Главная
Уход за лицом
Синдром ломкой х хромосомы. Мартина-Белла синдром: признаки, симптомы и схема лечения

Синдром ломкой х хромосомы. Мартина-Белла синдром: признаки, симптомы и схема лечения

03.07.2020

Синдром ломкой Х-хромосомы - это наследственная генетическая патология, вторая по частоте причина задержки умственного развития после синдрома Дауна. Является результатом повреждения половой Х-хромосомы.

Синдром ломкой Х-хромосомы встречается в среднем у одного из 1250 мальчиков и у одной из 2500 девочек, хотя последние исследования указывают, что эти цифры, вероятно, завышены. Синдром получил свое название благодаря локализации генетической патологии в Х-хромосоме (одна из двух половых хромосом). Заболевание проявляется различной степени задержкой умственного развития. Больные мальчики обычно имеют коэффициент интеллекта (IQ) около 35-50, по мере взросления он падает до 20-40, в то время как у нормального взрослого это значение в среднем 100.

Клинические проявления

Типичные внешние проявления - уд линенное лицо, оттопыренные уши и выступающая нижняя челюсть - довольно редко видны у детей, однако становятся явными с возрастом. Больные люди обычно отличаются невысоким ростом, а приблизительно 20% из них страдают эпилептическими припадками.

У мужчин отмечается увеличение яичек (макроорхизм), а у женщин - увеличение яичников с их кистозным перерождением. У больных обоих полов наблюдается высокое дугообразное небо, а также различные аномалии суставов.

Специфическая диагностика синдрома ломкой Х-хромосомы достаточно сложна, поскольку многие клинические признаки встречаются и при других расстройствах. Однако при возникновении проблем в поведении ребенка, например, гиперактивности или дефицита внимания наряду с симптомами задержки умственного развития именно этот синдром следует заподозрить в первую очередь.

При подозрении на синдром ломкой Х-хромосомы вся семья направляется на генетические анализы и консультирование.

Наследование синдрома ломкой Х-хромосомы

Синдром ломкой Х-хромосомы - это наследственное заболевание, обусловленное мутацией гена задержки умственного развития при ломкой Х-хромосоме (FMR1), расположенного в женской половой хромосоме. Генетический дефект в Х-хромосоме, ответственной за развитие этого синдрома, был впервые обнаружен в 1969 году при хромосомном анализе крови, взятой от больных людей. При цитогенетическом исследовании было обнаружено, что длинное плечо Х-хромосомы на конце сужается и хромосома выглядит так, как будто она в любой момент может переломиться. Отсюда и название.

Наследование синдрома ломкой Х-хромосомы отличается от характерной модели наследования состояний, связанных с патологией Х-хромосомы. Эти заболевания обычно наследуются по определенной схеме. Женщины с одной нормальной и одной мутантной Х-хромосомой не болеют, т.к. «здоровая» хромосома может компенсировать функцию «больной». Тем не менее, они являются носителями заболевания с 50%-ой вероятностью передачи мутантного гена потомству. Сыновья, получившие от матери-носителя мутантную хромосому, будут болеть, а дочери будут носителями.

Механизм наследования синдрома ломкой Х-хромосомы другой. Появление сыновей с умственной отсталостью у здоровой матери-носителя редко соответствует 50%-ой вероятности, которая предполагается у заболеваний,связанных с патологией Х-хромосомы. Кроме того, различной степени задержка умственного развития может наблюдаться и у женщин - носителей мутантного гена.

Также встречаются и мужчины-носители. Хотя у них самих заболевание не развивается, они передают дефектный ген своим дочерям, что в итоге может привести к болезни его внуков. Такой необычный механизм наследования и проявления болезни был впервые описан американским врачом Шерманом и поэтому получил название «парадокс Шермана».

Ген ломкой Х-хромосомы

Ген задержки умственного развития при ломкой Х-хромосоме (FMR1) отвечает за продукцию FMR1-белка, который в наибольшем количестве обнаруживается в ткани мозга и в яичках. Функция этого белка неизвестна.

Ломкий участок на X-хромосоме может быть обнаружен только у больных мужчин и у женщин-носителей с клиническими проявлениями болезни. Очевидное отсутствие таких участков хромосом у мужчин-носителей и здоровых женщин, а также парадоксальный механизм наследования синдрома получили объяснение после идентификации гена FMR1 в 1991 году.

Ген FMR1 - это последовательность ДНК, которая кодирует производство клеткой белка FMR1 (его количество у больных резко снижено), однако его функция до сих пор неизвестна. Ген также содержит важный участок, который определяет, когда и в каких тканях начинается синтез белка FMR1. Эта регуляторная зона включает в себя короткие последовательности ДНК, которые могут изменяться в размере при передаче из поколения в поколение.

Последовательность состоит из трех одинаковых повторяющихся нуклеотидов (участки молекулы ДНК). Ген FMR1 вместе с регуляторной зоной подвергается репликации (размножению), когда клетка создает копию своей ДНК в процессе деления. Чем длиннее повторяющаяся последовательность нуклеотидов, тем больше вероятность ошибок при репликации.

Формы гена FMR1

Известны три формы гена в зависимости от длины последовательности.

Нормальный ген содержит 2-55 повторений.
Премутантный ген состоит из 55-200 повторений.
Мутантный ген имеет более 200 повторений.

Только наличие мутантной формы гена может сопровождаться клиническими симптомами.

Наличие трех форм гена обусловливает специфический механизм наследования данного синдрома. Нормальный ген переходит от родителей к потомству в стабильном виде и редко превышает 55 повторений. Премутантная форма гена относительно стабильна в клетках организма-носителя, однако при его передаче потомству ошибки репликации могут вызвать удлинение последовательности. Если число повторений последовательности превышает границу 200, то в этом случае унаследованный ген приведет к развитию у потомства синдрома ломкой Х-хромосомы.

