в диаметре, при местно-распространенном заболевании (также при воспалительной форме) в сочетании с неадъювантной химиотерапией и последующей адъювантной монотерапией средством.

По инструкции, Герцептин применяется при распространенной аденокарциноме желудка или пищеводно-желудочного перехода с опухолевой гиперэкспрессией HER2. Средство используют при отсутствии противоопухолевой терапии в сочетании с внутривенным введением фторурацила и препаратом платины или с капецитабином.

Противопоказания

Применение Герцептина противопоказано в возрасте до 18 лет, в период беременности и лактации, при повышенной чувствительности к компонентам препарата и при тяжелой одышке в покое, которая вызвана метастазами в легких или требует поддерживающей терапии кислородом.

Способ применения и дозировка

До начала лечения средством необходимо тестирование на опухолевую экспрессию HER2.

Для приготовления раствора содержимое флакона (150 мг) следует растворить в 7,2 мл воды для инъекций.

При метастатическом раке молочной железы и на его ранних стадиях нагрузочная доза составляет 4 мг на 1 кг массы тела. Длительность внутривенной капельной инфузии – 1,5 часа. Поддерживающую дозу вводят спустя неделю после нагрузочной. Она составляет 2 мг на 1 кг массы тела раз в неделю. Если нагрузочная доза переносилась нормально, Герцептин можно вводить в течение получаса.

При распространенном раке желудка нагрузочная доза составляет 8 мг на 1 кг массы тела. Длительность внутривенной капельной инфузии – 1,5 часа. Поддерживающую дозу вводят спустя 3 недели после нагрузочной. Она составляет 6 мг на 1 кг массы тела раз в 3 недели. Если нагрузочная доза переносилась нормально, Герцептин можно вводить в течение получаса.

Терапия средством должна проводиться до прогрессирования болезни. На ранних стадиях рака молочной железы лечение препаратом длится на протяжении года либо до рецидива болезни.

Побочные действия

Применение Герцептина чаще всего вызывает побочные эффекты в виде инфузионных реакций, нарушений со стороны легких, кардиотоксичности и гематотоксичности.

Со стороны психики и нервной системы препарат может приводить к следующим реакциям:

• Бессонница;
• Сонливость;
• Тревога;
• Нарушение мышления;
• Депрессия;
• Головные боли;
• Головокружения;
• Парестезии;
• Тремор;
• Периферическая невропатия;
• Искажение вкусовых восприятий;
• Парез;
• Мышечный гипертонус;
• Атаксия.

Сердечно-сосудистая система может реагировать на Герцептин следующими побочными эффектами:

• Повышение и снижение артериального давления;
• Сердцебиение;
• Сердечная недостаточность;
• Нарушение сердечного ритма;
• Перикардиальный выпот;
• Суправентрикулярная тахиаритмия;
• Вазодилатация;
• Кардиомиопатия.

Со стороны органов грудной клетки и дыхательной системы Герцептин может вызывать следующие побочные реакции:

• Одышка;
• Бронхиальная астма;
• Кашель;
• Фарингит;
• Пневмонит;
• Ринорея;
• Нарушение функции легких.

Желудочно-кишечный тракт может реагировать на Герцептин тошнотой и рвотой, болями в животе, диареей, геморроем, сухостью во рту, панкреатитом, запором.

Со стороны кожи и подкожных тканей нередко наблюдаются следующие побочные эффекты:

• Сыпь;
• Эритема;
• Отек лица;
• Алопеция;
• Нарушение структуры ногтей;
• Гипергидроз;
• Акне.

Особые указания

С осторожностью следует принимать средство при наличии следующих состояний:

• Сердечная недостаточность;
• Предшествующая терапия кардиотоксическими препаратами (включая циклофосфамид);
• Артериальная гипертензия;
• Метастазы в легкие или сопутствующие болезни легких;

Терапия препаратом Герцептин должна проводиться исключительно под наблюдением онколога.

Аналоги

Аналогами Герцептина являются следующие препараты:

• Вектибикс;
• Ритуксимаб;
• Бейодайм набор;
• Эрбитукс;
• Мабтера;
• Ацеллбия;
• Кадсила;
• Перьета;
• Авастин;
• Арзерра.