Парадокс Шермана

Если мужчина является носителем премутантного гена синдрома ломкой Х-хромосомы, то и его дочь получит этот ген. Считается, что благодаря некоему механизму отбора сперматозоиды, несущие мутантный генетический материал, менее способны к оплодотворению яйцеклетки, и поэтому мутантные гены никогда не передаются дочерям. Другие исследователи объясняют парадокс Шермана присутствием как премутантных, так и мутантных генов одновременно и особенностями наследования у мужчин и женщин.

У женщин - носителей премутантного гена наблюдается тенденция к передаче именно удлиненного мутировавшего гена потомству. Сыновья в таком случае будут больными, а у дочерей будут проявляться различной степени выраженности клинические симптомы в зависимости от количества мозговых клеток с нормальной активной Х-хромосомой.

Мужчины - носители премутантного гена передадут видоизмененный ген дочерям, которые будут здоровы, но его передача следующему поколению приведет к появлению больных внуков, как изображено на картинке вверху.

Тело человека. Снаружи и внутри. №27 2009

Руководитель направления
„Онкогенетика“

Жусина
Юлия Геннадьевна

Окончила педиатрический факультет Воронежского государственного медицинского университета им. Н.Н. Бурденко в 2014 году.

2015 - интернатура по терапии на базе кафедры факультетской терапии ВГМУ им. Н.Н. Бурденко.

2015 - сертификационный курс по специальности «Гематология» на базе Гематологического научного центра г. Москвы.

2015-2016 – врач терапевт ВГКБСМП №1.

2016 - утверждена тема диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук «изучение клинического течения заболевания и прогноза у больных хронической обструктивной болезнью легких с анемическим синдромом». Соавтор более 10 печатных работ. Участник научно-практических конференций по генетике и онкологии.

2017 - курс повышения квалификации по теме: «интерпретация результатов генетических исследований у больных с наследственными заболеваниями».

С 2017 года ординатура по специальности «Генетика» на базе РМАНПО.

Руководитель направления
„Генетика“

Канивец
Илья Вячеславович

Канивец Илья Вячеславович, врач-генетик, кандидат медицинских наук, руководитель отдела генетики медико-генетического центра Геномед. Ассистент кафедры медицинской генетики Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования.

Окончил лечебный факультет Московского государственного медико-стоматологического университета в 2009 году, а в 2011 – ординатуру по специальности «Генетика» на кафедре Медицинской генетики того же университета. В 2017 году защитил диссертацию на соискание ученой степени кандидата медицинских наук на тему: Молекулярная диагностика вариаций числа копий участков ДНК (CNVs) у детей с врожденными пороками развития, аномалиями фенотипа и/или умственной отсталостью при использовании SNP олигонуклеотидных микроматриц высокой плотности»

C 2011-2017 работал врачом-генетиком в Детской клинической больнице им. Н.Ф. Филатова, научно-консультативном отделе ФГБНУ «Медико-генетический научный центр». С 2014 года по настоящее время руководит отделом генетики МГЦ Геномед.

Основные направления деятельности: диагностика и ведение пациентов с наследственными заболеваниями и врожденными пороками развития, эпилепсией, медико-генетическое консультирование семей, в которых родился ребенок с наследственной патологией или пороками развития, пренатальная диагностика. В процессе консультации проводится анализ клинических данных и генеалогии для определения клинической гипотезы и необходимого объема генетического тестирования. По результатам обследования проводится интерпретация данных и разъяснение полученной информации консультирующимся.

Является одним из основателей проекта «Школа Генетики». Регулярно выступает с докладами на конференциях. Читает лекции для врачей генетиков, неврологов и акушеров-гинекологов, а также для родителей пациентов с наследственными заболеваниями. Является автором и соавтором более 20 статей и обзоров в российских и зарубежных журналах.

Область профессиональных интересов – внедрение современных полногеномных исследований в клиническую практику, интерпретация их результатов.

Время приема: СР, ПТ 16-19

Руководитель направления
„Неврология“

Шарков
Артем Алексеевич

Шарков Артём Алексеевич – врач-невролог, эпилептолог

В 2012 году обучался по международной программе “Oriental medicine” в университете Daegu Haanu в Южной Корее.

С 2012 года - участие в организации базы данных и алгоритма для интерпретации генетических тестов xGenCloud (https://www.xgencloud.com/, Руководитель проекта - Игорь Угаров)

В 2013 году окончил Педиатрический факультет Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н.И. Пирогова.

C 2013 по 2015 год обучался в клинической ординатуре по неврологии в ФГБНУ «Научный центр неврологии».

С 2015 года работает неврологом, научным сотрудником в Научно- исследовательском клиническом институте педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Также работает врачом- неврологом и врачом лаборатории видео-ЭЭГ мониторинга в клиниках «Центр эпилептологии и неврологии им. А.А.Казаряна» и «Эпилепси-центр».

В 2015 году прошел обучение в Италии на школе «2nd International Residential Course on Drug Resistant Epilepsies, ILAE, 2015».

В 2015 году повышение квалификации - «Клиническая и молекулярная генетика для практикующих врачей», РДКБ, РОСНАНО.

В 2016 году повышение квалификации - «Основы молекулярной генетики» под руководством биоинформатика, к.б.н. Коновалова Ф.А.

С 2016 года - руководитель неврологического направления лаборатории "Геномед".

В 2016 году прошел обучение в Италии на школе «San Servolo international advanced course: Brain Exploration and Epilepsy Surger, ILAE, 2016».

В 2016 году повышение квалификации - "Инновационные генетические технологии для врачей", "Институт лабораторной медицины".

В 2017 году – школа «NGS в медицинской генетике 2017», МГНЦ

В настоящее время проводит научные исследования в области генетики эпилепсии под руководством профессора, д.м.н. Белоусовой Е.Д. и профессора, д.м.н. Дадали Е.Л.

Утверждена тема диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук "Клинико-генетические характеристики моногенных вариантов ранних эпилептических энцефалопатий".

Основные направления деятельности – диагностика и лечение эпилепсии у детей и взрослых. Узкая специализация – хирургическое лечение эпилепсии, генетика эпилепсий. Нейрогенетика.

Научные публикации

Шарков А., Шаркова И., Головтеев А., Угаров И. «Оптимизация дифференциальной диагностики и интерпретации результатов генетического тестирования экспертной системой XGenCloud при некоторых формах эпилепсий». Медицинская генетика, № 4, 2015, с. 41.
*
Шарков А.А., Воробьев А.Н., Троицкий А.А., Савкина И.С., Дорофеева М.Ю., Меликян А.Г., Головтеев А.Л. "Хирургия эпилепсии при многоочаговом поражении головного мозга у детей с туберозным склерозом." Тезисы XIV Российского Конгресса «ИННОВАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В ПЕДИАТРИИ И ДЕТСКОЙ ХИРУРГИИ». Российский Вестник Перинатологии и Педиатрии, 4, 2015. - с.226-227.
*
Дадали Е.Л., Белоусова Е.Д., Шарков А.А. "Молекулярно-генетические подходы к диагностике моногенных идиопатических и симптоматических эпилепсий". Тезис XIV Российского Конгресса «ИННОВАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В ПЕДИАТРИИ И ДЕТСКОЙ ХИРУРГИИ». Российский Вестник Перинатологии и Педиатрии, 4, 2015. - с.221.
*
Шарков А.А., Дадали Е.Л., Шаркова И.В. «Редкий вариант ранней эпилептической энцефалопатии 2 типа, обусловленной мутациями в гене CDKL5 у больного мужского пола». Конференция "Эпилептология в системе нейронаук". Сборник материалов конференции: / Под редакцией: проф. Незнанова Н.Г., проф. Михайлова В.А. СПб.: 2015. – с. 210-212.
*
Дадали Е.Л., Шарков А.А., Канивец И.В., Гундорова П., Фоминых В.В., Шаркова И,В,. Троицкий А.А., Головтеев А.Л., Поляков А.В. Новый аллельный вариант миоклонус-эпилепсии 3 типа, обусловленный мутациями в гене KCTD7// Медицинская генетика.-2015.- т.14.-№9.- с.44-47
*
Дадали Е.Л., Шаркова И.В., Шарков А.А., Акимова И.А. «Клинико-генетические особенности и современные способы диагностики наследственных эпилепсий». Сборник материалов «Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике» / Под ред. чл.-корр. РАЕН А.Б. Масленникова.- Вып. 24.- Новосибирск: Академиздат, 2016.- 262: с. 52-63
*
Белоусова Е.Д., Дорофеева М.Ю., Шарков А.А. Эпилепсия при туберозном склерозе. В "Болезни мозга, медицинские и социальные аспекты" под редакцией Гусева Е.И., Гехт А.Б., Москва; 2016; стр.391-399
*
Дадали Е.Л., Шарков А.А., Шаркова И.В., Канивец И.В., Коновалов Ф.А., Акимова И.А. Наследственные заболевания и синдромы, сопровождающиеся фебрильными судорогами: клинико-генетические характеристики и способы диагностики. //Русский Журнал Детской Неврологии.- Т. 11.- №2, с. 33- 41. doi: 10.17650/ 2073-8803- 2016-11- 2-33- 41
*
Шарков А.А., Коновалов Ф.А., Шаркова И.В., Белоусова Е.Д., Дадали Е.Л. Молекулярно-генетические подходы к диагностике эпилептических энцефалопатий. Сборник тезисов «VI БАЛТИЙСКИЙ КОНГРЕСС ПО ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ» / Под редакцией профессора Гузевой В.И. Санкт- Петербург, 2016, с. 391
*
Гемисферотомии при фармакорезистентной эпилепсии у детей с билатеральным поражением головного мозга Зубкова Н.С., Алтунина Г.Е., Землянский М.Ю., Троицкий А.А., Шарков А.А., Головтеев А.Л. Сборник тезисов «VI БАЛТИЙСКИЙ КОНГРЕСС ПО ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ» / Под редакцией профессора Гузевой В.И. Санкт-Петербург, 2016, с. 157.
*
*
Статья: Генетика и дифференцированное лечение ранних эпилептических энцефалопатий. А.А. Шарков*, И.В. Шаркова, Е.Д. Белоусова, Е.Л. Дадали. Журнал неврологии и психиатрии, 9, 2016; Вып. 2doi: 10.17116/jnevro 20161169267-73
*
Головтеев А.Л., Шарков А.А., Троицкий А.А., Алтунина Г.Е., Землянский М.Ю., Копачев Д.Н., Дорофеева М.Ю. "Хирургическое лечение эпилепсии при туберозном склерозе" под редакцией Дорофеевой М.Ю., Москва; 2017; стр.274
*
Новые международные классификации эпилепсий и эпилептических приступов Международной Лиги по борьбе с эпилепсией. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2017. Т. 117. № 7. С. 99-106

Руководитель направления
"Пренатальная диагностика"

Киевская
Юлия Кирилловна

В 2011 году Окончила Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет им. А.И. Евдокимова по специальности «Лечебное дело» Обучалась в ординатуре на кафедре Медицинской генетики того же университета по специальности «Генетика»

В 2015 году окончила интернатуру по специальности Акушерство и Гинекология в Медицинском институте усовершенствования врачей ФГБОУ ВПО «МГУПП»

С 2013 года ведет консультативный прием в ГБУЗ «Центр Планирования Семьи и Репродукции» ДЗМ

С 2017 года является руководителем направления «Пренатальная Диагностика» лаборатории Геномед

Регулярно выступает с докладами на конференциях и семинарах. Читает лекции для врачей различных специальной в области репродуции и пренатальной диагностики

Проводит медико-генетическое консультирование беременных по вопросам пренатальной диагностики с целью предупреждения рождения детей с врождёнными пороками развития, а так же семей с предположительно наследственной или врожденной патологией. Проводит интерпретацию полученных результатов ДНК-диагностики.