Сроки и условия хранения

По инструкции, Герцептин необходимо хранить в месте, недоступном для детей. Температура хранения – 2-8 °C.

Срок годности составляет 4 года.

Рецепт (международный)

Rp.: Trastuzumabi 0,44
D.t.d.: № 1
S.: Вводить внутривенно капельно.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат. Трастузумаб представляет собой рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2). Антитела принадлежат к подклассу IgG1, которые специфически связываются с HER2. Протоонкоген HER2, или c-erB2, кодирует одиночный трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен рецептору эпидермального фактора роста. Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного рака молочной железы у 25-30% больных. Следствием амплификации гена HER2 является усиление экспрессии белка HER2 на поверхности этих опухолевых клеток, что приводит к постоянной активации рецептора HER2. В клинических исследованиях показано, что гиперэкспрессия HER2 независимо связана с меньшей безрецидивной и общей выживаемостью по сравнению с опухолями без повышения экспрессии HER2. Доказано, что трастузумаб подавляет пролиферацию опухолевых клеток человека, которые характеризуются гиперэкспрессией HER2.

Способ применения

Для взрослых: Перед началом лечения обязательно надо провести исследование опухоли на HER2-статус. Не вводить в виде в/в инъекции или болюса.Метастатический рак молочной железы, еженедельная схема. Для монотерапии или в комбинации с паклитакселом или доцетакселом рекомендуются следующие нагрузочная и поддерживающая дозы:
Нагрузочная доза. При первой инфузии раствор Герцептина вводят в/в, из расчета 4 мг/кг массы тела, в течение 90 мин. За больной наблюдают на предмет возникновения инфузионных осложнений, таких как озноб и лихорадка. Для купирования симптомов можно приостановить инфузию. По мере исчезновения симптомов инфузию можно возобновить.
Поддерживающая доза. При повторных введениях еженедельная доза Герцептина составляет 2 мг/кг массы тела. Если предыдущая доза переносилась хорошо, последующие инфузии можно вводить в течение 30 мин. Больным также требуется наблюдение для выявления инфузионных осложнений. В клинических исследованиях больных лечили Герцептином до прогрессирования основного заболевания. Ранний рак молочной железы, 3-недельная схема
Нагрузочная доза составляет 8 мг/кг массы тела, затем через каждые 3 недели введение Герцептина повторяют в поддерживающей дозе 6 мг/кг массы тела в виде 90-минутной инфузии.
Лечение Герцептином больных РРМЖ продолжают в течение 1 года или до прогрессирования основного заболевания.
Распространенный рак желудка, 3-недельная схема
Нагрузочная доза составляет 8 мг/кг массы тела, затем через каждые 3 недели введение Герцептина повторяют в поддерживающей дозе 6 мг/кг массы тела в виде 90-минутной инфузии. Лечение продолжается до прогрессирования основного заболевания. Если пропуск в плановом введении Герцептина составил 7 дней или менее, следует, как можно быстрее ввести препарат в дозе 6 мг/кг (не ожидая следующего планового введения), и далее вводить его 1 раз в 3 недели в соответствии с установленным графиком. Если перерыв в введении препарата составил более 7 дней, необходимо снова ввести нагрузочную дозу препарата 8 мг/кг и затем продолжить введение в дозе 6 мг/кг каждые 3 недели.
Снижение дозы. В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, курс терапии Герцептином может быть продолжен после снижения дозы химиотерапии или временной ее отмены, при условии тщательного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией. Необходимо соблюдать инструкции по снижению дозы цитостатиков. Снижение дозы пациентам старческого возраста не требуется.
Правила приготовления раствора Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях. Содержимое одного флакона с 440 мг Герцептина разводят в 20 мл бактериостатической воды для инъекций, содержащей 1.1% бензиловый спирт, которая поставляется вместе с препаратом. В результате получается концентрат раствора, пригодный для многократного введения, содержащий 21 мг трастузумаба в 1 мл с рН=6. Применения других растворителей следует избегать.
Инструкция по приготовлению концентрата Стерильным шприцом медленно ввести 20 мл бактериостатической воды для инъекций во флакон с 440 мг препарата Герцептин, направляя струю жидкости прямо на лиофилизат. Для растворения аккуратно покачать флакон вращательными движениями. Не встряхивать! При растворении препарата нередко образуется небольшое количество пены. Избыточное пенообразование может затруднить набор нужной дозы препарата из флакона. Во избежание этого необходимо дать раствору постоять около 5 минут. Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-желтый цвет. Флакон с концентратом раствора Герцептина, приготовленным на бактериостатической воде для инъекций, стабилен в течение 28 дней при температуре от 2° до 8°С. Через 28 дней неиспользованный остаток раствора следует выбросить. Приготовленный концентрат нельзя замораживать. Допускается использование в качестве растворителя Герцептина 440 мг стерильной воды для инъекций (без консерванта). Приготовление аналогично приведенной инструкции. В этом случае концентрат желательно использовать сразу после приготовления. При необходимости раствор можно хранить не более 24 ч при температуре от 2° до 8°С. Приготовленный концентрат нельзя замораживать.
Инструкция по дальнейшему разбавлению препарата
- объем раствора (мл), необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 4 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 2 мг/кг, определяется по следующей формуле: Объем (мл) = масса тела (кг) ? необходимая доза (4 мг/кг нагрузочная или 2 мг/кг поддерживающая)/21 (мг/мл) (концентрация приготовленного раствора).
- объем раствора (мл), необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 8 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 6 мг/кг, определяется по следующей формуле: Объем (мл) = масса тела (кг) ? необходимая доза (8 мг/кг нагрузочная или 6 мг/кг поддерживающая)/21 (мг/мл) (концентрация приготовленного раствора). Из флакона с приготовленным концентратом (концентрированным раствором) следует набрать соответствующий объем раствора и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0.9% раствором хлорида натрия. Затем инфузионный пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора без пенообразования. Перед введением раствор следует предварительно проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Раствор для инфузий следует вводить сразу после его приготовления. Если разведение проводилось в асептических условиях, раствор для инфузий в пакете можно хранить при температуре от 2° до 8°С не более 24 ч.
Готовый раствор нельзя замораживать

Показания

Метастазирующий рак молочной железы (МРМЖ) с опухолевой гиперэкспрессией HER2:
- в виде монотерапии после одного или более курсов химиотерапии;
- в комбинации с паклитакселом или доцетакселом для лечения пациентов, не получавших ранее химиотерапию;
- в комбинации с ингибиторами ароматазы для лечения пациенток с положительными гормональными рецепторами. Ранний рак молочной железы (РРМЖ) с опухолевой гиперэкспрессией HER2:
- после хирургической операции, химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и лучевой терапии (если применимо);
- после адъювантной химиотерапии с использованием доксорубицина и циклофосфамида в комбинации с доцетакселом или паклитакселом;
- в составе адъювантной химиотерапии в комбинации с доцетакселом или карбоплатином;
- в составе неоадъювантной химиотерапии, после которой следует адъювантное назначение Герцептина, для местно-распространенного (включая воспалительную форму) рака молочной железы или опухолей размером более 2 см. Распространенный рак желудка у пациентов с опухолевой гиперэкспрессией HER2:
- в комбинации с капецитабином или 5-фторурацилом и препаратами платины для лечения пациентов с распространенным раком желудка или гастроэзофагеального соединения, не получавших ранее противоопухолевую терапию по поводу основного заболевания. Опухолевая гиперэкспрессия HER2 должна быть установлена на основании результатов иммуногистохимического исследования ИГХ 2+ и FISH положительного результата, или на основании результатов иммуногистохимического исследования ИГХ 3+.

Противопоказания

Беременность;
- период лактации (грудного вскармливания);
- детский и подростковый возраст до 18 лет;
- повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Побочные действия