СПЕЦИАЛИСТЫ

Латыпов
Артур Шамилевич

Латыпов Артур Шамилевич – врач генетик высшей квалификационной категории.

После окончания в 1976 году лечебного факультета Казанского государственного медицинского института в течение многих работал сначала врачом кабинета медицинской генетики, затем заведующим медико-генетическим центром Республиканской больницы Татарстана, главным специалистом министерства здравоохранения Республики Татарстан, преподавателем кафедр Казанского медуниверситета.

Автор более 20 научных работ по проблемам репродукционной и биохимической генетики, участник многих отечественных и международных съездов и конференций по проблемам медицинской генетики. Внедрил в практическую работу центра методы массового скрининга беременных и новорожденных на наследственные заболевания, провел тысячи инвазивных процедур при подозрении на наследственные заболевания плода на разных сроках беременности.

С 2012 года работает на кафедре медицинской генетики с курсом пренатальной диагностики Российской академии последипломного образования.

Область научных интересов – метаболические болезни у детей, дородовая диагностика.

Время приема: СР 12-15, СБ 10-14

Прием врачей осуществляется по предварительной записи.

Врач-генетик

Габелко
Денис Игоревич

В 2009 году закончил лечебный факультет КГМУ им. С. В. Курашова (специальность «Лечебное дело»).

Интернатура в Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (специальность «Генетика»).

Интернатура по терапии. Первичная переподготовка по специальности «Ультразвуковая диагностика». С 2016 года является сотрудником кафедры кафедры фундаментальных основ клинической медицины института фундаментальной медицины и биологии.

Сфера профессиональных интересов: пренатальная диагностика, применение современных скрининговых и диагностических методов для выявления генетической патологии плода. Определение риска повторного возникновения наследственных болезней в семье.

Участник научно-практических конференций по генетике и акушерству и гинекологии.

Стаж работы 5 лет.

Консультация по предварительной записи

Прием врачей осуществляется по предварительной записи.

Врач-генетик

Гришина
Кристина Александровна

Окончила в 2015 году Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет по специальности «Лечебное дело». В том же году поступила в ординатуру по специальности 30.08.30 «Генетика» в ФГБНУ «Медико-генетический научный центр».
Принята на работу в лабораторию молекулярной генетики сложно наследуемых заболеваний (заведующий – д.б.н. Карпухин А.В.) в марте 2015 года на должность лаборанта-исследователя. С сентября 2015 года переведена на должность научного сотрудника. Является автором и соавтором более 10 статей и тезисов по клинической генетике, онкогенетике и молекулярной онкологии в российских и зарубежных журналах. Постоянный участник конференций по медицинской генетике.

Область научно-практических интересов: медико-генетическое консультирование больных с наследственной синдромальной и мультифакториальной патологией.

Консультация врача-генетика позволяет ответить на вопросы:

являются ли симптомы у ребенка признаками наследственного заболевания какое исследование необходимо для выявления причины определение точного прогноза рекомендации по проведению и оценка результатов пренатальной диагностики все, что нужно знать при планировании семьи консультация при планировании ЭКО выездные и онлайн консультации

ринимала участие в научно-практической школе "Инновационные генетические технологии для врачей: применение в клинической практике", конференции Европейского общества генетики человека (ESHG) и других конференциях, посвященных генетике человека.

Проводит медико-генетическое консультирование семей с предположительно наследственной или врожденной патологией, включая моногенные заболевания и хромосомные аномалии, определяет показания к проведению лабораторных генетических исследований, проводит интерпретацию полученных результатов ДНК-диагностики. Консультирует беременных по вопросам пренатальной диагностики с целью предупреждения рождения детей с врождёнными пороками развития.

Врач-генетик, врач акушер-гинеколог, кандидат медицинских наук

Кудрявцева
Елена Владимировна

Врач-генетик, врач акушер-гинеколог, кандидат медицинских наук.

Специалист в области репродуктивного консультирования и наследственной патологии.

Окончила Уральскую государственную медицинскую академию в 2005 году.

Ординатура по специальности «Акушерство и гинекология»

Интернатура по специальности «Генетика»

Профессиональная переподготовка по специальности «Ультразвуковая диагностика»

Направления деятельности:

Бесплодие и невынашивание беременности

Является выпускницей Нижегородской государственной медицинской академии, лечебного факультета (специальность «Лечебное дело»). Окончила клиническую ординатуру ФБГНУ «МГНЦ» по специальности «Генетика». В 2014 году проходила стажировку в клинике материнства и детства (IRCCS materno infantile Burlo Garofolo, Trieste, Italy).

С 2016 года работает на должности врача-консультанта в ООО «Геномед».

Регулярно участвует в научно-практических конференциях по генетике.

Основные направления деятельности: Консультирование по вопросам клинической и лабораторной диагностики генетических заболеваний и интерпретация результатов. Ведение пациентов и их семей с предположительно наследственной патологией. Консультирование при планировании беременности, а также при наступившей беременности по вопросам пренатальной диагностики с целью предупреждения рождения детей с врожденной патологией.

Руководитель направления
„Онкогенетика“

Жусина
Юлия Геннадьевна

2015 - интернатура по терапии на базе кафедры факультетской терапии ВГМУ им. Н.Н. Бурденко.

2015-2016 – врач терапевт ВГКБСМП №1.

С 2017 года ординатура по специальности «Генетика» на базе РМАНПО.

Руководитель направления
„Генетика“

Канивец
Илья Вячеславович

Время приема: СР, ПТ 16-19

Руководитель направления
„Неврология“

Шарков
Артем Алексеевич

Шарков Артём Алексеевич – врач-невролог, эпилептолог

В 2012 году обучался по международной программе “Oriental medicine” в университете Daegu Haanu в Южной Корее.

C 2013 по 2015 год обучался в клинической ординатуре по неврологии в ФГБНУ «Научный центр неврологии».

В 2015 году прошел обучение в Италии на школе «2nd International Residential Course on Drug Resistant Epilepsies, ILAE, 2015».

С 2016 года - руководитель неврологического направления лаборатории "Геномед".

В 2016 году прошел обучение в Италии на школе «San Servolo international advanced course: Brain Exploration and Epilepsy Surger, ILAE, 2016».

В 2017 году – школа «NGS в медицинской генетике 2017», МГНЦ

Научные публикации

Руководитель направления
"Пренатальная диагностика"

Киевская
Юлия Кирилловна

С 2013 года ведет консультативный прием в ГБУЗ «Центр Планирования Семьи и Репродукции» ДЗМ

С 2017 года является руководителем направления «Пренатальная Диагностика» лаборатории Геномед

СПЕЦИАЛИСТЫ

Латыпов
Артур Шамилевич

Латыпов Артур Шамилевич – врач генетик высшей квалификационной категории.

Область научных интересов – метаболические болезни у детей, дородовая диагностика.

Время приема: СР 12-15, СБ 10-14

Прием врачей осуществляется по предварительной записи.

Врач-генетик

Габелко
Денис Игоревич

В 2009 году закончил лечебный факультет КГМУ им. С. В. Курашова (специальность «Лечебное дело»).

Участник научно-практических конференций по генетике и акушерству и гинекологии.

Стаж работы 5 лет.

Консультация по предварительной записи

Прием врачей осуществляется по предварительной записи.

Врач-генетик

Гришина
Кристина Александровна

Врач-генетик, врач акушер-гинеколог, кандидат медицинских наук

Кудрявцева
Елена Владимировна

Врач-генетик, врач акушер-гинеколог, кандидат медицинских наук.

Специалист в области репродуктивного консультирования и наследственной патологии.

Окончила Уральскую государственную медицинскую академию в 2005 году.

Ординатура по специальности «Акушерство и гинекология»

Интернатура по специальности «Генетика»

Профессиональная переподготовка по специальности «Ультразвуковая диагностика»

Направления деятельности:

Бесплодие и невынашивание беременности

С 2016 года работает на должности врача-консультанта в ООО «Геномед».

Регулярно участвует в научно-практических конференциях по генетике.

Синоним: синдром Мартина-Белл.

Ранее эту болезнь называли синдромом олигофрении с маркерной Х-хромосомой. Синдром Мартина-Белл - одна из наиболее часто встречающихся (после болезни Дауна) форм умственной отсталости. Популяционная частота заболевания составляет 1:2000-5000 живорожденных. Больных мальчиков в 2-3 раза больше, чем девочек, мальчики болеют тяжелее. Частота носительства от 1:165 до 1:1540.

Внешность больных неспецифична, но определенное диагностическое значение имеют удлиненное лицо, высокий выступающий лоб, макро- и долихоцефалия (длинноголовость), гипоплазированная средняя часть лица (особенно в сравнении с выступающими и часто увеличенными щеками), выступающий подбородок (рис. 4.33). Нёбо обычно дугообразное, губы толстые, нижняя губа часто вывернута. Отмечаются также увеличенные оттопыренные ушные раковины, большие кисти и стопы. Одно из типичных проявлений синдрома - макроорхидизм. При рождении у детей яички нормальных размеров, но с наступлением пубертатного периода они существенно увеличиваются в результате избыточного роста соединительной

Рис. 4.33. Лицо подростка с синдромом Мартина-Белл

ткани и накопления жидкости. Однако половая активность таких больных минимальна, к половой жизни способны единицы.

Возможны повышенная растяжимость кожных покровов, слабость связочного аппарата суставов (что приводит к самопроизвольным вывихам, обычно пальцев кисти), плоскостопие. У многих больных формируется пролапс митрального клапана. Все эти симптомы обусловлены врожденной дисплазией соединительной ткани.

Умственная отсталость, типичная для синдрома Мартина-Белл, как правило, умеренная или выраженная, хотя у 10-15% больных обнаруживаются глубокая олигофрения и еще у такого же процента больных - мягкая умственная отсталость. Большинство пациентов социально адаптированы, выполняют несложную физическую работу. Психологи оценивают их как контактных и доброжелательных. Лишь в тяжелых случаях таких больных приходится помещать в специализированные интернаты. Неврологические симптомы включают мышечную гипотонию и в отдельных случаях судороги.

Пороки развития и нарушения других органов сравнительно редки; это расщелины нёба, нистагм, страбизм (косоглазие), птоз, катаракта, кривошея в сочетании со сколиозом, кифоз, дефект межпредсердной перегородки.

Помимо определенного комплекса клинических аномалий, синдром Мартина-Белл сопровождается характерной цитогенетической картиной: ломкостью в дистальной части длинного плеча Х-хромосомы (в зоне Xq), что внешне напоминает «спутник» длинного плеча (рис. 4.34). Эта ломкость выявляется лишь при культивировании лимфоцитов в условиях дефицита фолиевой кислоты, поэтому для обнаружения ломкости нужно либо использовать культуральные среды, лишенные фолиевой кислоты, либо вводить в культуральную среду антагонисты фолиевой кислоты.