Очень часто (> 10%): астения, озноб, лихорадка, головная боль, летаргия, гриппоподобный синдром, кожная сыпь, алопеция, эритема, нарушение роста ногтевых пластинок, периферические отеки, лимфатический отек, артралгии, миалгии, боль в грудной клетке, кашель, одышка, боль в глотке и гортани, носовые кровотечения, назофарингит, фарингит, синусит, ринит, боли в животе, тошнота, рвота, стоматит, снижение аппетита, диспепсия, диарея, запор, парестезии, нарушение вкуса, гипестезия, бессонница, головокружение, повышенное слезотечение, конъюнктивит, воспаление слизистых оболочек (мукозит), инфузионные реакции, боль в месте инфузии препарата, утомляемость, снижение/повышение массы тела, астения, анемия, тромбоцитопения.
Часто(>1%, Инфузионные реакции В ходе первой инфузии часто - озноб, лихорадка, тошнота, рвота, боли, тремор, головные боли, кашель, головокружение, одышка, артериальная гипертензия, кожная сыпь и слабость; редко - артериальная гипотензия, хрипы в легких, бронхоспазм, тахикардия, снижение насыщения гемоглобина кислородом, респираторный дистресс-синдром. Эти симптомы обычно выражены слабо или умеренно и возникают реже при последующих инфузиях Герцептина. Они купируются с помощью анальгетиков или жаропонижающих
средств типа: меперидина, парацетамола или антигистаминных препаратов, например, дифенгидрамина. Иногда инфузионные реакции на введение Герцептина, которые проявляются одышкой, артериальной гипотензией, появлением хрипов в легких, бронхоспазмом, тахикардией, снижением насыщения гемоглобина кислородом и респираторным дистресс-синдромом, могут быть тяжелыми и приводить к потенциально неблагоприятному исходу.
Реакции гиперчувствительности В единичных случаях - анафилактоидные реакции.
Кардиотоксичность
В ходе терапии Герцептином могут развиваться признаки сердечной недостаточности, такие как: одышка, ортопноэ, усиление кашля, отек легких, трехчленный ритм (галоп), снижение фракции выброса левого желудочка. В соответствии с критериями, определяющими дисфункцию миокарда, частота сердечной недостаточности при лечении Герцептином в комбинации с паклитакселом составила 9-12% по сравнению с монотерапией паклитакселом – 1-4%, монотерапией Герцептином – 6-9%. Наивысшая частота развития сердечной дисфункции отмечалась у пациентов, получавших Герцептин с антрациклином/циклофосфамидом (27-28%), что значительно превышало число сообщений о побочных эффектах среди пациентов, получавших только антрациклин/циклофосфамид (7-10%). При исследовании состояния сердечно-сосудистой системы в процессе лечения Герцептином симптоматическая сердечная недостаточность отмечена у 2.2% пациентов, получавших терапию Герцептином и доцетакселом, и не наблюдалась при монотерапии доцетакселом. У пациентов, получавших Герцептин в адъювантной терапии в течение 1 года, частота случаев хронической сердечной недостаточности III–IV функционального класса по NYHA составила 0.6%. Т.к. средний период полувыведения составляет 3 недели, трастузумаб может определяться в сыворотке после прекращения терапии в течение 15 недель. Назначение антрациклина в этот период может увеличивать риск развития сердечной недостаточности, поэтому, наряду с тщательным мониторингом сердечно-сосудистой системы, необходимо оценивать предполагаемый риск/пользу от терапии. У пациентов, получавших Герцептин для лечения распространенного рака желудка, большинство случаев снижения фракции выброса левого желудочка протекало бессимптомно.
Гематологическая токсичность
При монотерапии Герцептином проявления гематологической токсичности наблюдаются редко. Лейкопения, тромбоцитопения и анемия 3 степени по классификации ВОЗ отмечаются менее чем у 1% больных. Признаков гематологической токсичности 4 степени не отмечалось. У больных, получавших Герцептин в комбинации с паклитакселом, отмечалось увеличение частоты развития гематотоксичности по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию паклитакселом (34% и 21%, соответственно). Частота гематологической токсичности также возрастала в группе больных, получавших Герцептин и доцетаксел, по сравнению с монотерпией доцетакселом (32% и 22%) 3 и 4 степени тяжести нейтропении, соответственно, по общим критериям токсичности Национального института рака (NCI-CTC). Частота фебрильной нейтропении/нейтропенического сепсиса повышалась у пациентов, лечившихся Герцептином в комбинации с доцетакселом (23% и 17%, соответственно).
Частота гематологической токсичности III и IV степени тяжести по критериям токсичности NCI-CTC у пациентов с ранними стадиями рака молочной железы (РМЖ), получавших Герцептин составила 0.4%.