Рис. 4.34. Ломкая Х-хромосома при синдроме Мартина-Белл: слева - набор Х-хромосом женщины (одна хромосома ломкая); справа - мужской набор (ломкая Х-хромосома)

Однако даже и при этих условиях ломкость Х-хромосомы выявляется не во всех клетках (до 60%).

Долго считали, что синдром наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу. Однако в родословных отмечались случаи тяжелой болезни у женщин и легкой у мужчин. У женщин-гетерозигот отмечали некоторое снижение интеллекта, чаще оцениваемое как пограничная умственная отсталость. У некоторых из них в небольшом проценте клеток обнаруживали ломкую Х-хромосому. Таким образом, наследование синдрома Мартина-Белл не укладывалось в строгие рамки Х-сцепленного рецессивного наследования. Более того, в родословных отмечалась антиципация. Этиология этого заболевания была выяснена с помощью методов молекулярно-генетического анализа. Обнаружена экспансия нестабильных тринуклеотидных повторов (CGG) в 5"-нетранслируемой области гена FMR1 (fragile mental retardation). В норме в этом гене число повторов варьирует от 6 до 42. Частота экспансии премутационных триплетных повторов в гене FMR1 в полную мутацию в оогенезе является функцией длины премутационного аллеля, который имеется у гетерозиготной женщины (рис. 4.35). Хромосомы, в которых имеется 50-200 повторов, считают премутацией. Для этого состояния характерны незначительные проявления: задержка развития, признаки аутизма, атаксия. В следующем поколении число повторов может увеличиться (экспансия) до 1000 и более, что и обусловит выраженную клиническую картину, зависящую от числа повторов. Огромное влияние оказывает также цитозиновое метилирование повторов. Такое состояние называют полной мутацией. Соответственно если женщина унаследовала большое число повторов, то она будет больной.

Диагноз ставят на основании клинической картины и по результатам клинико-генеалогического и цитогенетического исследований.

Рис. 4.35. Зависимость экспансии триплетных повторов в гене FMR1 от длины премутационного аллеля у гетерозиготной женщины

Наиболее точный метод - молекулярно-генетическая диагностика, в том числе с использованием методов оценки метилирования.

В настоящее время возможна пренатальная диагностика данного синдрома. Этиотропной терапии пока не существует.

Митохондриальные заболевания – возникают в связи с мутациями в митохондриальной ДНК (мтДНК). Известны две основные группы мутаций, возникающих в мтДНК:

1) мутации, связанные с делециями фрагментов молекулы;

2) точковые мутации.

Наследование митохондриальных болезней происходит по материнской линии. В основе этих заболеваний лежит нарушение энергетического обмена в клетках.

Общая частота новорожденных с генными болезнями в популяциях в целом составляет примерно 1%, из них с аутосомно-доминантным типом наследования - 0,5%, с аутосомно-рецессивным - 0,25%, с Х-сцепленным - 0,25%; Y-сцепленные и митохондриальные болезни встречаются крайне редко. Распространенность отдельных форм болезней колеблется от 1:500 (первичный гемохроматоз) до 1: 100 000 и ниже (гепатолентикулярная дегенерация, атаксия-телеангиэктазия и др.).

Распространенность генной болезни условно можно считать

высокой, если 1 больной встречается на 10 000 новорожденных и чаще,

средней - 1: 10 000 - 40 000,

низкой - очень редкие случаи.

В группу распространенных входит не более 15 генных болезней, но они обусловливают почти 50% общей частоты больных с наследственной патологией. Данные по распространенности некоторых наиболее изученных генных болезней представлены в табл. 4.7.

Таблица 4.7. Распространенность генных болезней

Примечание. А - аутосомный, Д - доминантный, Р - рецессивный.

Примеры хромосомных заболеваний.

Хромосомные болезни - это большая группа врожденных наследственных болезней. Хромосомные болезни занимают одно из ведущих мест в структуре наследственной патологии человека. По данным цитогенетических исследований среди новорожденных детей частота хромосомной патологии составляет 0,6-1,0%. Самая высокая частота хромосомной патологии (до 70%) зафиксирована в материале ранних спонтанных абортусов. Следовательно, большинство хромосомных аномалий у человека несовместимо даже с ранними этапами эмбриогенеза. Такие зародыши элиминируются во время имплантации (7-14-е дни развития), что клинически проявляется как задержка или выпадение менструального цикла. Некоторая часть эмбрионов гибнет вскоре после имплантации (ранние выкидыши). Сравнительно немногие варианты числовых аномалий хромосом совместимы с постнатальным развитием и ведут к хромосомным заболеваниям.

Хромосомные болезни появляются вследствие повреждений генома, возникающих при созревании гамет, в процессе оплодотворения или на ранних стадиях дробления зиготы. Все хромосомные болезни могут быть разделены на 3 большие группы:

1) связанные с нарушением плоидности;

2) обусловленные нарушением числа хромосом;

3) связанные сизменением структуры хромосом.

Аномалии хромосом, связанные с нарушением плоидности , представлены триплоидией и тетраплоидией, которые встречаются преимущественно в материале спонтанных абортусов. Отмечены лишь единичные случаи рождения детей-триплоидов с тяжелыми МВПР (множественными врожденными пороками развития), несовместимыми с нормальной жизнедеятельностью. Триплоидия может возникать как вследствие дигении (оплодотворение диплоидной яйцеклетки гаплоидным сперматозоидом), так и вследствие диандрии (обратный вариант) и диспермии (оплодотворение гаплоидной яйцеклетки двумя сперматозоидами).

Хромосомные болезни, связанные с нарушением числа отдельных хромосом в наборе, представлены либо целой моносомией (одной из двух гомологичных хромосом в норме) либо целой трисомией (тремя гомологами). Целая моносомия у живорожденных встречаются только по хромосоме X (синдром Шерешевского-Тернера), поскольку большинство моносомий по остальным хромосомам набора (Y хромосоме и аутосомам) погибают на очень ранних этапах внутриутробного развития и достаточно редко встречаются даже в материале спонтанно абортированных эмбрионов и плодов. Следует, однако, отметить, что и моносомия X с достаточно высокой частотой (около 20%) выявляется у спонтанных абортусов, что свидетельствует о ее высокой пренатальной летальности, составляющей свыше 99%. Целые трисомии встречаются по X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 и 22 хромосомам. Наибольшая частота хромосомных нарушений – до 70% отмечается у ранних абортусов. Трисомии по 1, 5, 6, 11 и 19 хромосомам встречаются редко даже в абортивном материале, что свидетельствует о большой морфогенетической значимости этих хромосом. Более часто целые моно- и трисомии по ряду хромосом набора встречаются в мозаичном состоянии как у спонтанных абортусов, так и у детей с МВПР.

Хромосомные болезни, связанные с нарушением структуры хромосом, представляют большую группу синдромов частичных моно- или трисомии. Как правило, они возникают в результате структурных перестроек хромосом, имеющихся в половых клетках родителей, которые вследствие нарушения процессов рекомбинации в мейозе приводят к утрате или избытку фрагментов хромосом, вовлеченных в перестройку. Частичные моно- или трисомии известны практически по всем хромосомам, но лишь некоторые из них формируют четко диагностируемые клинические синдромы. Фенотипические проявления этих синдромов более полиморфны, чем синдромов целых моно- и трисомии. Отчасти это связано с тем, что размеры фрагментов хромосом и, следовательно, их генный состав, могут варьировать в каждом отдельном случае, а также тем, что при наличии хромосомной транслокации у одного из родителей частичная трисомия по одной хромосоме у ребенка может сочетаться с частичной моносомией по другой.

Синдром Патау (трисомия по хромосоме 13) . Впервые описан в 1960 году. Популяционная частота 1 на 7800. Цитогенетические варианты могут быть различны: целая трисомия 13 (нерасхождение хромосом в мейозе, в 80% случаев у матери), транслокационный вариант (робертсоновские транслокации D/13 и G/13), мозаичные формы, дополнительная кольцевая хромосома 13, изохромосомы.

Для синдрома Патау характерны следующие диагностические признаки: микроцефалия, расщелина верхней губы и неба, низко посаженные деформированные ушные раковины, микрогения, полидактилия, флексорное положение пальцев рук, выпуклые ногти, поперечная ладонная складка, стопа-качалка. Из пороков внутренних органов отмечены врожденные пороки сердца (дефекты перегородок и крупных сосудов), незавершенный поворот кишечника, дивертикул Меккеля, поликистоз почек, удвоение мочеточника. Наблюдается крипторхизм, гипоплазия наружных половых органов, удвоение матки и влагалища. Глубокая идиотия. Дети, в основном, умирают в возрасте до 1 года, чаще в первые 2-3 месяца жизни.

Синдром Эдвардса (трисомия по хромосоме 18) . Описан в 1960 году. Популяционная частота составляет 1 на 6500. Цитогенетически в большинстве случаев представлен целой трисомией 18 (гаметическая мутация одного из родителей, чаще по материнской линии). Кроме того, встречаются и мозаичные формы, а транслокации наблюдаются очень редко. Критическим сегментом, ответственным за формирование основных признаков синдрома, является сегмент 18q11. Клинических различий между цитогенетическими формами не обнаружено.

Дети с синдромом Эдвардса имеют малую массу тела при рождении. Основными диагностическими признакамисиндрома являются: долихоцефалия, гипертелоризм, низко посаженные аномальной формы уши, микрогнатия, микростомия, скошенный подбородок. Имеются аномалии развития конечностей: верхних - сгибательные деформациипальцев, перекрывание пальцев, сжатые пальцы рук, гипоплазия ногтей (особенно V пальца); нижних - короткий и широкий палец стопы, типичная форма стопы в виде качалки, кожная синдактилия стоп. Из внутренних пороков следует отметить комбинированные пороки сердечно-сосудистой системы, незавершенный поворот кишечника, пороки развития почек (чаще гидронефроз и подковообразная почка), крипторхизм. Отмечается задержка психомоторного развития, идиотия и имбецильность. Дети погибают, в основном, в возрасте до 1 года от осложнений, вызванных врожденными пороками развития.

Синдром Дауна (трисомия хромосомы 21) .

Впервые описан в 1866 году английским врачом Дауном. Наиболее часто встречающийся хромосомный синдром - популяционная частота составляет 1 случай на 600-700 новорожденных детей. Частота рождения детей с данным синдромом зависит от возраста матери и резко увеличивается после 35 лет. Цитогенетические варианты очень разнообразны, но около 95% случаев представлены простой трисомией 21 хромосомы, врезультате нерасхождения хромосом в мейозе у родителей. Наличие полиморфных молекулярно-генетических маркеров позволяет определить конкретного родителя и стадию мейоза в которой произошло нерасхождение (М1 – нерасхождение гомологичных хромосом 21 и М2 - нерасхождение хроматид). Этиологически важными факторами считаются внутри и внефолликулярное перезревание яйцеклетки, снижение числа или отсутствие хиазм в 1-м делении мейоза. Отмечены мозаичные формы синдрома (2%), робертсоновские транслокационные варианты (4%). Около 50% транслокационных форм наследуются от родителей и 50% являются мутациями de novo. Критическим сегментом, ответственным заформирование основных признаков синдрома, является область 21q22.