Частота гематологической токсичности III и IV степени тяжести токсичности NCI-CTC у пациентов с распространенным раком желудка при терапии Герцептин + фторпиримидин + цисплатин составила 40%, а у пациентов, получавших только фторпиримидин + цисплатин, - 38%. Гепатотоксичность и нефротоксичность
При монотерапии Герцептином гепатотоксичность 3 или 4 степени по классификации ВОЗ отмечалась у 12% больных с метастатическим раком молочной железы. У 60% из них явления гепатотоксичности сопутствовали прогрессированию метастатического поражения печени. У больных, получавших Герцептин и паклитаксел, гепатотоксичность 3 и 4 степени по классификации ВОЗ возникала реже, чем при монотерапии паклитакселом (7% и 15%, соответственно). Нефротоксичность 3 и 4 степени не развивалась. У пациентов с распространенным раком желудка, получавших Герцептин, фторпиримидин и цисплатин частота нефро- и гепатотоксичности не превышала аналогичных показателей у пациентов, не получавших Герцептин. Диарея
При монотерапии Герцептином диарея отмечалась у 27% больных с метастатическим раком молочной железы. Увеличение частоты диареи, главным образом, легкой и умеренной степени тяжести, отмечалось также у пациентов, получавших комбинацию Герцептина с паклитакселом, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию паклитакселом.
У пациентов с ранними стадиями РМЖ диарея встречалась с частотой 7%.
У пациентов с распространенным раком желудка при назначении Герцептина диарея наблюдалась в 37% случаях по сравнению с 28% - у пациентов, получавших только химиотерапию. Диарея 3 и более степени тяжести наблюдалась у 9% пациентов, получавших Герцептин + фторпиримидин + цисплатин.
Инфекции
У пациентов, получавших Герцептин, отмечено повышение частоты инфекций верхних дыхательных путей или места введения катетера, в основном, легкой степени и клинически не значимых.
Постмаркетинговый опыт
Зарегистрированы следующие побочные эффекты у больных, получавших Герцептин, в виде монотерапии или в комбинации со стандартной химиотрапией: кожная сыпь, дерматит, крапивница, анафилактоидные реакции, бронхоспазм, свистящее дыхание, острый респираторный дистресс-синдром, снижение сатурации кислорода, интерстициальная болезнь легких, пневмония, пневмонит, отек гортани, дыхательная недостаточность, фиброз легких, тахикардия, кардиогенный шок, панкреатит, повреждение паренхимы печени, желтуха, гломерулонефропатия, почечная недостаточность, маловодие при беременности, коматозные состояния, выпадение ресниц, снижение слуха, глухота, гипопротромбинемия, гипоплазия легких у плода, гипоплазия почек у плода. Сообщалось о развитии указанных ниже побочных эффектов, однако причинно-следственной связи между применением Герцептина и их возникновением не установлено: атаксия, парезы, цереброваскулярные нарушения, отек головного мозга, нарушения мышления, повышенная ломкость ногтей, боли в конечностях, мышечные боли, икота, одышка, чувство дискомфорта в грудной клетке, перикардиальный выпот, брадикардия, перикардит, гастрит, печеночная недостаточность, дизурия, болезненность в молочных железах, головокружение, инфекционные осложнения (целлюлит, эризепилоид, сепсис, менингит, бронхит, Нerpes zoster), анафилаксия, анафилактический шок, лейкемия.

Форма выпуска

Порошок лиофилизированный для приготовления концентрата для инфузионного раствора от белого до бледно-желтого цвета; приложенный растворитель - бесцветная или почти бесцветная, прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость без видимых частиц; восстановленный раствор - прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до бледно-желтого цвета. 1 фл. трастузумаб 440 мг. Вспомогательные вещества: L-гистидина гидрохлорид, L-гистидин, ?,?-трегалозы дигидрат, полисорбат 20. Растворитель: бензиловый спирт, вода д/и. Флаконы бесцветного стекла (1) в комплекте с растворителем (фл. 1) - пачки картонные. Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Моноклональные антитела

ВНИМАНИЕ!

Информация на просматриваемой вами странице создана исключительно в ознакомительных целях и никак не пропагандирует самолечение. Ресурс предназначен для ознакомления сотрудников здравоохранения с дополнительными сведениями о тех или иных медикаментах, повысив тем самым уровень их профессионализма. Использование препарата "" в обязательном порядке предусматривает консультацию со специалистом, а также его рекомендации по способу применения и дозировке выбранного вами лекарства.