Основными диагностическими признаками синдрома являются: типичное плоское лицо, монголоидный разрез глаз, эпикант, открытый рот, макроглоссия и аномалии зубов, короткий нос и плоская переносица, избыток кожи на шее, короткие конечности, поперечная четырех-пальцевая ладонная складка (обезьянья борозда). Из пороков внутренних органов часто отмечаются врожденные пороки сердца и желудочно-кишечного тракта, которые и определяют продолжительность жизни больных. Умственная отсталость обычно средней степени тяжести. Дети с синдромом Дауна часто ласковые и привязчивые, послушные и внимательные.

Это одна из самых часто встречающихся форм умственной отсталости после болезни Дауна. Популяционная частота 1:2000 - 1:2500 новорожденных. Больных мальчиков в 2-3 раза больше, чем девочек и болеют они тяжелее.

Внешность больных не всегда специфична. Характерно удлиненное лицо, высокий выступающий лоб, макро- и долихоцефалия, гипоплазия средней части лица. Губы толстые, нижняя губа часто вывернута. Характерна макроотия, большие кисти и стопы. Типичный симптом – макроорхидизм – появляется у подростков. Яички увеличены за счет развития соединительной ткани. Половая активность минимальная. Наблюдаются симптомы врожденной дисплазии соединительной ткани – слабость связок суставов, плоскостопие, иногда деформация позвоночника и др.

Умственная отсталость чаще умеренная, редко глубокая (10-15%). Большинство больных социально адаптированы, могут выполнять несложную физическую работу. У женщин носительниц снижен IQ.

Заболевание обусловлено мутацией гена FMR-1 (fragile mental retardation), который локализуется в длинном плече Х-хромосоы (Xq). Патологический ген имеет большое количество тринуклеотидных повторов (СГГ) в 5 1 – нетранслируемой области этого гена. В норме количество повторов от 6 до 42. Хромосома с 50-200 повторами считается премутацией. В следующем поколении число повторов может увеличиваться до 1000, что и приводит к выраженной клинической картине. Клиническая картина зависит от числа повторов.

Если женщина унаследовала большое число повторов, то она тоже будет болеть. Но это встречается редко.

Основной метод диагностики - кариотипирование. Лимфоциты больного культивируют в среде без фолиевой кислоты. В длинном плече Х-хромосомы обнаруживают “ломкий” (“фрагильный участок”). Внешне напоминает вторичную перетяжку и спутник. Хромосома повреждается в области большого числа тринуклеотидных повторов.

Возможна молекулярно-генетическая диагностика, разработаны методы пренатальной диагностики.

Фосфат-диабет (гипофосфатемия)

Тип наследования Х-сцепленный доминантный. Ген локализованна Хр 22.2 - р 22.І.

Гипофосфатемию можно выявить сразу после рождения, а признаки рахита появляются в конце первого - начале второго года жизни, когда дети начинают ходить. Больше выражены изменения нижних конечностей: варусное искривление длинных трубчатых костей. Характерны низкий рост, ограничение подвижности в крупных суставах (тазобедренных, коленных, локтевых), долихоцефалия, дисплазия ногтей. Походка неуверенная, в тяжелых случаях больные вообще не могут ходить. В отличии от витамин - Д - дефицитного рахита общее состояние не нарушено. У женщин скелетные нарушения менее выражены. Рентгенологически выявляются типичные для рахита изменения - грубоволокнистая структура губчатого вещества костей. В крови повышен уровень щелочной фосфатазы, уровень кальция в норме. Заболевание обусловлено снижением реабсорбции фосфатов в канальцах почек.

Наследственные заболевания сцепленные с Х-хромосомой.

Название заболевания или синдрома.	Популяционная частота.	Локализация гена.	Минимальные диагностические признаки.
Х-сцепленные рецессивные
Гемофилия А нарушение синтеза VIII фактора свертывания крови	1:2500 мальчиков		Длительные кровотечения при травмах, гемартрозы (кровоизлияния в крупные суставы – коленный, локтевой, голеностопный), снижена прокоагулянтная активность фактора VIII. Удлинение времени свертывания крови.
Дальтонизм			Неразличение красного и зеленого цветов.
Леша- Нихана синдром.			Описан в нарушениях обмена веществ.
Мышечная дистрофия Дюшенна –Беккера (псевдогипертрофическая). Нарушение синтеза белка дистрофина сарколеммы клеток скелетной мускулатуры. Гибель скелетной мускулатуры и замена её жировой и соединительной тканью	Дюшенна- 1:3000 мальчиков Беккера-1:30000 мальчиков		Мышечная слабость преимущественно в проксимальных группах мышц, псевдогипертрофия мышц (икроножных, ягодичных, дельтовидных и т.д.), повышение уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови. В 10-15 лет больные прикованы к постели, в 20-30 умирают. Форма Беккера – более доброкачественное течение.
Синдром Криста-Симменса-Турена (ангидротическая эктодермальная дисплазия).	Неизвестна		Гипогидроз (гипоплазия потовых желез), нарушение терморегуляции. Гиподонтия, шиловидные зубы. Гипотрихоз. Сухая кожа и слизистые.
Доминантное сцепленное с Х-хромосомой наследование
Фосфат-диабет (витамин Д резистентный рахит) – нарушение реабсорбции фосфатов в канальцах почек.		Xp 22.2- p 21.2	Рахит, не поддающийся лечению витамином Д. Симптомы рахита появляются в конце 1 – на 2 году жизни. Характерна варусная деформация нижних конечностей. Гипофосфатемия. Повышен уровень щелочной фосфатазы в крови, уровень кальция в норме.